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AVANDIA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 28 Comprimido

SMITHKLINE BEECHAM PLC

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVANDIA 2 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene una cantidad de maleato de rosiglitazona correspondiente a 2 mg derosiglitazona.

ExcipienteContiene lactosa (aproximadamente 108 mg).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película de color rosa que llevan la inscripción "GSK" en una cara y "2"en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rosiglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:

en monoterapia- en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control insuficiente con dieta yejercicio en los que el tratamiento con metformina se considera inadecuado, por existircontraindicaciones o intolerancia.

en doble terapia oral en combinación con- metformina, en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control glucémicoinsuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina- una sulfonilurea, sólo en pacientes con intolerancia a metformina o para los que metformina estácontraindicada, con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento en monoterapia conuna sulfonilurea.

en triple terapia oral en combinación con- metformina y una sulfonilurea, en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con controlglucémico insuficiente a pesar de la doble terapia oral (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

La experiencia de ensayos clínicos con rosiglitazona está actualmente limitada a tres años. No se handemostrado los beneficios a largo plazo de la terapia con rosiglitazona (ver sección 5.1).

El tratamiento con rosiglitazona se suele iniciar con 4 mg al día. Esta posología se puede incrementarhasta 8 mg al día después de ocho semanas si se precisa un mejor control de la glucemia. En pacientesa los que se administra rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea, un incremento en laposología de rosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar laevaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversasrelacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

2Rosiglitazona se puede administrar en una o dos tomas diarias.

Rosiglitazona se puede tomar con o sin alimentos.

Ancianos (ver en sección 4.4, Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca)No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal (ver en sección 4.4, Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca)No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se dispone de datoslimitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), portanto, rosiglitazona debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se debe utilizar rosiglitazona a pacientes con insuficiencia hepática.

Niños y adolescentesNo se dispone de datos sobre el empleo de rosiglitazona en pacientes menores de 10 años. Existendatos limitados sobre el tratamiento en monoterapia con rosiglitazona de niños y adolescentes deedades entre 10 y 17 años (ver secciones 5.1 y 5.2). Los datos disponibles no confirman la eficacia enla población pediátrica, por lo que no se recomienda su uso.

4.3 Contraindicaciones

La utilización de rosiglitazona está contraindicada en pacientes con:

- hipersensibilidad conocida a rosiglitazona o a alguno de los excipientes

- insuficiencia cardiaca o historia de insuficiencia cardiaca (clases I a IV de la NYHA)

- un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4)

- insuficiencia hepática

- cetoacidosis diabética o pre-coma diabético.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Retención de líquidos e insuficiencia cardiacaLas tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos, lo que podría exacerbar o desencadenarsignos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención delíquidos dosis-dependiente. Se debe evaluar de forma individual la posible contribución de la retenciónde líquidos al aumento de peso, debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificadomuy raramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas dereacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y lainsuficiencia cardiaca, en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia encombinación con insulina o sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos conreserva cardiaca reducida. Se recomienda intensificar la monitorización del paciente si se administrarosiglitazona en combinación con metformina e insulina. El tratamiento con rosiglitazona debeinterrumpirse si se produce un deterioro de la función cardiaca.

También se ha notificado más frecuentemente insuficiencia cardiaca en pacientes con historia deinsuficiencia cardiaca; además, se han notificado más frecuentemente edema e insuficiencia cardiacaen pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se deben tomarprecauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo depacientes. Debido a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, suadministración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

3Combinación con insulinaEn los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando seutiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadascon la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edemay podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo uncontrol estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdicaLos datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con unaumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8). Existen datos limitados deensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)Los pacientes con SCA no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.Por consiguiente, dada la posibilidad de que dichos pacientes desarrollen insuficiencia cardiaca, nodebe iniciarse el tratamiento con rosiglitazona en pacientes que tengan un evento coronario agudo, y siel tratamiento estuviera previamente instaurado, debe interrumpirse durante la fase aguda del eventocoronario (ver sección 4.3).

Monitorización de la función hepáticaEn raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso post-comercialización (versección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona de pacientes con enzimas hepáticaselevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Por tanto, en todos lospacientes se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas antes de comenzar el tratamiento conrosiglitazona y posteriormente, cada cierto tiempo, según el criterio clínico. No debe iniciarse eltratamiento con rosiglitazona en pacientes con niveles basales incrementados de enzimas hepáticas(ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otra evidencia clínica deenfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 veces el límite superior dela normalidad durante el tratamiento con rosiglitazona, se deben volver a evaluar los niveles deenzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT permanecen por encima de tresveces el límite superior de la normalidad, el tratamiento debe ser interrumpido. Si algún pacientedesarrolla síntomas que sugieran una insuficiencia hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal,fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen desconocido, se deben comprobar lasenzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento con rosiglitazona debe basarse en el juicioclínico hasta que se disponga de los resultados de laboratorio. Si se observa ictericia, debeinterrumpirse el tratamiento.

