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AVANDAMET 1MG/500MG 112 COMPRIMIDOS

SMITHKLINE BEECHAM PLC

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVANDAMET 1 mg/500 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de rosiglitazona (como maleato de rosiglitazona) y 500 mg dehidrocloruro de metformina (corresponden a 390 mg de metformina en forma de base libre).

ExcipienteContiene lactosa (aproximadamente 6 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color amarillo que llevan la inscripción "gsk" en una cara y"1/500" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AVANDAMET está indicado en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2,especialmente pacientes con sobrepeso:- que no alcanzan el control glucémico suficiente con la dosis tolerada máxima de metforminaoral administrada sola.- en triple terapia oral en combinación con sulfonilurea en pacientes con control glucémicoinsuficiente a pesar de la doble terapia oral con las dosis máximas toleradas de metformina yuna sulfonilurea (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

La posología inicial habitual de AVANDAMET es 4 mg de rosiglitazona más 2.000 mg dehidrocloruro de metformina diarios.

La posología de rosiglitazona puede incrementarse a 8 mg/día después de 8 semanas si se requiere uncontrol glucémico mayor. La dosis diaria recomendada máxima de AVANDAMET es 8 mg derosiglitazona más 2.000 mg de hidrocloruro de metformina.

Puede considerarse un ajuste de la dosis con rosiglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina)antes de que el paciente cambie el tratamiento a AVANDAMET.

Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente del tratamiento con metformina enmonoterapia a AVANDAMET.

La toma de AVANDAMET con alimentos o inmediatamente después de su ingesta puede reducir lossíntomas gastrointestinales asociados con metformina.

Triple terapia oral (rosiglitazona, metformina y sulfonilurea) (ver sección 4.4)

2- Pacientes tratados con metformina y sulfonilurea: cuando sea adecuado, el tratamiento conAVANDAMET podrá comenzar con 4 mg al día de rosiglitazona y la dosis de metformina quesustituya a la que ya se estuviera tomando.- Pacientes en triple terapia oral: cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá sustituir a las dosisde rosiglitazona y metformina que ya se estuvieran tomando.Un incremento en la posología derosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar laevaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reaccionesadversas relacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá administrase para sustituir el uso concomitante derosiglitazona y metformina en doble y triple terapias orales para simplificar el tratamiento.

Ancianos:Debido a que metformina se excreta por vía renal y los pacientes ancianos tienen tendencia a unadisminución de la función renal, se debe monitorizar periódicamente la función renal de los pacientesancianos en tratamiento con AVANDAMET (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal:AVANDAMET no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia o disfunción renal, por ejemplo conniveles séricos de creatinina > 135 µmol/l en varones, y > 110 µmol/l en mujeres y/o con unaclaramiento de creatinina < 70 ml/min (ver secciones.4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes:No se recomienda el uso de AVANDAMET en niños y adolescentes menores de 18 años al nodisponer de datos sobre su seguridad y eficacia en este grupo de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

AVANDAMET está contraindicado en pacientes con:

- hipersensibilidad a rosiglitazona, hidrocloruro de metformina o a cualquiera de los excipientes- insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (estadios I a IV de la NYHA)- un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4)- enfermedad crónica o aguda que podría causar hipoxia tisular, tales como:- insuficiencia respiratoria o cardíaca- infarto de miocardio reciente- shock- insuficiencia hepática- intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo (ver sección 4.4)- cetoacidosis diabética o pre-coma diabéticoinsuficiencia o disfunción renal, por ejemplo, niveles séricos de creatinina > 135 µmol/l en-varones, y > 110 µmol/l en mujeres y/o aclaramiento de creatinina < 70 ml/min (ver sección4.4)- condiciones agudas que potencialmente pueden alterar la función renal, tales como:- deshidratación- infección grave- shock- administración intravascular de agentes yodados de contraste (ver sección 4.4)- lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Acidosis lácticaEs una alteración metabólica grave que se produce muy raramente y puede deberse a la acumulaciónde metformina. Los casos comunicados de acidosis láctica en pacientes que estaban tomandometformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renalsignificativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación

3de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situaciónde ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condiciónasociada con hipoxia.

Diagnóstico:La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma.El diagnóstico de laboratorio incluye reducción del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactatomayores de 5 mmol/l e incremento de la diferencia aniónica y de la proporción lactato/piruvato.Si se sospecha de acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento con hospitalización inmediatadel paciente (ver sección 4.9).

Función renalMetformina se excreta por vía renal; por ello, deben determinarse regularmente las concentracionesséricas de creatinina:- al menos una vez al año en pacientes con función renal normal- al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límitesuperior normal y en pacientes ancianos.

La disminución de la función renal en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Deben tomarseprecauciones especiales en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo alcomenzar una terapia diurética o antihipertensiva o al iniciar un tratamiento con un AINE.

