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AVAGLIM 8MG/4MG 28 COMP RECUB PELIC

SMITHKLINE BEECHAM PLC

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVAGLIM 4 mg/4 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene maleato de rosiglitazona correspondiente a 4 mg de rosiglitazona, y 4 mgde glimepirida.

ExcipienteContiene lactosa (aproximadamente 104 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido de color rosa, de forma triangular redondeada, que lleva la inscripción "gsk" en una caray "4/4" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AVAGLIM está indicado en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no alcanzanel control glucémico suficiente con la dosis óptima de sulfonilurea administrada en monoterapia, ypara los que el tratamiento con metformina es inadecuado por existir contraindicación o intolerancia.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con AVAGLIM debe individualizarse. Antes de iniciar el tratamiento con AVAGLIMse debe realizar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo de que el paciente desarrollehipoglucemia (ver sección 4.4).

AVAGLIM debe tomarse una vez al día, poco antes o durante una comida (normalmente la primeracomida importante del día). Si se olvida una dosis, la siguiente dosis no se debe incrementar.

Para pacientes insuficientemente controlados con glimepirida en monoterapia (normalmente con4 mg). Debe considerarse la administración concomitante antes de que el paciente cambie eltratamiento a AVAGLIM. Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente deltratamiento con glimepirida en monoterapia a AVAGLIM. La posología inicial es de 4 mg/día derosiglitazona más 4 mg/día de glimepirida (dada como un comprimido de AVAGLIM 4 mg/4 mg).

Pacientes que no alcanzan el control glucémico suficiente con al menos la mitad de la dosis máximade otra sulfonilurea en monoterapia (excepto clorpropamida, ver sección 4.4). Debe administrarseconcomitantemente rosiglitazona 4 mg junto con la dosis de sulfonilurea que ya se esté tomando. Unavez que el control glucémico sea estable a estas dosis, se podrá introducir AVAGLIM a una posologíade inicio de 4 mg rosiglitazona/ 4 mg glimepirida, una vez al día.

AVAGLIM se puede utilizar para sustituir el uso concomitante de una sulfonilurea y rosiglitazona endoble terapia oral establecida siempre y cuando el paciente haya alcanzado al menos la mitad de ladosis máxima de la sulfonilurea.

La dosis de rosiglitazona puede incrementarse después de 8 semanas si fuera necesario. La dosismáxima diaria recomendada es de 8 mg rosiglitazona/4 mg glimepirida (dada como un comprimido deAVAGLIM 8 mg/4 mg, una vez al día). Un incremento en la posología de rosiglitazona de hasta 8mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar la evaluación clínica adecuada para valorarel riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos(ver secciones 4.4 y 4.8).

Si aparecen síntomas de hipoglucemia, el paciente debe volver a la terapia concomitante y ajustar ladosis de glimepirida de manera adecuada.

AncianosDebido a la disminución potencial de la función renal, el inicio y mantenimiento del tratamiento conAVAGLIM en pacientes ancianos debe estar bajo supervisión médica estrecha debido a un aumento enla predisposición a hipoglucemia (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renalInsuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min):- Los pacientes que cambien el tratamiento de una sulfonilurea distinta de glimepirida porAVAGLIM pueden tener un riesgo mayor de hipoglucemia (ver sección 4.4). Se recomienda unseguimiento adecuado.AVAGLIM esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatininamenor de 30 ml/min, ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia hepáticaAVAGLIM está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Niños y adolescentesNo se recomienda el uso de AVAGLIM en niños y adolescentes menores de 18 años al no disponer dedatos sobre su seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

La utilización de AVAGLIM está contraindicada en pacientes con:

- hipersensibilidad a rosiglitazona, glimepirida, otras sulfonilureas o sulfonamidas o a cualquierade los excipientes- insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (clases I a IV NYHA)- un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4)- insuficiencia hepática- insuficiencia renal grave, por ejemplo, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (incluyendodialisis)- diabetes insulinodependiente- cetoacidosis diabética o coma diabético.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

AVAGLIM no está indicado para su utilización en combinación con metformina por lo que no debeutilizarse en triple terapia oral de diabetes.

A continuación se presenta la información disponible para AVAGLIM o las dos sustancias activasindividuales (rosiglitazona y glimepirida).

HipoglucemiaLos pacientes que reciban AVAGLIM pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente (versección 4.8). Se aconseja que los pacientes en tratamiento concomitante con rosiglitazona yclorpropamida no cambien a AVAGLIM debido a que clorpropamida tiene una semivida elevada quepuede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Si existen factores de riesgo asociados a hipoglucemia

3(incluyendo insuficiencia renal, poco peso corporal, malnutrición, co-administración con determinadosmedicamentos (ver sección 4.5) o si cambia el tipo de vida del paciente) puede ser necesario volver ala terapia concomitante y ajustar la dosis de glimepirida disminuyendo su dosis. Debe considerarse elcambio a un tratamiento con insulina en situaciones de estrés (por ejemplo, trauma, cirugía,infecciones).

Retención de líquidos e insuficiencia cardiacaLas tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenarsignos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención delíquidos dosis-dependiente. Debe evaluarse individualmente la posible contribución de la retención delíquidos al aumento de peso debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificado muyraramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas dereacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y lainsuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia encombinación con insulina, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos con reservacardiaca reducida. El tratamiento con rosiglitazona debe interrumpirse si se produce un deterioro de lafunción cardiaca.