Trastornos ocularesDurante la fase post-comercialización se han notificado casos de nueva aparición o empeoramiento deedema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidindionas,incluyendo rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron además edema periférico. No se haestablecido inequívocamente si existe una relación directa entre rosiglitazona y edema macular, por loque es importante que se considere el diagnóstico de edema macular en el caso de pacientes quenotifiquen alteraciones en la agudeza visual, y en dichos casos debe considerarse la revisión apropiadapor el oftalmólogo.

Aumento de pesoEn ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de aumento de peso dosis-dependiente, que fuemayor cuando se utilizó en combinación con insulina. Por tanto, el peso debe monitorizarserigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la acumulación de líquidos relacionadacon la insuficiencia cardiaca.

AnemiaEl tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis-dependiente. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de comenzar el tratamiento, existeun mayor riesgo de desarrollar anemia durante el tratamiento con rosiglitazona.

HipoglucemiaLos pacientes que reciban rosiglitazona como terapia oral de combinación con una sulfonilurea o coninsulina pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente. Puede ser necesaria unareducción de la dosis del fármaco usado en combinación y la intensificación de la monitorización delpaciente.

Triple terapia oralEl tratamiento con rosiglitazona en la triple terapia oral, en combinación con metformina y unasulfonilurea, puede estar asociado con un riesgo incrementado de retención de líquido e insuficienciacardiaca, así como hipoglucemia (ver sección 4.8). Se recomienda intensificar la monitorización delpaciente, pudiendo ser necesario el ajuste de la dosis de la sulfonilurea administrada. En la decisión deiniciar el tratamiento con la triple terapia oral debe considerarse como alternativa el cambio delpaciente al tratamiento con insulina.

Trastornos óseosEn un ensayo a largo plazo se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas (pie, manoy brazo) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (ver sección 4.8). Este aumento de laincidencia se detectó despúes del primer año de tratamiento y continuó durante el desarrollo delestudio. El riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta en el cuidado de los pacientes tratados conrosiglitazona, especialmente en pacientes mujeres.

OtrosDurante los ensayos clínicos se administró rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en losestudios preclínicos (ver sección 5.3) se observó un desequilibrio hormonal, no se han detectadoefectos adversos significativos asociados con alteraciones menstruales. Como consecuencia de lapotenciación de la sensibilidad a la insulina, se puede producir una reanudación de la ovulación enpacientes que presentaban anovulación debido a la resistencia a la insulina. Se debe advertir a laspacientes del riesgo de embarazo y si una paciente desea quedarse embarazada o se produce unembarazo, el tratamiento debe interrumpirse (ver sección 4.6).

Rosiglitazona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina < 30 ml/min).

Rosiglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidoresdel CYP2C8 (gemfibrozilo) o inductores de esta enzima (rifampicina). Deberá monitorizarserigurosamente la glucemia. Se debe considerar el ajuste de la dosis de rosiglitazona de acuerdo con laposología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

Los comprimidos de AVANDIA contienen lactosa, por lo que los pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa ogalactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente por el CYP2C8,mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.

La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) resultó en unincremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Debido al potencialaumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes, una reducción de la dosis derosiglitazona puede ser necesaria. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (versección 4.4).

5La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) resultó en unareducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. No puede ser descartado queotros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) tambiénpuedan afectar a la exposición a la rosiglitazona. Un aumento de la dosis de rosiglitazona puede sernecesario. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

No se prevén interacciones clínicamente significativas con inhibidores o sustratos del CYP2C9.

La administración concomitante con los antidiabéticos orales metformina, glibenclamida y acarbosano dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con rosiglitazona. Elconsumo moderado de alcohol junto con rosiglitazona no modifica el control de la glucemia.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato delCYP2C9), ni con los sustratos del CYP3A4 nifedipino, etinilestradiol o noretindrona después de laadministración con rosiglitazona.

4.6 Embarazo y lactancia

Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales. Noexisten datos suficientes sobre la utilización de rosiglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. No se debe utilizar rosiglitazona durante el embarazo.

Se ha detectado rosiglitazona en la leche de animales de experimentación. No se sabe con certeza si lalactancia producirá exposición del lactante al fármaco. Por tanto, no se debe utilizar rosiglitazona enmujeres en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de AVANDIA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula oinsignificante.

4.8 Reacciones adversas

Datos de ensayos clínicosLas reacciones adversas para cada tratamiento se enumeran a continuación, clasificadas por órganos ysistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuenciase refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factorescomo la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales delpaciente. Las categorías de frecuencia asignadas a las reacciones adversas de acuerdo con laexperiencia en los ensayos clínicos pueden no corresponderse con la frecuencia de las reaccionesadversas que ocurren durante la práctica clínica normal. Las frecuencias se definen como: muyfrecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100).