Retención de líquidos e insuficiencia cardiacaLas tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenarsignos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención delíquidos dosis-dependiente. Debe evaluarse individualmente la posible contribución de la retención delíquidos al aumento de peso debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificado muyraramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas dereacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y lainsuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia encombinación bien con insulina o con sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca yaquellos con reserva cardiaca reducida. El tratamiento con AVANDAMET debe interrumpirse si seproduce un deterioro de la función cardiaca.

El tratamiento con AVANDAMET en combinación con una sulfonilurea o insulina puede estarasociado con un riesgo incrementado de retención de líquido e insuficiencia cardiaca (ver sección 4.8).En la decisión de iniciar el tratamiento con AVANDAMET y una sulfonilurea deben considerarseotras terapias alternativas. Se recomienda una monitorización mayor del paciente si se administraAVANDAMET en combinación, especialmente con insulina, pero también con una sulfonilurea.

También se ha notificado más frecuentemente insuficiencia cardiaca en pacientes con historia deinsuficiencia cardiaca; además, se han notificado más frecuentemente edema e insuficiencia cardiacaen pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se deben tomarprecauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo depacientes. Debido a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, suadministración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

Combinación con insulinaEn los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando seutiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadascon la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edemay podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo uncontrol estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdicaLos datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con unaumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8). Existen datos limitados de

4ensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)Los pacientes con SCA no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.Por consiguiente, dada la posibilidad de que dichos pacientes desarrollen insuficiencia cardiaca, nodebe iniciarse el tratamiento con rosiglitazona en pacientes que tengan un evento coronario agudo, y siel tratamiento estuviera previamente instaurado, debe interrumpirse durante la fase aguda del eventocoronario (ver sección 4.3).

Monitorización de la función hepáticaEn raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización derosiglitazona (ver sección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona de pacientes conenzimas hepáticas elevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Portanto, en todos los pacientes se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas antes de comenzar eltratamiento con AVANDAMET y posteriormente, de vez en cuando, de acuerdo con el juicio clínico.No debe iniciarse el tratamiento con AVANDAMET en pacientes con niveles basales incrementadosde enzimas hepáticas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otraevidencia clínica de enfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 vecesel límite superior de la normalidad durante el tratamiento con AVANDAMET, se deben volver aevaluar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALTpermanecen por encima de tres veces el límite superior de la normalidad, el tratamiento debe serinterrumpido. Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieran una insuficiencia hepática, comonáuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origendesconocido, se deben comprobar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento conAVANDAMET debe basarse en el juicio clínico hasta que se disponga de los resultados delaboratorio. Si se observa ictericia, debe interrumpirse el tratamiento.

Trastornos ocularesDurante la fase post-comercialización se han notificado casos de nueva aparición o empeoramiento deedema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidindionas,incluyendo rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron además edema periférico. No se haestablecido inequívocamente si existe una relación directa entre rosiglitazona y edema macular, por loque es importante que se considere el diagnóstico de edema macular en el caso de pacientes quenotifiquen alteraciones en la agudeza visual, y en dichos casos debe considerarse la revisión apropiadapor el oftalmólogo.

Aumento de pesoEn ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de aumento de peso dosis-dependiente, que fuemayor cuando se utilizó en combinación con insulina. Por tanto, el peso debe monitorizarserigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la acumulación de líquidos relacionadacon la insuficiencia cardiaca.

AnemiaEl tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis-dependiente. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de comenzar el tratamiento, existeun mayor riesgo de desarrollar anemia durante el tratamiento con AVANDAMET.

HipoglucemiaLos pacientes que reciban AVANDAMET como terapia oral de combinación con una sulfonilurea ocon insulina, pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente. Puede ser necesaria unareducción de la dosis del fármaco usado en combinación y la intensificación de la monitorización delpaciente.

CirugíaPuesto que AVANDAMET contiene hidrocloruro de metformina, debe interrumpirse el tratamiento 48horas antes de la cirugía elegida con anestesia general y por lo general, no debe reanudarse eltratamiento antes de 48 horas después de la intervención.

Administración de agentes de contraste yodadosLa administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puedeproducir insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse eltratamiento con AVANDAMET antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no reanudar eltratamiento hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluaday haya resultado normal (ver sección 4.5).

Trastornos óseosEn un ensayo a largo plazo se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas (pie, manoy brazo) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (ver sección 4.8). Este aumento de laincidencia se detectó despúes del primer año de tratamiento y continuó durante el desarrollo delestudio. El riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta en el cuidado de los pacientestratados conrosiglitazona, especialmente en pacientes mujeres.

Otras precaucionesDurante los ensayos clínicos se administró rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en losestudios preclínicos (ver sección 5.3) se observó un desequilibrio hormonal, no se han detectadoefectos adversos significativos asociados con trastornos menstruales. Como consecuencia de lapotenciación de la sensibilidad a la insulina, se puede producir una reanudación de la ovulación enpacientes que presentan anovulación debida a la resistencia a la insulina. Se debe advertir a laspacientes del riesgo de embarazo (ver sección 4.6).