También se ha notificado más frecuentemente insuficiencia cardiaca en pacientes con historia deinsuficiencia cardiaca; además, se han notificado más frecuentemente edema e insuficiencia cardiacaen pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se deben tomarprecauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo depacientes. Debido a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, suadministración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

Combinación con insulinaEn los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando seutiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadascon la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edemay podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo uncontrol estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdicaLos datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con unaumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8). Existen datos limitados deensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)Los pacientes con SCA no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.Por consiguiente, dada la posibilidad de que dichos pacientes desarrollen insuficiencia cardiaca, nodebe iniciarse el tratamiento con rosiglitazona en pacientes que tengan un evento coronario agudo, y siel tratamiento estuviera previamente instaurado, debe interrumpirse durante la fase aguda del eventocoronario (ver sección 4.3).

Monitorización de la función hepáticaEn raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización derosiglitazona (ver sección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona de pacientes conenzimas hepáticas elevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Portanto, en todos los pacientes se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas antes de comenzar eltratamiento con AVAGLIM y posteriormente, de vez en cuando, de acuerdo con el juicio clínico. Nodebe iniciarse el tratamiento con AVAGLIM en pacientes con niveles basales incrementados deenzimas hepáticas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otraevidencia clínica de enfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 vecesel límite superior de la normalidad durante el tratamiento con AVAGLIM, se deben volver a evaluarlos niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT permanecen por

4encima de 3 veces el límite superior de la normalidad, el tratamiento debe ser interrumpido. Si algúnpaciente desarrolla síntomas que sugieran una insuficiencia hepática, como náuseas, vómitos, dolorabdominal, fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen desconocido, se deben comprobarlas enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento con AVAGLIM debe basarse en eljuicio clínico hasta que se disponga de los resultados de laboratorio. Si se observa ictericia, debeinterrumpirse el tratamiento.

Trastornos ocularesDurante la fase post-comercialización se han notificado casos de nueva aparición o empeoramiento deedema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidindionas,incluyendo rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron además edema periférico. No se haestablecido inequívocamente si existe una relación directa entre rosiglitazona y edema macular, por loque es importante que se considere el diagnóstico de edema macular en el caso de pacientes quenotifiquen alteraciones en la agudeza visual, y en dichos casos debe considerarse la revisión apropiadapor el oftalmólogo.

Pacientes con insuficiencia renalLos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min)pueden tener un riesgo mayor de hipoglucemia (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4). Se aconseja unamonitorización adecuada.

Mujeres anovulatorias premenopáusicasDurante los ensayos clínicos se administró rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en losestudios preclínicos se observó un desequilibrio hormonal (ver sección 5.3), no se han detectadoefectos adversos significativos asociados con trastornos menstruales. Como consecuencia de lapotenciación de la sensibilidad a la insulina, se puede producir una reanudación de la ovulación enpacientes que presentan anovulación debida a la resistencia a la insulina. Las pacientes deben serconscientes del riesgo de embarazo (ver sección 4.6).

Aumento de pesoEn ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de aumento de peso dosis-dependiente, que fuemayor cuando se utilizó en combinación con insulina. Por tanto, el peso debe monitorizarserigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la acumulación de líquidos relacionadacon la insuficiencia cardiaca.

Monitorización hematológicaEl tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis-dependiente. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de comenzar el tratamiento, existeun mayor riesgo de desarrollar anemia durante el tratamiento con AVAGLIM.

Es necesaria la monitorización hematológica periódica (especialmente leucocitos y plaquetas) duranteel tratamiento con AVAGLIM.

El tratamiento con sulfonilureas en pacientes con deficiencia de la enzima G6PD puede produciranemia hemolítica. Puesto que glimepirida pertenece a la familia química de las sulfonilureas, se debeactuar con precaución en pacientes con deficiencia de la enzima G6PD, debiendo considerar unaalternativa terapéutica que no incluya sulfonilureas.

Trastornos óseosEn un ensayo a largo plazo se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas (pie, manoy brazo) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (ver sección 4.8). Este aumento de laincidencia se detectó despúes del primer año de tratamiento y continuó durante el desarrollo delestudio. El riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta en el cuidado de los pacientes tratados conrosiglitazona, especialmente en pacientes mujeres.

Administración conjunta con otros medicamentosRosiglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidoresdel CYP2C8 (ej. gemfibrozilo) o inductores de esta enzima (ej. rifampicina). Glimepirida debeutilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del CYP2C9 (ej.fluconazol) o inductores de esta enzima (ver sección 4.5). El control de la glucemia debe sermonitorizado estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de AVAGLIM de acuerdo con laposología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes.

Intolerancia a la lactosaLos comprimidos de AVAGLIM contienen lactosa por lo que los pacientes con intoleranciahereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa ogalactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con AVAGLIM. Sin embargo, el uso concomitante de losprincipios activos en pacientes incluidos en estudios clínicos y en el empleo clínico generalizado, noha dado lugar a ninguna interacción inesperada. A continuación se presenta la información disponiblesobre los principios activos por separado (rosiglitazona y glimepirida).

RosiglitazonaLos estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente por el CYP2C8,mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.

No se prevén interacciones clínicamente significativas con inhibidores o sustratos del CYP2C9.

La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) resultó en unincremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Debido al potencialaumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes, una reducción de la dosis derosiglitazona puede ser necesaria. Se debe considerar la rigurosa monitorización la glucemia (versección 4.4).