La tabla 1 recoge las reacciones adversas que se han identificado en una población integrada por másde 5.000 pacientes tratados con rosiglitazona en ensayos clínicos. Dentro de cada clase de órganos ysistemas, las reacciones adversas se presentan por frecuencia decreciente para el tratamiento enmonoterapia con rosiglitazona. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos de ensayos clínicos

Reacción adversa Frecuencia de la reacción adversa según el tratamiento

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoanemia Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentesleucopenia Frecuentestrombocitopenia Frecuentesgranulocitopenia Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónhipercolesterolemia1 Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuenteshipertrigliceridemia Frecuentes Frecuenteshiperlipidemia Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentesaumento de peso Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentesaumento de apetito Frecuentes Poco frecuenteshipoglucemia Frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentes

Trastornos del sistema nerviosomareos* Frecuentes Frecuentesdolor de cabeza* Frecuentes

Trastornos cardiacosinsuficiencia Frecuentes Frecuentescardiaca2isquemia cardiaca3* Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos gastrointestinalesestreñimiento Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivofracturas óseas4 Frecuentesmialgia* Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónedema Frecuentes Frecuentes Muy frecuentes Muy frecuentesRSG: Rosiglitazona en monoterapia; RSG + MET: Rosiglitazona con metformina; RSG + SU:Rosiglitazona con sulfonilurea; RSG + MET + SU: Rosiglitazona con metformina y sulfonilurea

* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placeboen los ensayos clínicos es "frecuentes"1Se observó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona(monoterapia, doble y triple terapia oral). El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a unincremento tanto del LDL-colesterol (LDLc) como del HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente decolesterol total:HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración. En conjunto, estosincrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupcióndel tratamiento.2Se ha observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadiórosiglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral),siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diariatotal). La incidencia de insuficiencia cardiaca en la triple terapia oral fue de un 1,4% en el ensayodoble ciego principal, comparado con un 0,4% para la doble terapia metformina más sulfonilurea. La

7incidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapiaestablecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola. Además, unensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficienciacardiaca congestiva clase I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento dela insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un3,5% de los pacientes del grupo placebo.3En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, laincidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en losregímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona (1,99 %), frente a los que incluían los gruposcombinados de comparador activo y placebo (1,51%) [razón de riesgos (hazard ratio) 1.31 (intervalode confianza 95% 1,01-1,70)]. El riesgo fue mayor cuando se añadió rosiglitazona a tratamientosinsulínicos ya instaurados, así como en pacientes que recibían nitratos para una cardiopatía isquémicaconocida. En un estudio observacional amplio en el que los pacientes estaban distribuidosequilibradamente a nivel basal, la incidencia de la variable compuesta infarto de miocardio yrevascularización coronaria fue de 17,46 eventos por cada 1.000 personas-años, para los tratamientosque incluían rosiglitazona y de 17,57 eventos por cada 1.000 personas-años, para otros medicamentosantidiabéticos [razón de riesgos (hazard ratio) 0,93 (intervalo de confianza 95% 0,80-1,10)]. Tresensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados, con un gran número de pacientes y de largaduración (duración media 41 meses; 14.067 pacientes), en los que se comparó rosiglitazona frente aotros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido esteriesgo. En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia miocárdica no sonconcluyentes.4En un ensayo aleatorizado, a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente dediabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primeraño de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes porcada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años)o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 paciente-años). El riesgo incrementadopersistió durante el transcurso del ensayo. La mayoría de las fracturas en las mujeres que fuerontratadas con rosiglitazona ocurrieron en el pie, la mano y el brazo.

En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encimade tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2%) y menorque con comparadores activos (0,5% metformina/sulfonilureas). La incidencia total de reaccionesadversas hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registrada con placebo.

Datos post-comercializaciónAdemás de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, la tabla 2 recoge lasreacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona. Lasfrecuencias se definen como: raras ( 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendonotificaciones aisladas).

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para rosiglitazona a partir de losdatos post-comercialización

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónincremento de peso rápido y excesivo Muy raras

Trastornos del sistema inmunológico (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo)reacción anafiláctica Muy raras

Trastornos ocularesedema macular Raras

Trastornos cardiacosinsuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar Raras

Trastornos hepatobiliaresdisfunción hepatocelular, evidenciada principalmente por la elevación de las Rarasenzimas hepáticas5

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico)angioedema Muy rarasreacciones de la piel (por ejemplo urticaria, prurito y exantema) Muy raras5Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular. Se hanotificado casos muy raros con desenlace fatal.

4.9 Sobredosis

Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados. Durante los ensayos clínicos con voluntariosse administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que se toleraron bien.

En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estadoclínico del enfermo. La rosiglitazona se une en una alta proporción a las proteínas y no se elimina conla hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos hipoglucemiantes orales; tiazolidindionas; código ATC:A10BG02

Rosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPAR (receptor gamma activado por elproliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase de las tiazolidindionas. Reduce laglucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y elhígado.