AVANDAMET debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidoresdel CYP2C8 (gemfibrozilo) o inductores de esta enzima (rifampicina) debido al efecto que puedencausar en la farmacocinética de la rosiglitazona (ver sección 4.5). Además, AVANDAMET debeutilizarse con precaución durante la administración concomitante de medicamentos con cargacatiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal (cimetidina) debido al efecto quepueden causar en la farmacocinética de la metformina (ver sección 4.5). El control de la glucemia debemonitorizarse rigurosamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de AVANDAMET de acuerdocon la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes.

Todos los pacientes deben continuar su dieta con distribución regular de la ingesta de carbohidratosdurante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta restrictiva en calorías.

Deben realizarse regularmente las pruebas de laboratorio usuales para el control de la diabetes.

Los comprimidos de AVANDAMET contienen lactosa por lo que los pacientes con intoleranciahereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa ogalactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con AVANDAMET, sin embargo, el uso concomitante delos principios activos en pacientes en estudios clínicos y en el empleo clínico generalizado, no ha dadolugar a ninguna interacción inesperada. A continuación se presenta la información disponible sobre losprincipios activos individuales (rosiglitazona y metformina).

Hay mayor riesgo de acidosis láctica en intoxicación alcohólica aguda (particularmente en situación deayunas, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina deAVANDAMET (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y los medicamentos que locontengan.

Los medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal(cimetidina) pueden interaccionar con metformina al competir por sistemas de transporte tubular renalcomunes. Un estudio llevado a cabo en siete voluntarios sanos demostró que la cimetidina,administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, incrementaba la exposición sistémica ametformina (AUC) en un 50% y Cmax en un 81%. Por ello, cuando se coadministren medicamentoscon carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal se deberá considerar lamonitorización estrecha del control de la glucemia, ajustes de dosis dentro de la posologíarecomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes.

Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente por el CYP2C8,mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.

La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) resultó en unincremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Debido al potencialaumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes, una reducción de la dosis derosiglitazona puede ser necesaria. Se debe considerar la rigurosa monitorización la glucemia (versección 4.4).

La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) resultó en unareducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. No puede ser descartado queotros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) tambiénpueden afectar a la exposición a la rosiglitazona. Un aumento de la dosis de rosiglitazona puede sernecesario. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

No se prevén interacciones clínicamente significativas con inhibidores o sustratos del CYP2C9.

La administración concomitante de rosiglitazona con antidiabéticos orales como glibenclamida yacarbosa no dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato delCYP2C9), ni con los sustratos del CYP3A4 nifedipino, etinilestradiol o noretindrona después de laadministración con rosiglitazona.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede producir insuficiencia renal,con la consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse eltratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba radiológica y no reanudar eltratamiento hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluaday haya resultado normal.

Combinaciones que requieren precauciones de usoLos glucocorticoides (administrados por vía sistémica y tópica), los agonistas -2 y los diuréticostienen una actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control másfrecuente de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, se debeajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro fármaco y hasta suinterrupción.Los IECA (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) pueden disminuir los niveles deglucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético duranteel tratamiento con el otro fármaco y hasta su interrupción.

4.6 Embarazo y lactancia

Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales.No hay datos preclínicos y clínicos disponibles de la exposición a AVANDAMET durante elembarazo o la lactancia.

No existen datos adecuados sobre la utilización de rosiglitazona en mujeres embarazadas. En estudiosen animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanoses desconocido.

Por lo tanto, no se debe utilizar AVANDAMET durante el embarazo. Si una paciente desea quedarseembarazada o se confirma el embarazo, el tratamiento con AVANDAMET debe interrumpirse amenos que el beneficio esperado en la madre supere al riesgo potencial para el feto.

Se han detectado rosiglitazona y metformina en la leche de animales de experimentación. No se sabecon certeza si la lactancia producirá exposición del lactante al fármaco. Por tanto, no se debe utilizarAVANDAMET en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de AVANDAMET sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula oinsignificante.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales deAVANDAMET. Una reacción adversa se corresponde únicamente con la combinación a dosis fija sino se ha descrito para alguno de los componentes de AVANDAMET o si ocurrió a una frecuenciamayor que la citada para alguno de los componentes.

A continuación se presentan las reacciones adversas para cada tratamiento clasificadas por órganos ysistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuenciase refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factorescomo la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales delpaciente. Las categorías de frecuencia asignadas a las reacciones adversas de acuerdo con laexperiencia en los ensayos clínicos pueden no corresponderse con la frecuencia de las reaccionesadversas que ocurren durante la práctica clínica normal. Las frecuencias se definen como: muyfrecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), raras( 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000 incluyendo notificaciones aisladas).

AVANDAMET

Los datos de estudios doble ciego confirman que el perfil de seguridad de rosiglitazona y metforminaen uso concomitante es equivalente a la suma de los perfiles de reacciones adversas de los dosmedicamentos. Los datos disponibles con AVANDAMET coinciden con este perfil combinado dereacciones adversas.