La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) resultó en unareducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. No puede ser descartado queotros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) tambiénpueden afectar a la exposición a la rosiglitazona. Un aumento de la dosis de rosiglitazona puede sernecesario. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

La administración concomitante de rosiglitazona con antidiabéticos orales como metformina,glimepirida, glibenclamida y acarbosa no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamenterelevante.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato delCYP2C9), ni con los sustratos del CYP3A4 nifedipino, etinilestradiol o noretindrona después de laadministración con rosiglitazona.

GlimepiridaLa acción hipoglucemiante de la glimepirida puede verse incrementada o reducida de manera nodeseada si se toma de manera simultanea con determinados medicamentos. Por este motivo cualquierotro medicamento sólo debe tomarse con el conocimiento o bajo prescripción del médico.

Glimepirida se metaboliza por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Su metabolismo está influido por laadministración concomitante de inductores del CYP2C9 (ej rifampicina) o inhibidores de esta enzima(ej fluconazol).

Los resultados publicados de un estudio de interacción in vivo demuestran que la AUC de glimepiridase incrementa aproximadamente 2 veces por fluconazol, uno de los inhibidores más potentes delCYP2C9.

Se han comunicado las siguientes interacciones de acuerdo con la experiencia acumulada conglimepirida y otras sulfonilureas.

Potenciación del efecto de disminución de glucosa en sangre y, por tanto, en algunas circunstanciaspuede ocurrir hipoglucemia cuando se toma alguno de los siguientes medicamentos, como porejemplo:

fenilbutazona, azapropazona y oxifenbutazona, sulfinpirazona,insulina y productos antidiabéticos orales, algunas sulfonamidas de acción prolongada,metformina, tetraciclinas,salicilatos y p-amino ácido salicílico, inhibidores de la MAO,esteroides anabolizantes y hormonas sexuales antibióticos derivados de quinolónas,masculinas, probenecid,cloranfenicol, miconazol,anticoagulantes cumarínicos, pentoxifilina (parenteral a dosis elevadas),fenfluramina, tritocualina,fibratos, fluconazol.inhibidores de la ECA,fluoxetina,alopurinol,simpaticolíticos,ciclo-, tro- e ifosfamidas,

Atenuar el efecto de la disminución de glucosa en sangre y, por tanto, puede ocurrir un aumento de losniveles de glucosa en sangre cuando se toma alguno de los siguientes medicamentos, como porejemplo:

estrógenos y progestágenos,saluréticos, diuréticos tiazídicos,agentes estimuladores del tiroides, glucocorticoides,derivados de la fenotiazina, clorpromazina,adrenalina y simpaticomiméticos,ácido nicotínico (dosis elevadas) y derivados del ácido nicotínico,laxantes (uso prolongado),fenitoina, diazoxido,glucagon, barbitúricos y rifampicina,acetazolamida.

Los antagonistas de receptores H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden producir tantopotenciación como atenuación del efecto de disminución de glucosa en sangre.

Los signos de contrarregulación adrenérgica que aparecen en la hipoglucémia pueden verse reducidoso estar ausentes bajo la influencia de simpaticolíticos tales como betabloqueantes, clonidina,guanetidina y reserpina.

El consumo de alcohol puede potenciar o atenuar la acción hipoglucemiante de la glimepirida de unamanera impredecible.

La glimepirida puede bien potenciar o atenuar los efectos de los derivados de cumarina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos preclínicos o clínicos sobre embarazos de riesgo o lactancia para AVAGLIM.

7Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales. Noexisten datos suficientes sobre la utilización de cualquiera de los principios activos (rosiglitazona yglimepirida) en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva(ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Por lo tanto no se debe utilizar AVAGLIM durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina. Siuna paciente desea quedarse embarazada o se confirma el embarazo, debe interrumpirse el tratamientocon AVAGLIM.

Se han detectado rosiglitazona y glimepirida en la leche de animales de experimentación. No se sabecon certeza si la lactancia producirá exposición del lactante al medicamento. Por tanto, no se debeutilizar AVAGLIM en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, se debe tener presente el efecto hipoglucemiante potencial cuando se considere la capacidaddel paciente para realizar tareas que requieran habilidades motoras, cognitivas o de juicio (ej.conducir).

4.8 Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales deAVAGLIM. Una reacción adversa se corresponde únicamente con la combinación a dosis fija si no seha descrito para alguno de los componentes de AVAGLIM o si ocurrió a una frecuencia mayor que lacitada para alguno de los componentes.

AVAGLIM

Los datos de estudios doble ciego confirman que el perfil de seguridad de rosiglitazona y glimepiridaen uso concomitante es equivalente a la suma de los perfiles de reacciones adversas de los dosmedicamentos. Los pocos datos disponibles con AVAGLIM coinciden con este perfil combinado dereacciones adversas.

Rosiglitazona

Datos de ensayos clínicosA continuación se presentan las reacciones adversas para cada tratamiento clasificadas por órganos ysistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuenciase refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factorescomo la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales delpaciente. Las categorías de frecuencia asignadas a las reacciones adversas de acuerdo con laexperiencia en los ensayos clínicos pueden no corresponderse con la frecuencia de las reaccionesadversas que ocurren durante la práctica clínica normal. Las frecuencias se definen como: muyfrecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), y poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100).