Datos preclínicosEl efecto antidiabético de la rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetestipo 2. Además, la rosiglitazona preserva la función de la célula ß, como lo revela el aumento en lamasa de los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en losmodelos animales de diabetes de tipo 2. La rosiglitazona no estimula la secreción pancreática deinsulina ni induce hipoglucemia en las ratas o ratones. El principal metabolito (para-hidroxi-sulfato),

9con gran afinidad por el PPAR humano soluble, mostró una potencia relativamente alta en un ensayode tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso. La relevancia clínica de esta observación no hasido aclarada completamente.

Datos de ensayos clínicosEl efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas almáximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento. Lamejora en el control glucémico se asocia con reducciones tanto en los niveles de glucosa en ayunascomo en los de glucosa postprandial.

Rosiglitazona se asoció con aumento de peso. En estudios mecanísticos se observó que el aumento depeso se debía predominantemente a un incremento en la grasa subcutánea, con disminución en la grasavisceral e intra-hepática.

Consistente con el mecanismo de acción, rosiglitazona disminuye la resistencia a la insulina y mejorala función de la célula ß pancreática. La mejoría del control glucémico se asoció también condescensos significativos en los ácidos grasos libres. La doble terapia oral de rosiglitazona consulfonilurea o metformina dio lugar a un efecto aditivo sobre el control glucémico en pacientesdiabéticos tipo 2 debido a que sus mecanismos de acción son diferentes pero complementarios.

En estudios con una duración máxima de tres años, rosiglitazona administrada una o dos veces al díaprodujo una mejoría mantenida del control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c). Esteefecto terapéutico hipoglucemiante observado fue más pronunciado en pacientes obesos. No se hancompletado estudios con rosiglitazona sobre eventos clínicos, por lo tanto, no se han demostrado losbeneficios a largo plazo asociados a la mejoría del control glucémico.

En un ensayo comparativo a largo plazo, la reducción de HbA1c a los 18 meses del tratamiento conrosiglitazona en doble terapia oral con metformina o sulfonilurea no fue inferior al tratamiento con lacombinación de sulfonilurea y metformina.

Se ha realizado un ensayo clínico controlado con comparador activo (hasta 8 mg diarios derosiglitazona o hasta 2.000 mg diarios de metformina) de 24 semanas de duración en 197 niños yadolescentes (de 10 a 17 años de edad) con diabetes tipo 2. Se observó una mejora estadísticamentesignificativa de los niveles basales de HbA1c sólo en el grupo tratado con metformina. Rosiglitazonafracasó en demostrar no-inferioridad frente a metformina. Tras el tratamiento con rosiglitazona no seobservó ningún nuevo problema de seguridad en niños y adolescentes en comparación con pacientesadultos con diabetes mellitus tipo 2. No se dispone de datos de eficacia y seguridad a largo plazo enpacientes pediátricos.

No se han completado ensayos que evalúen los resultados cardiovasculares a largo plazo en pacientestratados con rosiglitazona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLa biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona se aproxima al 99% después de administrar una dosisoral de 4 o de 8 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas de rosiglitazona se alcanzanaproximadamente una hora después de la ingesta. Las concentraciones plasmáticas son prácticamenteproporcionales a la dosis en el intervalo terapéutico.

Cuando se administra rosiglitazona con los alimentos, no se altera la exposición global (AUC), perodisminuye ligeramente la Cmax (aprox. 20 a 28%) y se retrasa el tmax (aprox. 1,75 h) en relación con laadministración en ayunas. Estos ligeros cambios no tienen relevancia clínica y, por tanto, no esnecesario administrar rosiglitazona en un momento concreto en relación con las comidas. Elincremento del pH gástrico no influye en la absorción de rosiglitazona.

10DistribuciónEl volumen de distribución de rosiglitazona se aproxima a los 14 litros en voluntarios sanos. La uniónde rosiglitazona a las proteínas plasmáticas es alta (aprox. 99,8%), sin que se observe una influenciade la concentración o la edad. La unión a proteínas del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) esmuy alta (> 99,99%).

MetabolismoRosiglitazona se metaboliza de manera amplia; el compuesto precursor se elimina después de sutransformación. Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidasde la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. La contribución del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato) a la actividad antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamenteelucidada en el hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a la actividad. Sinembargo, esto no implica ningún problema de seguridad para los pacientes diabéticos en general ni ensituaciones especiales, ya que rosiglitazona está contraindicada en insuficiencia hepática y los ensayosclínicos de fase III incluyeron un número considerable de ancianos y pacientes con insuficiencia renalde leve a moderada.

Estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza fundamentalmente por el CYP2C8, conuna contribución menor del CYP2C9.

Rosiglitazona no inhibe de forma significativa las isoformas CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4Adel citocromo P450 en condiciones in vitro; por eso, es poco probable que ocurran interaccionessignificativas a nivel metabólico con los compuestos metabolizados por estas enzimas. Rosiglitazonamostró una inhibición in vitro moderada del CYP2C8 (IC50 18 µM) y baja del CYP2C9 (IC50 50 µM)(ver sección 4.5). En un estudio de interacciones in vivo con warfarina se observó que rosiglitazona nointeracciona con sustratos del CYP2C9 in vivo.