Datos de ensayos clínicos (insulina añadida a un tratamiento establecido con AVANDAMET)En un único estudio (n=322) en el que se añadió insulina a pacientes en tratamiento conAVANDAMET, no se han observado acontecimientos adversos nuevos significativos respecto de losque ya se han definido para AVANDAMET o para los tratamientos en combinación con rosiglitazona.

Sin embargo, cuando AVANDAMET se usa en combinación con insulina, aumenta el riesgo de sufriracontecimientos adversos relacionados con la retención de líquidos o hipoglucemia.

Rosiglitazona

Datos de ensayos clínicosA continuación se presentan las reacciones adversas para cada tratamiento clasificadas por órganos ysistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuenciase refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factorescomo la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales delpaciente.

8La tabla 1 recoge las reacciones adversas que se han identificado en una población integrada por másde 5.000 pacientes tratados con rosiglitazona en ensayos clínicos. Dentro de cada clase de órganos ysistemas, las reacciones adversas se presentan por frecuencia decreciente para el tratamiento enmonoterapia con rosiglitazona. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos de ensayos clínicosReacción adversa Frecuencia de la reacción adversa según el tratamiento

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoanemia Frecuentes Frecuentes Frecuentesgranulocitopenia Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónhipercolesterolemia1 Frecuentes Frecuentes Frecuenteshipertrigliceridemia Frecuenteshiperlipidemia Frecuentes Frecuentes Frecuentesaumento de peso Frecuentes Frecuentes Frecuentesaumento de apetito Frecuenteshipoglucemia Frecuentes Muy frecuentes

Trastornos del sistema nerviosomareos* Frecuentesdolor de cabeza* Frecuentes

Trastornos cardiacosinsuficiencia cardiaca2 Frecuentesisquemia cardiaca3* Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos gastrointestinalesestreñimiento Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivofracturas óseas4 Frecuentesmialgia* Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónedema Frecuentes Frecuentes Muy frecuentes

* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placeboen los ensayos clínicos es "frecuentes".1Se observó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona(monoterapia, doble o triple terapia oral). El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a unincremento tanto del LDL-colesterol (LDLc) como del HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente decolesterol total:HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración. En conjunto, estosincrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupcióndel tratamiento.2Se ha observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadiórosiglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral),siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria

9total). La incidencia de insuficiencia cardiaca en la triple terapia oral fue de un 1,4% en el ensayodoble ciego principal, comparado con un 0,4% para la doble terapia metformina más sulfonilurea. Laincidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapiaestablecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola.Un ensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficienciacardiaca congestiva clase I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento dela insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un3,5% de los pacientes del grupo placebo.3En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, laincidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en losregímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona, (1,99%), frente a los que incluían los gruposcombinados de comparador activo y placebo , (1,51%) [razón de riesgos (hazard ratio) 1.31 (intervalode confianza 95% 1,01-1,70)]. El riesgo fue mayor cuando se añadió rosiglitazona a tratamientosinsulínicos ya instaurados, así como en pacientes que recibían nitratos para una cardiopatía isquémicaconocida. En un estudio observacional amplio en el que los pacientes estaban distribuidosequilibradamente a nivel basal, la incidencia de la variable compuesta infarto de miocardio yrevascularización coronaria fue de 17,46 eventos por cada 1.000 personas-año, para los tratamientosque incluían rosiglitazona y de 17,57 eventos por cada 1.000 personas-año, para otros medicamentosantidiabéticos [razón de riesgos (hazard ratio) 0,93 (intervalo de confianza 95% 0,80-1,10)]. Tresensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados, con un gran número de pacientes y de largaduración (duración media 41 meses; 14.067 pacientes), en los que se comparó rosiglitazona frente aotros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido esteriesgo. En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia miocárdica no sonconcluyentes.4En un ensayo aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente dediabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primeraño de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes porcada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años)o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 pacienteaños). El riesgo incrementadopersistió durante el transcurso del ensayo. La mayoría de las fracturas en las mujeres que fuerontratadas con rosiglitazona ocurrieron en el pie, la mano y el brazo.

En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encimade tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menorque con comparadores activos (0,5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todos losacontecimientos adversos hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a laregistrada con placebo.

Datos post-comercializaciónAdemás de las reacciones adversas identificadas en los los ensayos clínicos, la tabla 2 recoge lasreacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona.

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos post-comercializaciónpara rosiglitazona

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónincremento de peso rápido y excesivo Muy raras

Trastornos del sistema inmunológico (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo)reacción anafiláctica Muy raras

Trastornos ocularesedema macular Raras

Trastornos cardiacosinsuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar Raras

Trastornos hepatobiliaresdisfunción hepatocelular, evidenciada principalmente por la elevación de las Rarasenzimas hepáticas5

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico)angioedema Muy rarasreacciones de la piel (por ejemplo urticaria, prurito y exantema) Muy raras5Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular. Se hanotificado casos muy raros con un desenlace fatal.