La tabla 1 recoge las reacciones adversas que se han identificado en una población integrada por másde 5.000 pacientes tratados con rosiglitazona en ensayos clínicos. Dentro de cada clase de órganos ysistemas, las reacciones adversas se presentan por frecuencia decreciente para el tratamiento enmonoterapia con rosiglitazona. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos de ensayos clínicos

Reacción adversa Frecuencia de la reacción adversa según el tratamiento

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoanemia Frecuentes Frecuentesleucopenia Frecuentestrombocitopenia Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónhipercolesterolemia1 Frecuentes Frecuenteshipertrigliceridemia Frecuentes Frecuenteshiperlipidemia Frecuentes Frecuentesaumento de peso Frecuentes Frecuentesaumento de apetito Frecuentes Poco frecuenteshipoglucemia Muy frecuentes

Trastornos del sistema nerviosomareos* Frecuentes

Trastornos cardiacosinsuficiencia cardiaca2 Frecuentesisquemia cardiaca3* Frecuentes Frecuentes

Trastornos gastrointestinalesestreñimiento Frecuentes Frecuentes

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivofracturas óseas4 Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónedema Frecuentes Muy frecuentes

* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placeboen los ensayos clínicos es "frecuentes".1Se observó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona(monoterapia, doble o triple terapia oral). El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a unincremento tanto del LDL-colesterol (LDLc) como del HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente decolesterol total:HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración. En conjunto, estosincrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupcióndel tratamiento.2Se ha observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadiórosiglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral),siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diariatotal). La incidencia de insuficiencia cardiaca en la triple terapia oral fue de un 1,4% en el ensayodoble ciego principal, comparado con un 0,4% para la doble terapia metformina más sulfonilurea. Laincidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapiaestablecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola.Un ensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficienciacardiaca congestiva clase I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento de

la insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un3,5% de los pacientes del grupo placebo.3En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, laincidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en losregímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona, (1,99%), frente a los que incluían los gruposcombinados de comparador activo y placebo , (1,51%) [razón de riesgos (hazard ratio) 1.31 (intervalode confianza 95% 1,01-1,70)]. El riesgo fue mayor cuando se añadió rosiglitazona a tratamientosinsulínicos ya instaurados, así como en pacientes que recibían nitratos para una cardiopatía isquémicaconocida. En un estudio observacional amplio en el que los pacientes estaban distribuidosequilibradamente a nivel basal, la incidencia de la variable compuesta infarto de miocardio yrevascularización coronaria fue de 17,46 eventos por cada 1.000 personas-año, para los tratamientosque incluían rosiglitazona y de 17,57 eventos por cada 1.000 personas-año, para otros medicamentosantidiabéticos [razón de riesgos (hazard ratio) 0,93 (intervalo de confianza 95% 0,80-1,10)]. Tresensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados, con un gran número de pacientes y de largaduración (duración media 41 meses; 14.067 pacientes), en los que se comparó rosiglitazona frente aotros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido esteriesgo. En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia miocárdica no sonconcluyentes.4En un ensayo aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente dediabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primeraño de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes porcada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años)o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 pacienteaños). El riesgo incrementadopersistió durante el transcurso del ensayo. La mayoría de las fracturas en las mujeres que fuerontratadas con rosiglitazona ocurrieron en el pie, la mano y el brazo.

En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encimade tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menorque con comparadores activos (0,5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todos losacontecimientos adversos hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a laregistrada con placebo.

Datos post-comercializaciónAdemás de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, la tabla 2 recoge lasreacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona. Lasfrecuencias se definen como: raras ( 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000 incluyendonotificaciones aisladas).

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos post-comercializaciónpara rosiglitazona

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónincremento de peso rápido y excesivo Muy raras

Trastornos del sistema inmunológico (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo)reacción anafiláctica Muy raras

Trastornos ocularesedema macular Raras

Trastornos cardiacosinsuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar Raras

Trastornos hepatobiliaresdisfunción hepatocelular, evidenciada principalmente por la elevación de las Rarasenzimas hepáticas5

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico)angioedema Muy rarasreacciones de la piel (por ejemplo urticaria, prurito y exantema) Muy raras5Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular. Se hanotificado casos muy raros con un desenlace fatal.

Glimepirida

Datos de ensayos clínicos y datos post-comercializaciónLa tabla 3 recoge las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia basadasen la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas. Las frecuencias se definen como: muyfrecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), raras( 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas).

Tabla 3. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para glimepirida en los datos de losensayos clínicos y en los datos post-comercialización

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoagranulocitosis Rarasgranulocitopenia Raraspancitopenia Rarasanemia hemolítica Rarastrombocitopenia Rarasleucopenia Raraseritrocitopenia Raras

Trastornos del sistema inmunológico6vasculitis alérgica Muy rarasreacciones de hipersensibilidad7 Muy raras

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónhipoglucemia8 Muy frecuentes

Trastornos gastrointestinalesvómitos Muy rarasdiarreas Muy rarasnáuseas Muy rarasdistensión abdominal Muy rarasdolor abdominal Muy rarasmalestar abdominal Muy raras

Trastornos hepatobiliares9hepatitis10 Muy rarasinsuficiencia hepática (por ejemplo con colestasis e ictericia) Muy raras

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo11hipersensibilidad de la piel a la luz Muy raras

Exploraciones complementariasdescenso del sodio en suero Muy raras

6Pueden ocurrir reacciones alérgicas cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas o sustanciasrelacionadas.7Las reacciones de hipersensibilidad leves pueden evolucionar a reacciones serias con disnea,descenso brusco de la tensión arterial y algunas veces shock.8De acuerdo con lo que se conoce sobre otras sulfonilureas la hipoglucemia puede ser duradera.Raramente pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas de manera inmediata, pudiendo ser graves y nosiempre faciles de corregir.9Puede aparecer una elevación de las enzimas hepáticas.10La Hepatitis puede llevar a fallo hepático.11Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de la piel tales como prurito, exantema y urticaria.