EliminaciónEl aclaramiento plasmático total de rosiglitazona es aproximadamente 3 l/h y la semivida deeliminación terminal de rosiglitazona es aproximadamente de 3 a 4 horas. No existe evidencia deacumulación inesperada de rosiglitazona después de la administración una o dos veces al día. La víaprincipal de eliminación es la urinaria: cerca de dos tercios de la dosis se eliminan por esta vía,mientras que la eliminación fecal justifica un 25%. No se excreta el fármaco inalterado en orina oheces. La semivida de eliminación terminal del marcaje radiactivo fue aproximadamente 130 horas,indicando que la eliminación de metabolitos es muy lenta. Se espera acumulación de metabolitos enplasma después de dosis repetidas, especialmente del metabolito principal (para-hidroxi-sulfato), parael que se prevé una acumulación 8 veces superior.

Poblaciones especialesSexo: al efectuar un análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se advirtierondiferencias considerables en la farmacocinética de la rosiglitazona entre ambos sexos.

Ancianos: al efectuar el análisis farmacocinético poblacional a partir de datos agrupados no se aprecióque la edad afectara significativamente a la farmacocinética de rosiglitazona.

Niños y adolescentes: en el análisis farmacocinético poblacional que incluía a 96 pacientes pediátricosde 10 a 18 años de edad y peso entre 35 y 178 kg se estimó un valor medio del aclaramiento aparente(CL/F) similar en niños y adultos. El CL/F individual en la población pediátrica se encontraba dentrodel mismo intervalo que los valores individuales en adultos. El CL/F aparentemente era independientede la edad, pero aumentó con el peso en la población pediátrica.

Insuficiencia hepática: en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de la Cmax libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores que en sujetos normales. Seobservó gran variabilidad inter-individual, con una diferencia entre pacientes de 7 veces en el valor deAUC libre.

11Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinéticade rosiglitazona en los enfermos con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal sometidos adiálisis crónica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos adversos observados en estudios con animales con posible relevancia para el uso clínicofueron los siguientes: aumento del volumen plasmático acompañado de un descenso en los parámetrosde la serie roja y un aumento en el peso cardíaco. También se observaron aumentos en el peso delhígado, en los niveles plasmáticos de ALT (sólo en el perro) y en el tejido adiposo. Se han observadoefectos similares con otras tiazolidindionas.

En estudios de toxicidad reproductiva, la administración de rosiglitazona a ratas durante la faseintermedia o final de la gestación se asoció con muerte fetal y retraso del desarrollo del feto. Además,rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el ovario y disminuyó los nivelesplasmáticos de estas hormonas, dando lugar a efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad(ver sección 4.4).

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con rosiglitazona a unadosis 200 veces superior a la dosis farmacológicamente activa, incrementó el número de tumores en elcolon. La relevancia de este hallazgo es desconocida. Sin embargo, rosiglitazona promovió ladiferenciación y reversión in vitro de los cambios mutagénicos en células humanas de cáncer de colon.Además, rosiglitazona no resultó ser genotóxica en una batería de estudios de genotoxicidad in vivo ein vitro y no hubo evidencia de tumores de colon en estudios con rosiglitazona en dos especies deroedores realizados durante toda la vida del animal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Carboximetilalmidón de sodio (Tipo A)HipromelosaCelulosa microcristalinaLactosa monohidratoEstearato de magnesio.

Cubierta pelicular (Rosa Opadry OY-L-24802):Hipromelosa 6cPDióxido de titanio E171Macrogol 3000Lactosa monohidratoTriacetato de glicerolÓxido de hierro rojo E172.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no precisa condiciones especiales de conservación.

126.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases blíster opacos (PVC/aluminio). 56, 112, 168 ó 180 comprimidos recubiertos con película o 56comprimidos recubiertos con película, envase con dosis unitarias.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La elimininación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11 julio 2000Fecha de la última renovación: 11 julio 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVANDIA 4 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene una cantidad de maleato de rosiglitazona correspondiente a 4 mg derosiglitazona

ExcipienteContiene lactosa (aproximadamente 105 mg).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película de color naranja que llevan la inscripción "GSK" en una cara y"4" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rosiglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:

en monoterapia- en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control insuficiente con dieta yejercicio en los que el tratamiento con metformina se considera inadecuado, por existircontraindicaciones o intolerancia.

en doble terapia oral en combinación con- metformina, en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control glucémicoinsuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina- una sulfonilurea, sólo en pacientes con intolerancia a metformina o para los que metformina estácontraindicada, con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento en monoterapia conuna sulfonilurea.

en triple terapia oral en combinación con- metformina y una sulfonilurea, en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con controlglucémico insuficiente a pesar de la doble terapia oral (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

La experiencia de ensayos clínicos con rosiglitazona está actualmente limitada a tres años. No se handemostrado los beneficios a largo plazo de la terapia con rosiglitazona (ver sección 5.1).