Metformina

Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización

La tabla 3 recoge las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia. Lascategorías de frecuencia están basadas en la información disponible en la Ficha Técnica demetformina, disponible en la UE.

Tabla 3. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para metformina en los datos de losensayos clínicos y en los datos post-comercialización

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos gastrointestinalessíntomas gastrointestinales6 Muy frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónacidosis láctica Muy rarasdeficiencia de vitamina B127 Muy raras

Trastornos del sistema nerviososabor metálico Frecuentes

Trastornos hepatobiliarestrastornos de la función hepática Muy rarashepatitis Muy raras

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneourticaria Muy raraseritema Muy rarasprurito Muy raras6Síntomas gastrointestinales tales como, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida deapetito ocurren más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamenteen la mayoría de los casos.7El tratamiento de larga duración con metformina se ha asociado con una disminución de la absorciónde la vitamina B12 lo cual puede provocar muy raramente una deficiencia de vitamina B12 consignificación clínica (anemia megaloblástica).

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de AVANDAMET.

Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados. Durante los ensayos clínicos con voluntariosse administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que se toleraron bien.

Una sobredosis alta de metformina (o existiendo riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosisláctica, lo que es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital.

En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estadoclínico del enfermo. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis,sin embargo, la rosiglitazona se une en una alta proporción a proteínas y no se elimina porhemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

AVANDAMETGrupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, Código ATC:A10BD03

AVANDAMET combina dos agentes antidiabéticos con mecanismos de acción complementariosmejorando el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona,perteneciente a la clase de las tiazolidindionas e hidrocloruro de metformina, perteneciente a la clasebiguanida.Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las biguanidasactúan disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena.

RosiglitazonaRosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPAR (receptor gamma activado por elproliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase tiazolidindiona. Reduce la glucemiadisminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado.

El efecto antidiabético de rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetestipo 2. Además, rosiglitazona preserva la función de células ß, como lo revela el aumento en la masade los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en losmodelos animales de diabetes tipo 2. Rosiglitazona no estimula la secreción pancreática de insulina niinduce hipoglucemia en las ratas o ratones. El principal metabolito (para-hidroxi-sulfato) con granafinidad por el PPAR humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayo detolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso. La relevancia clínica de esta observación no ha sidoaclarada completamente.

En los ensayos clínicos, el efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzandoreducciones cercanas al máximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanasde tratamiento. La mejora en el control glucémico se asocia con reducciones en la glucosa en ayunas ypostprandial.

Rosiglitazona se asoció con aumento de peso. En estudio mecanísticos, se observó que el incrementode peso se debió principalmente a un aumento de la grasa subcutánea con disminución de la grasavisceral e intrahepática.

Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona en combinación con metformina redujo laresistencia a la insulina y mejoró la función de las células ß pancreáticas. La mejoría del controlglucémico se asoció también con descensos significativos en los ácidos grasos libres. Comoconsecuencia de sus mecanismos de acción diferentes pero complementarios, el tratamientocombinado de rosiglitazona con metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémicoen pacientes diabéticos tipo 2.

En estudios con una duración máxima de 3 años, rosiglitazona administrada una o dos veces al día endoble terapia oral con metformina produjo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosaplasmática en ayunas y HbA1c). Este efecto terapéutico hipoglucemante observado fue máspronunciado en pacientes obesos. No han finalizado los estudios con rosiglitazona sobre eventosclínicos, por lo tanto, no se han demostrado los beneficios a largo plazo asociados a la mejoría delcontrol glucémico.

En un ensayo comparativo a largo plazo, la reducción de HbA1c a los 18 meses del tratamiento conrosiglitazona en doble terapia oral con metformina no fue inferior al tratamiento con la combinaciónde sulfonilurea y metformina.

Se ha realizado un ensayo clínico controlado con un comparador activo (hasta 8 mg diarios derosiglitazona o hasta 2.000 mg diarios de metformina) de 24 semanas de duración en 197 niños yadolescentes (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2. Se observó una mejora estadísticamentesignificativa de los niveles basales de HbA1c sólo en el grupo tratado con metformina. Rosiglitazonafracasó en demostrar no-inferioridad frente a metformina. Tras el tratamiento con rosiglitazona no seobservó ningún nuevo problema de seguridad en niños y adolescentes en comparación con pacientesadultos con diabetes mellitus tipo 2. No se dispone de datos de eficacia y seguridad a largo plazo enpacientes pediátricos.

No han finalizado los ensayos que evalúan los resultados cardiovasculares a largo plazo en pacientesque reciben rosiglitazona en combinación con metformina.

MetforminaMetformina es una biguanida con efectos antidiabéticos, disminuyendo la glucosa plasmática basal ypostprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia.

Metformina puede actuar mediante tres mecanismos:- reducción de la producción de glucosa hepática por inhibición de la gluconeogénesis yglicogenolisis- en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la toma yutilización de glucosa periférica- retrasando la absorción de glucosa intestinal.

Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno sintasa.Metformina incrementa la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores demembrana de la glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorablessobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicoscontrolados, a medio o largo plazo: metformina reduce los niveles de colesterol total, LDLc ytriglicéridos.