Pueden ocurrir trastornos visuales transitorios, especialmente al inicio del tratamiento, debido acambios en los niveles de glucosa en sangre.

124.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de AVAGLIM

Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados. Durante los ensayos clínicos con voluntariosse administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que se toleraron bien.

La sobredosis con sulfonilureas, incluyendo glimepirida puede ocasionar hipoglucemia potencialmentemortal con una duración de 12 a 72 horas, la cual puede repetirse después de una recuperaciónaparente. Los síntomas pueden retrasarse hasta 24 horas después de la toma. Se debe considerar lahospitalización cuando se estime oportuno.

En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estadoclínico del enfermo. Tanto rosiglitazona como glimepirida se unen en una alta proporción a proteínas yno se espera que puedan eliminarse por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de farmacos hipoglucemiantes orales, Código ATC:A10BD04

AVAGLIM combina dos agentes antidiabéticos con mecanismos de acción complementariosmejorando el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona,perteneciente a la clase de las tiazolidindionas y glimepirida, perteneciente a la clase de lassulfonilureas.Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las sulfonilureasactúan principalmente estimulando la liberación de insulina por las células ß pancreáticas operativas.En un estudio en el que se comparó AVAGLIM frente a la monoterapia con rosiglitazona oglimepirida, la combinación a dosis fijas demostró un beneficio mayor en el control de la glucemiafrente a las monoterapias. No se observaron aspectos nuevos de seguridad. En el desarrollo clínicosoporte de esta combinación a dosis fijas sólo se comparó rosiglitazona y glimepirida frente a lamonoterapia con glimepirida y no frente a la monoterapia con otras sulfonilureas.

RosiglitazonaRosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPAR (receptor gamma activado por elproliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase de las tiazolidindionas. Reduce laglucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado.

El efecto antidiabético de rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetestipo 2. Además, rosiglitazona preserva la función de células ß, como lo revela el aumento en la masade los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en losmodelos animales de diabetes tipo 2. Rosiglitazona no estimula la secreción pancreática de insulina niinduce hipoglucemia en las ratas o ratones. El principal metabolito (para-hidroxi-sulfato) con granafinidad por el PPAR humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayo detolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso. La relevancia clínica de esta observación no ha sidoaclarada completamente.

En los ensayos clínicos, el efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzandoreducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanasde tratamiento. La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones en la glucosa en ayunas ypostprandial.

13Rosiglitazona se asoció con aumento de peso. En estudios mecanísticos, se observó que el incrementode peso se debió principalmente a un aumento de la grasa subcutánea con disminución de la grasavisceral e intrahepática.

Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona redujo la resistencia a la insulina y mejoró lafunción de las células ß pancreáticas. La mejoría del control glucémico se asoció también condescensos significativos en los ácidos grasos libres. Como consecuencia de sus mecanismos de accióndiferentes pero complementarios, el tratamiento combinado de rosiglitazona con una sulfonilurea ometformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico en pacientes diabéticos tipo 2.

En estudios con una duración máxima de 3 años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día endoble terapia oral con metformina produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosaplasmática en ayunas y HbA1c). Este efecto terapéutico hipoglucemante observado fue máspronunciado en pacientes obesos. No han finalizado los estudios con rosiglitazona sobre eventosclínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mejoría delcontrol glucémico.

En un ensayo comparativo a largo plazo, la reducción de HbA1c a los 18 meses del tratamiento conrosiglitazona en doble terapia oral con metformina no fue inferior al tratamiento con la combinaciónde sulfonilurea y metformina.

No han finalizado los ensayos que evalúan los resultados cardiovasculares a largo plazo en pacientesque reciben rosiglitazona.

GlimepiridaGlimepirida es un principio activo con actividad hipoglucemiante por vía oral que pertenece al grupode las sulfonilureas. Puede utilizarse en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente.Glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células betapancreáticas. Como ocurre con otras sulfonilureas, este efecto es consecuencia de una mejora en larespuesta de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Además, glimepiridaparece tener otros efectos extrapancreáticos acusados, también propuestos para otras sulfonilureas.

Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio dependientes de ATPque se encuentran en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio conlleva ladespolarización de la célula beta que a su vez ocasiona que los canales de calcio se abran y permitan laentrada en la célula de calcio. Esto conlleva la liberación de insulina por exocitosis.

Glimepirida se une con una velocidad de intercambio elevada a la proteína de la membrana de lacélula beta que está asociada con el canal de potasio sensible a ATP, pero que difiere del sitio de uniónhabitual para las sulfonilureas.

Los efectos extrapancréaticos incluyen una mejora de la sensibilidad a insulina en los tejidosperiféricos y una reducción en la captación de insulina por el hígado.Glimepirida aumenta muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas en lasmembranas plasmáticas de las células musculares y adiposas, resultando en una estimulación de lacaptación de glucosa.Glimepirida aumenta la actividad de la glicosil-fosfatidilinositol-fosfolipasa C específica que puedeestar asociada a lipogénesis y glucogénesis en células aisladas de tejido muscular y adiposo.Glimepirida inhibe la producción de glucosa hepática al aumentar la concentración intracelular defructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.