El tratamiento con rosiglitazona se suele iniciar con 4 mg al día. Esta posología se puede incrementarhasta 8 mg al día después de ocho semanas si se precisa un mejor control de la glucemia. En pacientesa los que se administra rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea, un incremento en laposología de rosiglitazona de hasta 8 mg/día debe realizarse cautelosamente, después de efectuar laevaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversasrelacionadas con la retención de líquidos (ver secciones 4.4 y 4.8).

14Rosiglitazona se puede administrar en una o dos tomas diarias.

Rosiglitazona se puede tomar con o sin alimentos.

Ancianos (ver en sección 4.4, Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca)No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal (ver en sección 4.4, Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca)No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se dispone de datoslimitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), portanto rosiglitazona debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se debe utilizar rosiglitazona a pacientes con insuficiencia hepática.

Niños y adolescentesNo se dispone de datos sobre el empleo de rosiglitazona en pacientes menores de 10 años. Existendatos limitados sobre el tratamiento en monoterapia con rosiglitazona de niños y adolescentes deedades entre 10 y 17 años (ver secciones 5.1 y 5.2). Los datos disponibles no confirman la eficacia enla población pediátrica, por lo que no se recomienda su uso.

4.3 Contraindicaciones

La utilización de rosiglitazona está contraindicada en pacientes con:

- hipersensibilidad conocida a rosiglitazona o a alguno de los excipientes

- insuficiencia cardiaca o historia de insuficiencia cardiaca (clases I a IV de la NYHA)

- un Síndrome Coronario Agudo (angina inestable, IAMSEST e IAMCEST) (ver sección 4.4)

- insuficiencia hepática

- cetoacidosis diabética o pre-coma diabético.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Retención de líquidos e insuficiencia cardiacaLas tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos, lo que podría exacerbar o desencadenarsignos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Rosiglitazona puede causar retención delíquidos dosis-dependiente. Se debe evaluar de forma individual la posible contribución de la retenciónde líquidos al aumento de peso, debido a que el aumento de peso rápido y excesivo se ha notificadomuy raramente como un signo de retención de líquidos. Deben controlarse los signos y síntomas dereacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, incluidos el aumento de peso y lainsuficiencia cardiaca en todos los pacientes, particularmente en aquellos que reciben terapia encombinación con insulina o sulfonilurea, aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca y aquellos conreserva cardiaca reducida. Se recomienda intensificar la monitorización del paciente si se administrarosiglitazona en combinación con metformina e insulina. El tratamiento con rosiglitazona debeinterrumpirse si se produce un deterioro de la función cardiaca.

También se ha notificado más frecuentemente insuficiencia cardiaca en pacientes con historia deinsuficiencia cardiaca; además, se han notificado más frecuentemente edema e insuficiencia cardiacaen pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se deben tomarprecauciones en pacientes de más de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo depacientes. Debido a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, suadministración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

15Combinación con insulinaEn los ensayos clínicos se ha observado una incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando seutiliza rosiglitazona en combinación con insulina. La insulina y la rosiglitazona están ambas asociadascon la retención de líquidos, por lo que su administración conjunta puede aumentar el riesgo de edemay podría aumentar el riesgo de cardiopatía isquémica. Sólo en circunstancias excepcionales y bajo uncontrol estricto se puede tratar con insulina a pacientes que ya estén tomando rosiglitazona.

Isquemia miocárdicaLos datos disponibles indican que el tratamiento con rosiglitazona podría estar asociado con unaumento del riesgo de eventos de isquemia miocárdica (ver sección 4.8). Existen datos limitados deensayos clínicos en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica. Por ello,como medida de precaución, no se recomienda el uso de rosiglitazona en estos pacientes,particularmente en aquellos con síntomas de isquemia miocárdica.

Síndrome Coronario Agudo (SCA)Los pacientes con SCA no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados con rosiglitazona.Por consiguiente, dada la posibilidad de que dichos pacientes desarrollen insuficiencia cardiaca, nodebe iniciarse el tratamiento con rosiglitazona en pacientes que tengan un evento coronario agudo, y siel tratamiento estuviera previamente instaurado, debe interrumpirse durante la fase aguda del eventocoronario (ver sección 4.3).

Monitorización de la función hepáticaEn raras ocasiones se ha notificado disfunción hepatocelular durante el uso postcomercialización (versección 4.8). La experiencia en el tratamiento con rosiglitazona de pacientes con enzimas hepáticaselevadas (ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) es limitada. Por tanto, en todos lospacientes se debe comprobar el nivel de enzimas hepáticas antes de comenzar el tratamiento conrosiglitazona y posteriormente, cada cierto tiempo, según el criterio clínico. No debe iniciarse eltratamiento con rosiglitazona en pacientes con niveles basales incrementados de enzimas hepáticas(ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) o ante cualquier otra evidencia clínica deenfermedad hepática. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 veces el límite superior dela normalidad durante el tratamiento con rosiglitazona, se deben volver a evaluar los niveles deenzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si los niveles de ALT permanecen por encima de tresveces el límite superior de la normalidad, el tratamiento debe ser interrumpido. Si algún pacientedesarrolla síntomas que sugieran una insuficiencia hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal,fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen desconocido, se deben comprobar lasenzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento con rosiglitazona debe basarse en el juicioclínico hasta que se disponga de los resultados de laboratorio. Si se observa ictericia, debeinterrumpirse el tratamiento.