El ensayo aleatorizado prospectivo (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo del controlintensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados para pacientes consobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta como tratamiento único, mostró:- una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con ladiabetes en el grupo metformina (29,8 acontecimientos/1.000 pacientes año) frente a la dietacomo único tratamiento (43,3 acontecimientos/1.000 pacientes año), p=0,0023, y frente a losgrupos de monoterapia de sulfonilurea combinada e insulina (40,1 acontecimientos/1.000pacientes año), p=0,0034- una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con la diabetes:metformina 7,5 acontecimientos/1.000 pacientes año, sólo dieta 12,7 acontecimientos/1.000pacientes año, p=0,017- una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad total: metformina 13,5acontecimientos/1.000 pacientes año frente a sólo dieta 20,6 acontecimientos/1.000 pacientesaño (p=0,011), y frente a los grupos de monoterapia de sulfonilurea combinada e insulina 18,9acontecimientos/1.000 pacientes año (p=0,021)- una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11acontecimientos/1.000 pacientes año, sólo dieta 18 acontecimientos/1.000 pacientes año(p=0,01).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AVANDAMETAbsorciónNo se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las características de absorción derosiglitazona y metformina de los comprimidos de AVANDAMET, y las obtenidas de loscomprimidos de maleato de rosiglitazona y de los comprimidos de hidrocloruro de metformina,respectivamente.

La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre el AUC de rosiglitazona o de metformina cuando seadministra AVANDAMET a voluntarios sanos. Con la administración de alimento, el valor de Cmaxfue más bajo (22% rosiglitazona y 15% metformina) y hubo retraso en el valor de tmax(aproximadamente 1,5 h rosiglitazona y 0,5 h metformina). Este efecto de la ingesta de alimentos nose considera clínicamente significativo.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales deAVANDAMET.

RosiglitazonaAbsorciónLa biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosisoral de 4 o de 8 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzanaproximadamente 1 h después de la ingesta. Las concentraciones plasmáticas son prácticamenteproporcionales a la dosis en el intervalo terapéutico.

Cuando se administra rosiglitazona con los alimentos, no se altera la exposición global (AUC), perodisminuye ligeramente la Cmax (aproximadamente 20-28%) y se retrasa el tmax (aproximadamente1,75 h) en relación con la administración en ayunas. Estos ligeros cambios no tienen ningunarelevancia clínica y, por tanto, no es necesario administrar rosiglitazona en un momento concreto enrelación con las comidas. El incremento del pH gástrico no influye en la absorción de rosiglitazona.

DistribuciónEl volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 l en voluntarios sanos. La unión derosiglitazona a las proteínas plasmáticas es alta (aprox. 99,8%) sin que se observe una influencia de laconcentración o la edad. La unión a proteínas del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) es muyalta (> 99,99%).

MetabolismoRosiglitazona se metaboliza de manera amplia; el compuesto precursor se elimina después de sutransformación. Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidasde la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. La contribución del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamenteelucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad. Sinembargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni ensituaciones especiales ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayosclínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renalde leve a moderada.

Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8 conuna contribución menor de el CYP2C9.

Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ó 4Adel citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interaccionessignificativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas. Rosiglitazonamostró una inhibición in vitro moderada del CYP2C8 (IC50 18 µM) y baja del CYP2C9 (IC50 50 µM)(ver sección 4.5). En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se observó que rosiglitazona nointeracciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.

EliminaciónEl aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/h y la semivida deeliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente 3 a 4 h. No existe evidencia deacumulación inesperada de rosiglitazona después de la administración una o dos veces al día. La víaprincipal de eliminación es la urinaria: aproximadamente dos tercios de la dosis se eliminan por estavía, mientras que la eliminación fecal justifica un 25%. No se excreta el fármaco inalterado en orina oheces. La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente 130 hindicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta. Se espera acumulación de metabolitos enplasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) parael que se prevé una acumulación 8 veces superior.

Poblaciones especialesSexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtierondiferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona entre ambos sexos.

15Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se aprecióque la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona.

Niños y adolescentes: en el análisis farmacocinético poblacional que incluía a 96 pacientes pediátricosde 10 a 18 años de edad y peso entre 35 y 178 kg se estimó un valor medio del aclaramiento aparente(CL/F) similar en niños y adultos. El CL/F individual en la población pediátrica se encontraba dentrodel mismo intervalo que los valores individuales en adultos. El CL/F aparentemente era independientede la edad, pero aumentó con el peso en la población pediátrica.

Insuficiencia hepática: en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de la Cmax libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales. Seobservó gran variabilidad inter-individual, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor deAUC libre.

Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinéticade rosiglitazona en los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos adiálisis crónica.

MetforminaAbsorciónTras la administración oral de una dosis de metformina, el valor de tmax es 2,5 h. La biodisponibilidadabsoluta de un comprimido de 500 mg de metformina es aproximadamente de 50-60% en sujetossanos. Tras la administración oral de una dosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del20-30%.