La dosis oral mínima efectiva es de aproximadamente 0,6 mg. El efecto de glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. Durante el tratamiento con glimepirida se mantiene la reducción en lasecreción de insulina que ocurre como respuesta fisiológica al ejercicio físico intenso.No hubo diferencia significativa en el efecto del farmaco independientemente de que éste se tomara 30minutos antes, o imediatamente después de una comida. Con una dosis única diaria se consigue elcontrol metabólico adecuado de los pacientes diabéticos durante 24 horas.

14El metabolito hidroxi de glimepirida causa una pequeña aunque significativa reducción de la glucosasérica, si bien esta constituye sólo una parte menor del efecto total del medicamento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AVAGLIM

Dosis únicas orales de glimepirida en 14 individuos adultos sanos no mostraron efecto clínicosignificativo en el estado de equilibrio farmacocinético de rosiglitazona. No se observó reducciónsignificativa de la AUC y Cmax de glimepirida despues de que individuos adultos sanos recibieran dosisrepetidas de rosiglitazona durante ocho días.

En un estudio de bioequivalencia en ayunas, la AUC y la Cmax de rosiglitazona y la AUC deglimepirida fueron bioequivalentes al comparar la administración de una dosis única de uncomprimido de combinación 4 mg/4 mg con la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazonay 4 mg de glimepirida.

Con la administración de alimento, la tasa y grado de absorción de la combinación rosiglitazona-glimepirida 4 mg/4 mg fue equivalente a la administración concomitante de 4 mg de rosiglitazona y4 mg de glimepirida. Cuando se administra la combinación de 4 mg/4 mg con alimentos, se produceun aumento en la exposición a glimepirida comparado con lo observado en la administración enayunas. Los valores de AUC0-t, AUC0-inf y Cmax para glimepirida aumentaron de media un 30%, 19% y55%, respectivamente. Los valores de Cmax para rosiglitazona disminuyeron aproximadamente un 32%con alimentos.

Los valores de AUC y Cmax para glimepirida aumentaron de manera proporcional a la dosis despues dela administración de rosiglitazona-glimepirida 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg y 4 mg/4 mg.

A continuación se recogen las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales deAVAGLIM.

RosiglitazonaAbsorciónLa biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosisoral de 4 o de 8 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzanaproximadamente 1 h después de la ingesta. Las concentraciones plasmáticas son prácticamenteproporcionales a la dosis en el intervalo terapéutico.

Cuando se administra rosiglitazona con los alimentos, no se altera la exposición global (AUC), perodisminuye ligeramente la Cmax (aproximadamente 20-28%) y se retrasa el tmax (aproximadamente1,75 h) en relación con la administración en ayunas. Estos ligeros cambios no tienen ningunarelevancia clínica y, por tanto, no es necesario administrar rosiglitazona en un momento concreto enrelación con las comidas. El incremento del pH gástrico no influye en la absorción de rosiglitazona.

DistribuciónEl volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 l en voluntarios sanos. La unión derosiglitazona a las proteínas plasmáticas es alta (aprox. 99,8%) sin que se observe una influencia de laconcentración o la edad. La unión a proteínas del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) es muyalta (> 99,99%).

MetabolismoRosiglitazona se metaboliza de manera amplia; el compuesto precursor se elimina después de sutransformación. Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidasde la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. La contribución del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamenteelucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad. Sinembargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni en

15situaciones especiales ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayosclínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renalde leve a moderada.

Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8 conuna contribución menor de el CYP2C9.

Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó 4Adel citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interaccionessignificativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas. Rosiglitazonamostró una inhibición in vitro moderada del CYP2C8 (IC50 18 µM) y baja del CYP2C9 (IC50 50 µM)(ver sección 4.5). En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se observó que rosiglitazona nointeracciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.

EliminaciónEl aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/h y la semivida deeliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente 3 a 4 h. No existe evidencia deacumulación inesperada de rosiglitazona después de la administración una o dos veces al día. La víaprincipal de eliminación es la urinaria: aproximadamente dos tercios de la dosis se eliminan por estavía, mientras que la eliminación fecal justifica un 25%. No se excreta el fármaco inalterado en orina oheces. La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente 130 hindicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta. Se espera acumulación de metabolitos enplasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) parael que se prevé una acumulación 8 veces superior.

GlimepiridaAbsorciónDespues de la administración oral, glimepirida se absorve completamente (100%) en el tractogastrointestinal. Los estudios realizados en sujetos sanos con dosis únicas orales y en pacients condiabetes mellitus tipo 2 con dosis multiples orales, han mostrado absorción significativa de glimepiridaen 1 h despues de su administración y Cmax en aproximadamente 2,5 h. Existe una relación lineal entredosis y ambas Cmax y AUC.

DistribuciónEl volumen de distribución de glimepirida fue de 8,8 l (113 ml/kg) y el aclaramiento total fue de47,8 mg ml/min tras la administración intravenosa en sujetos sanos. La unión a proteínas fue superioral 99,5%.

MetabolismoGlimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa tras la administración porvía intravenosa u oral. Los metabolitos principales son el derivado ciclohexil hidroxil metilo (M1) y elderivado carboxilo (M2). CYP2C9 participa en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 semetaboliza posteriormente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. En un modelo animal, M1 perono M2, tiene aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica en comparación con la moleculaoriginaria. No esta clara la relevancia clínica del efecto que M1 tiene en la disminución de los nivelesde glucosa.

EliminaciónLa vida media de eliminación de glimepirida es aproximadamente de 5 a 8 h. Cuando se administropor vía oral 14C-glimepirida, en siete días se recupero en orina aproximadamente el 60% de laradiactividad total de la cual M1 (principalmente) y M2 constituyeron del 80 al 90% de laradiactividad recuperada en orina. Aproximadamente el 40% de la radicatividad total se recuperó enheces y M1 y M2 (principalmente) constituyeron entorno al 70% de la radiactividad recuperada enheces. Ni en la orina ni en las heces se encontró restos del compuesto original. No se encontroexcreción biliar de glimepirida o su metabolito M1 tras su admninitración intravenosa en pacientes.

16Poblaciones especiales:Sexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtierondiferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona o glimepirida entre ambos sexos.

Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se aprecióque la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona o glimepirida.

Insuficiencia hepática: tras el tratamiento con rosiglitazona de pacientes cirróticos con insuficienciahepática moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de la Cmax libre y AUC resultaron 2 y 3 vecesmayores que en sujetos normales. Se observó gran variabilidad inter-individual, con una diferenciaentre pacientes de 7 veces en el valor de AUC libre. No se han realizado estudios farmacocinéticosadecuados con glimepirida en pacientes con insuficiencia hepática funcional. Por ello, no debe usarseen AVAGLIM en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinéticade rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos adiálisis crónica. No hay datos disponibles sobre el uso de glimepirida en pacientes sometidos a diálisis(ver sección 4.3).

En un ensayo de ajuste de dosis con glimepirida realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2con insuficiencia renal en el que se utilizaron dosis de 1 a 8 mg diarios durante tres meses, se demostróque todos los pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 22 ml/min tuvieron un controladecuado de sus niveles de glucosa únicamente con el regimen posológico de 1 mg diario (ver sección4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con AVAGLIM. Los datos siguientes son resultados de losestudios realizados con rosiglitazona o glimepirida individualmente.

RosiglitazonaLos efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínicofueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetrosde la serie roja y un aumento en el peso del corazón. También se observaron aumentos en el peso delhígado, en los niveles plasmáticos de ALT (sólo en el perro) y en el tejido adiposo. Se han observadoefectos similares con otras tiazolidindionas.

En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de rosiglitazona a ratas durante la faseintermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto. Además,rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los nivelesplasmáticos de estas hormonas dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad(ver sección 4.4).

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a unadosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tumores en elcolon. La relevancia de este hallazgo es desconocida. Sin embargo, rosiglitazona promovió ladiferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon.Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo ein vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona, en dos especies deroedores, realizados durante toda la vida del animal.

GlimepiridaLos efectos preclínicos se observaron sólo a concentraciones consideradas muy por encima de laexposición máxima en humanos lo que supone poca relevancia clínica o fueron causados por el efectofarmacodinámico (hipoglucemia) del principio activo. Estos se basan en estudios convencionales deseguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y fertilidad.

Estudios sobre el desarrollo embrio fetal y desarrollo pre- y postnatal mostraron malformacionesoculares, anomalias esqueléticas, abortos y un aumento en la tasa de muerte fetal.Los resultados de los estudios sobre toxicología reproductiva pueden estar asociados a la acciónfarmacodinámica de la glimepirida. Glimepirida se excreta en la leche de ratas lactantes. Dosiselevadas administradas a las ratas madre provocaron hipoglucemia en las ratas jovenes en periodo delactancia (ver sección 4.6)


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

4/4Núcleo del comprimido:Carboximetilalmidón sódico (tipo A)Hipromelosa (E464)Celulosa microcristalina (E460)Lactosa monohidratoEstearato de magnesio.

Película de la cubierta:Hipromelosa (E464)Dióxido de titanio (E171)Macrogol 400Óxido de hierro negro (E172)Óxido de hierro rojo (E172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no precisa condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters opacos (PVC/PVdC/aluminio). Envases de 14, 28, 56, 84 ó 112 comprimidos.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se ralizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/349/001-004EU/1/06/349/009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

27 junio 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVAGLIM 8 mg/4 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene maleato de rosiglitazona correspondiente a 8 mg de rosiglitazona y 4 mgde glimepirida.

ExcipientesContiene lactosa (aproximadamente 235 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido de color rojo, biconvexo, de forma triangular redondeada, que lleva la inscripción "gsk"en una cara y "8/4" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AVAGLIM está indicado en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no alcanzanel control glucémico suficiente con la dosis óptima de sulfonilurea administrada en monoterapia, ypara los que el tratamiento con metformina es inadecuado por existir contraindicación o intolerancia.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con AVAGLIM debe individualizarse. Antes de iniciar el tratamiento con AVAGLIMse debe realizar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo de que el paciente desarrollehipoglucemia (ver sección 4.4).

AVAGLIM debe tomarse una vez al día, poco antes o durante una comida (normalmente la primeracomida importante del día). Si se olvida una dosis, la siguiente dosis no se debe incrementar.