Trastornos ocularesDurante la fase post-comercialización se han notificado casos de nueva aparición o empeoramiento deedema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidindionas,incluyendo rosiglitazona. Muchos de estos pacientes notificaron además edema periférico. No se haestablecido inequívocamente si existe una relación directa entre rosiglitazona y edema macular, por loque es importante que se considere el diagnóstico de edema macular en el caso de pacientes quenotifiquen alteraciones en la agudeza visual, y en dichos casos debe considerarse la revisión apropiadapor el oftalmólogo.

Aumento de pesoEn ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de aumento de peso dosis-dependiente, que fuemayor cuando se utilizó en combinación con insulina. Por tanto el peso debe monitorizarserigurosamente, dado que su aumento puede ser el resultado de la acumulación de líquidos relacionadacon la insuficiencia cardiaca.

AnemiaEl tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los niveles de hemoglobina dosis-dependiente. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de comenzar el tratamiento, existeun mayor riesgo de desarrollar anemia durante el tratamiento con rosiglitazona.

HipoglucemiaLos pacientes que reciban rosiglitazona como terapia oral de combinación con una sulfonilurea o coninsulina pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente. Puede ser necesaria unareducción de la dosis del fármaco usado en combinación y la intensificación de la monitorización delpaciente.

Triple terapia oralEl tratamiento con rosiglitazona en la triple terapia oral, en combinación con metformina y unasulfonilurea, puede estar asociado con un riesgo incrementado de retención de líquido e insuficienciacardiaca, así como hipoglucemia (ver sección 4.8). Se recomienda intensificar la monitorización delpaciente, pudiendo ser necesario el ajuste de la dosis de la sulfonilurea administrada. En la decisión deiniciar el tratamiento con la triple terapia oral debe considerarse como alternativa el cambio delpaciente al tratamiento con insulina.

Trastornos óseosEn un ensayo a largo plazo se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas (pie, manoy brazo) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (ver sección 4.8). Este aumento de laincidencia se detectó despúes del primer año de tratamiento y continuó durante el desarrollo delestudio. El riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta en el cuidado de los pacientes tratados conrosiglitazona, especialmente en pacientes mujeres.

OtrosDurante los ensayos clínicos se administró rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en losestudios preclínicos (ver sección 5.3) se observó un desequilibrio hormonal, no se han detectadoefectos adversos significativos asociados con alteraciones menstruales. Como consecuencia de lapotenciación de la sensibilidad a la insulina, se puede producir una reanudación de la ovulación enpacientes que presentaban anovulación debido a la resistencia a la insulina. Se debe advertir a laspacientes del riesgo de embarazo y si una paciente desea quedarse embarazada o se produce unembarazo, el tratamiento debe interrumpirse (ver sección 4.6).

Rosiglitazona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina < 30 ml/min).

Rosiglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidoresdel CYP2C8 (gemfibrozilo) o inductores de esta enzima (rifampicina). Deberá monitorizarserigurosamente la glucemia. Se debe considerar el ajuste de la dosis de rosiglitazona de acuerdo con laposología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

Los comprimidos de AVANDIA contienen lactosa, por lo que los pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa ogalactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente por el CYP2C8,mientras que el CYP2C9 representa una vía minoritaria.

La administración conjunta de rosiglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8) resultó en unincremento de dos veces las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Debido al potencialaumento del riesgo de reacciones adversas dosis-dependientes, una reducción de la dosis derosiglitazona puede ser necesaria. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (versección 4.4).

17La administración conjunta de rosiglitazona y rifampicina (un inductor del CYP2C8) resultó en unareducción del 66% en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. No puede ser descartado queotros inductores (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) tambiénpuedan afectar a la exposición a la rosiglitazona. Un aumento de la dosis de rosiglitazona puede sernecesario. Se debe considerar la rigurosa monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).

No se prevén interacciones clínicamente significativas con inhibidores o sustratos del CYP2C9.

La administración concomitante con los antidiabéticos orales metformina, glibenclamida y acarbosano dio lugar a ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con rosiglitazona. Elconsumo moderado de alcohol, junto con rosiglitazona, no modifica el control de la glucemia.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes con digoxina, warfarina (sustrato delCYP2C9), ni con los sustratos del CYP3A4 nifedipino, etinilestradiol o noretindrona después de laadministración con rosiglitazona.

4.6 Embarazo y lactancia

Se ha notificado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y que se detecta en tejidos fetales. Noexisten datos suficientes sobre la utilización de rosiglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. No se debe utilizar rosiglitazona durante el embarazo.