Tras administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que lafarmacocinética de la absorción de metformina no es lineal. A las dosis usuales de metformina y en laspautas de dosificación, las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio se alcanzan entre las24-48 h y son generalmente menores a 1 µg/ml. En ensayos clínicos controlados, los nivelesplasmáticos máximos de metformina (Cmax) no excedieron de 4 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

La ingesta de alimentos disminuye la amplitud y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Trasla administración de una dosis de 850 mg, se observó que la concentración máxima plasmática fue un40% menor, el AUC disminuyó un 25% y el tiempo de prolongación hasta la concentración plasmáticamáxima fue de 35 min. La relevancia clínica de esta disminución se desconoce.

DistribuciónLa unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se fragmenta en los eritrocitos. Elmáximo en sangre es menor que el máximo en plasma y se producen aproximadamente al mismotiempo. Los glóbulos rojos muy probablemente representen un compartimento secundario dedistribución. La media del Vd se encuentra en el intervalo 63-276 l.

MetabolismoMetformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

EliminaciónEl aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, indicando que metformina se elimina porfiltración glomerular y secreción tubular. Tras la administración de una dosis oral, la vida media deeliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la función renal es insuficiente,el aclaramiento renal disminuye en proporción a la creatinina y por lo tanto se prolonga la vida mediade eliminación, alcanzándose niveles incrementados de metformina en plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con AVANDAMET. Los datos siguientes son resultados delos estudios realizados con rosiglitazona o metformina individualmente.

16RosiglitazonaLos efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínicofueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetrosde la serie roja y un aumento en el peso del corazón. También se observaron aumentos en el peso delhígado, en los niveles plasmáticos de ALT (sólo en el perro) y en el tejido adiposo. Se han observadoefectos similares con otras tiazolidindionas.

En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de rosiglitazona a ratas durante la faseintermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto. Además,rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los nivelesplasmáticos de estas hormonas dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad(ver sección 4.4).

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a unadosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tumores en elcolon. La relevancia de este hallazgo es desconocida. Sin embargo, rosiglitazona promovió ladiferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon.Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo ein vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona, en dos especies deroedores, realizados durante toda la vida del animal.

MetforminaLos datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Carboximetilalmidón sódicoHipromelosa (E464)Celulosa microcristalina (E460)Lactosa monohidratoPovidona (E1201)Estearato de magnesio.

Cubierta pelicular:Hipromelosa (E464)Dióxido de titanio (E171)MacrogolÓxido de hierro amarillo (E172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no precisa condiciones especiales de conservación.

176.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters opacos (PVC/PVdC/aluminio). Envases de 28, 56, 112, 336 y 360 comprimidos.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa locale.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SmithKline Beecham plc980 Great West RoadBrentford, MiddlesexTW8 9GSReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/258/001-003, EU/1/03/258/015, EU/1/03/258/019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

20 octubre 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVANDAMET 2 mg/500 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2 mg de rosiglitazona (como maleato de rosiglitazona) y 500 mg dehidrocloruro de metformina (corresponden a 390 mg de metformina en forma de base libre).

ExcipienteContiene lactosa (aproximadamente 11 mg)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa pálido que llevan la inscripción "gsk" en una caray "2/500" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AVANDAMET está indicado en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2,especialmente pacientes con sobrepeso:- que no alcanzan el control glucémico suficiente con la dosis tolerada máxima de metforminaoral administrada sola.- en triple terapia oral en combinación con sulfonilurea en pacientes con control glucémicoinsuficiente a pesar de la doble terapia oral con las dosis máximas toleradas de metformina yuna sulfonilurea (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

La posología inicial habitual de AVANDAMET es 4 mg de rosiglitazona más 2.000 mg dehidrocloruro de metformina diarios.

La posología de rosiglitazona puede incrementarse a 8 mg/día después de 8 semanas si se requiere uncontrol glucémico mayor. La dosis diaria recomendada máxima de AVANDAMET es 8 mg derosiglitazona más 2.000 mg de hidrocloruro de metformina.

Puede considerarse un ajuste de la dosis con rosiglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina)antes de que el paciente cambie el tratamiento a AVANDAMET.

Cuando sea clínicamente adecuado, puede cambiarse directamente del tratamiento con metformina enmonoterapia a AVANDAMET.

La toma de AVANDAMET con alimentos o inmediatamente después de su ingesta puede reducir lossíntomas gastrointestinales asociados con metformina.

Triple terapia oral (rosiglitazona, metformina y sulfonilurea) (ver sección 4.4)

19- Pacientes tratados con metformina y sulfonilurea: cuando sea adecuado, el tratamiento conAVANDAMET podrá comenzar con 4 mg al día de rosiglitazona y la dosis de metformina quesustituya a la que ya se estuviera tomando.- Pacientes en triple terapia oral: cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá sustituir a las dosisde rosiglitazona y metformina que ya se estuvieran tomando. Un incremento en la posología derosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar laevaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reaccionesadversas relacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Cuando sea adecuado, AVANDAMET podrá administrase para sustituir el uso concomitante derosiglitazona y metformina en doble y triple terapias orales para simplificar el tratamiento.