Para pacientes insuficientemente controlados con glimepirida en monoterapia (normalmente con4 mg). Debe considerarse la administración concomitante antes de que el paciente cambie eltratamiento a AVAGLIM. Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente deltratamiento con glimepirida en monoterapia a AVAGLIM. La posología inicial es de 4 mg/día derosiglitazona más 4 mg/día de glimepirida (dada como un comprimido de AVAGLIM 4 mg/4 mg).

Pacientes que no alcanzan el control glucémico suficiente con al menos la mitad de la dosis máximade otra sulfonilurea en monoterapia (excepto clorpropamida, ver sección 4.4). Debe administrarseconcomitantemente rosiglitazona 4 mg junto con la dosis de sulfonilurea que ya se esté tomando. Unavez que el control glucémico sea estable a estas dosis, se podrá introducir AVAGLIM a una posologíade inicio de 4 mg rosiglitazona/ 4 mg glimepirida, una vez al día.

AVAGLIM se puede utilizar para sustituir el uso concomitante de una sulfonilurea y rosiglitazona endoble terapia oral establecida siempre y cuando el paciente haya alcanzado al menos la mitad de ladosis máxima de la sulfonilurea.

La dosis de rosiglitazona puede incrementarse después de 8 semanas si fuera necesario. La dosismáxima diaria recomendada es de 8 mg rosiglitazona/4 mg glimepirida (dada como un comprimido deAVAGLIM 8 mg/4 mg, una vez al día). Un incremento en la posología de rosiglitazona de hasta 8mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar la evaluación clínica adecuada para valorarel riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos(ver secciones 4.4 y 4.8).

Si aparecen síntomas de hipoglucemia, el paciente debe volver a la terapia concomitante y ajustar ladosis de glimepirida de manera adecuada.

AncianosDebido a la disminución potencial de la función renal, el inicio y mantenimiento del tratamiento conAVAGLIM en pacientes ancianos debe estar bajo supervisión médica estrecha debido a un aumento enla predisposición a hipoglucemia (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renalInsuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min):- Los pacientes que cambien el tratamiento de una sulfonilurea distinta de glimepirida porAVAGLIM pueden tener un riesgo mayor de hipoglucemia (ver sección 4.4). Se recomienda unseguimiento adecuado.AVAGLIM esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatininamenor de 30 ml/min, ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia hepáticaAVAGLIM está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Niños y adolescentesNo se recomienda el uso de AVAGLIM en niños y adolescentes menores de 18 años al no disponer dedatos sobre su seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

La utilización de AVAGLIM está contraindicada en pacientes con:

- hipersensibilidad a rosiglitazona, glimepirida, otras sulfonilureas o sulfonamidas o a cualquierade los excipientes- insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (clases I a IV NYHA)- un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4)- insuficiencia hepática- insuficiencia renal grave, por ejemplo, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (incluyendodialisis)- diabetes insulinodependiente- cetoacidosis diabética o coma diabético.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

AVAGLIM no está indicado para su utilización en combinación con metformina por lo que no debeutilizarse en triple terapia oral de diabetes.

A continuación se presenta la información disponible para AVAGLIM o las dos sustancias activasindividuales (rosiglitazona y glimepirida).

HipoglucemiaLos pacientes que reciban AVAGLIM pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente (versección 4.8). Se aconseja que los pacientes en tratamiento concomitante con rosiglitazona yclorpropamida no cambien a AVAGLIM debido a que clorpropamida tiene una semivida elevada quepuede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Si existen factores de riesgo asociados a hipoglucemia

21(incluyendo insuficiencia renal, poco peso corporal, malnutrición, co-administración con determinadosmedicamentos (ver sección 4.5) o si cambia el tipo de vida del paciente) puede ser necesario volver ala terapia concomitante y ajustar la dosis de glimepirida disminuyendo su dosis. Debe considerarse elcambio a un tratamiento con insulina en situaciones de estrés (por ejemplo, trauma, cirugía,infecciones).

Retención de líquidos e insuficiencia cardiacaLas tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenarsignos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención delíquidos dosis-dependiente. Debe evaluarse individualmente la posible contribución de la retención delíquidos al aumento de peso debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificado muyraramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas dereacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y lainsuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia encombinación con insulina, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos con reservacardiaca reducida. El tratamiento con rosiglitazona debe interrumpirse si se produce un deterioro de lafunción cardiaca.

También se ha notificado más frecuentemente insuficiencia cardiaca en pacientes con historia deinsuficiencia cardiaca; además, se han notificado más frecuentemente edema e insuficiencia cardiacaen pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se deben tomarprecauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo depacientes. Debido a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, suadministración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

Combinación con insulinaEn los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando seutiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadascon la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edemay podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo uncontrol estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdicaLos datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con unaumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8). Existen datos limitados deensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)Los pacientes con SCA no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.Por consiguiente, dada la posibilidad de que dichos pacientes desarrollen insuficiencia cardiaca, nodebe iniciarse el tratamiento con rosiglitazona en pacientes que tengan un evento coronario agudo, y siel tratamiento estuviera previamente instaurado, debe interrumpirse durante la fase aguda del eventocoronario (ver sección 4.3).

Monitorización de la función hepáticaEn raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización derosiglitazona (ver sección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona de pacientes conenzimas hepáticas elevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Portanto, en todos los pacientes se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas antes de comenzar eltratamiento con AVAGLIM y posteriormente, de vez en cuando, de acuerdo con el juicio clínico. NoSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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