Ancianos:Debido a que metformina se excreta por vía renal y los pacientes ancianos tienen tendencia a unadisminución de la función renal, se debe monitorizar periódicamente la función renal de los pacientesancianos en tratamiento con AVANDAMET (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal:AVANDAMET no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia o disfunción renal, por ejemplo conniveles séricos de creatinina > 135 µmol/l en varones, y > 110 µmol/l en mujeres y/o con unaclaramiento de creatinina < 70 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Niños y adolescentes:No se recomienda el uso de AVANDAMET en niños y adolescentes menores de 18 años al nodisponer de datos sobre su seguridad y eficacia en este grupo de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

AVANDAMET está contraindicado en pacientes con:

- hipersensibilidad a rosiglitazona, hidrocloruro de metformina o a cualquiera de los excipientes- insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (estadios I a IV de la NYHA)- un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4)- enfermedad crónica o aguda que podría causar hipoxia tisular, tales como:- insuficiencia respiratoria o cardíaca- infarto de miocardio reciente- shock- insuficiencia hepática- intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo (ver sección 4.4)- cetoacidosis diabética o pre-coma diabéticoinsuficiencia o disfunción renal, por ejemplo, niveles séricos de creatinina > 135 µmol/l en-varones, y > 110 µmol/l en mujeres y/o aclaramiento de creatinina < 70 ml/min (ver sección4.4)- condiciones agudas que potencialmente pueden alterar la función renal, tales como:- deshidratación- infección grave- shock- administración intravascular de agentes yodados de contraste (ver sección 4.4)- lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Acidosis lácticaEs una alteración metabólica grave que se produce muy raramente y puede deberse a la acumulaciónde metformina. Los casos comunicados de acidosis láctica en pacientes que estaban tomandometformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renalsignificativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación

20de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situaciónde ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condiciónasociada con hipoxia.

Diagnóstico:La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma.El diagnóstico de laboratorio incluye reducción del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactatomayores de 5 mmol/l e incremento de la diferencia aniónica y de la proporción lactato/piruvato.Si se sospecha de acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento con hospitalización inmediatadel paciente (ver sección 4.9).

Función renalMetformina se excreta por vía renal; por ello, deben determinarse regularmente las concentracionesséricas de creatinina:- al menos una vez al año en pacientes con función renal normal- al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límitesuperior normal y en pacientes ancianos.

La disminución de la función renal en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Deben tomarseprecauciones especiales en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo alcomenzar una terapia diurética o antihipertensiva o al iniciar un tratamiento con un AINE.

Retención de líquidos e insuficiencia cardiacaLas tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos lo que podría exacerbar o desencadenarsignos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención delíquidos dosis-dependiente. Debe evaluarse individualmente la posible contribución de la retención delíquidos al aumento de peso debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificado muyraramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas dereacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y lainsuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia encombinación bien con insulina o con sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca yaquellos con reserva cardiaca reducida.. El tratamiento con AVANDAMET debe interrumpirse si seproduce un deterioro de la función cardiaca.

El tratamiento con AVANDAMET en combinación con una sulfonilurea o insulina puede estarasociado con un riesgo incrementado de retención de líquido e insuficiencia cardiaca (ver sección 4.8).En la decisión de iniciar el tratamiento con AVANDAMET y una sulfonilurea deben considerarseotras terapias alternativas. Se recomienda una monitorización mayor del paciente si se administraAVANDAMET en combinación, especialmente con insulina, pero también con una sulfonilurea.

También se ha notificado más frecuentemente insuficiencia cardiaca en pacientes con historia deinsuficiencia cardiaca; además, se han notificado más frecuentemente edema e insuficiencia cardiacaen pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se deben tomarprecauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo depacientes. Debido a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, suadministración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

Combinación con insulinaEn los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando seutiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadascon la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edemay podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo uncontrol estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdicaLos datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con unaumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8). Existen datos limitados de

21ensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)Los pacientes con SCA no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.Por consiguiente, dada la posibilidad de que dichos pacientes desarrollen insuficiencia cardiaca, nodebe iniciarse el tratamiento con rosiglitazona en pacientes que tengan un evento coronario agudo, y siel tratamiento estuviera previamente instaurado, debe interrumpirse durante la fase aguda del eventocoronario (ver sección 4.3).

Monitorización de la función hepáticaEn raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización derosiglitazona (ver sección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona de pacientes conenzimas hepáticas elevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Portanto, en todos los pacientes se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas antes de comenzar eltratamiento con AVANDAMET y posteriormente, de vez en cuando, de acuerdo con el juicio clínico.No debe iniciarse el tratamiento con AVANDAMET en pacientes con niveles basales incrementadosde enzimas hepáticas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otraevidencia clínica de enfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 vecesSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.

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