Se ha detectado rosiglitazona en la leche de animales de experimentación. No se sabe con certeza si lalactancia producirá exposición del lactante al fármaco. Por tanto, no se debe utilizar rosiglitazona enmujeres en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de AVANDIA sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es nula oinsignificante.

4.8 Reacciones adversas

Datos de ensayos clínicosLas reacciones adversas para cada tratamiento se enumeran a continuación, clasificadas por órganos ysistemas y por frecuencia absoluta. En el caso de reacciones adversas dosis-dependientes, la frecuenciase refiere a la dosis mayor de rosiglitazona. Las categorías de frecuencia no consideran otros factorescomo la variación de la duración del ensayo, patologías pre-existentes y características basales delpaciente. Las categorías de frecuencia asignadas a las reacciones adversas de acuerdo con laexperiencia en los ensayos clínicos pueden no corresponderse con la frecuencia de las reaccionesadversas que ocurren durante la práctica clínica normal. Las frecuencias se definen como: muyfrecuente ( 1/10), frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100).

La tabla 1 recoge las reacciones adversas que se han identificado en una población integrada por másde 5.000 pacientes tratados con rosiglitazona en ensayos clínicos. Dentro de cada clase de órganos ysistemas, las reacciones adversas se presentan por frecuencia decreciente para el tratamiento enmonoterapia con rosiglitazona. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas en los datos de ensayos clínicos

Reacción adversa Frecuencia de la reacción adversa según el tratamiento

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoanemia Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentesleucopenia Frecuentestrombocitopenia Frecuentesgranulocitopenia Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónhipercolesterolemia1 Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuenteshipertrigliceridemia Frecuentes Frecuenteshiperlipidemia Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentesaumento de peso Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentesaumento de apetito Frecuentes Poco frecuenteshipoglucemia Frecuentes Muy frecuentes Muy

Trastornos del sistema nerviosomareos* Frecuentes Frecuentesdolor de cabeza* Frecuentes

Trastornos cardiacosinsuficiencia Frecuentes Frecuentescardiaca2isquemia cardiaca 3* Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos gastrointestinalesestreñimiento Frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivofracturas óseas4 Frecuentesmialgia* Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónedema Frecuentes Frecuentes Muy frecuentes MuyRSG: Rosiglitazona en monoterapia; RSG + MET: Rosiglitazona con metformina; RSG + SU:Rosiglitazona con sulfonilurea; RSG + MET + SU: Rosiglitazona con metformina y sulfonilurea

* Para estos acontecimientos, la categoría de la frecuencia de la incidencia basal en el grupo placeboen los ensayos clínicos es "frecuentes".1Se observó hipercolesterolemia en hasta un 5,3% de pacientes tratados con rosiglitazona(monoterapia, doble y triple terapia oral). El aumento de los niveles de colesterol total se asoció a unincremento tanto del LDL-colesterol (LDLc) como del HDL-colesterol (HDLc), si bien el cociente decolesterol total:HDLc no se modificó o mejoró en los ensayos de larga duración. En conjunto, estosincrementos fueron generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupcióndel tratamiento.

² Se ha observado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se añadiórosiglitazona a un régimen de tratamiento con sulfonilurea (tanto en doble como en triple terapia oral),siendo este incremento mayor con 8 mg de rosiglitazona que con 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria

19total). La incidencia de insuficiencia cardiaca en la triple terapia oral fue de un 1,4% en el ensayodoble ciego principal, comparado con un 0,4% para la doble terapia metformina más sulfonilurea. Laincidencia de insuficiencia cardiaca en la combinación con insulina (rosiglitazona añadida a la terapiaestablecida con insulina) fue de un 2,4%, comparado con el 1,1% con insulina sola. Además, unensayo de un año de duración controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficienciacardiaca congestiva clases I-II de la NYHA, demostró un empeoramiento o posible empeoramiento dela insuficiencia cardiaca en un 6,4% de los pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con un3,5% de los pacientes del grupo placebo.3En un análisis retrospectivo de datos agrupados de 42 ensayos clínicos de corta duración, laincidencia global de eventos que se asocian típicamente con isquemia cardiaca fue superior en losregímenes de tratamiento que incluían rosiglitazona (1,99 %), frente a los que incluían los gruposcombinados de comparador activo y placebo (1,51%) [razón de riesgos (hazard ratio) 1.31 (intervalode confianza 95% 1,01-1,70)]. El riesgo fue mayor cuando se añadió rosiglitazona a tratamientosinsulínicos ya instaurados, así como en pacientes que recibían nitratos para una cardiopatía isquémicaconocida. En un estudio observacional amplio en el que los pacientes estaban distribuidosequilibradamente a nivel basal, la incidencia de la variable compuesta infarto de miocardio yrevascularización coronaria fue de 17,46 eventos por cada 1.000 personas-años, para los tratamientosque incluían rosiglitazona y de 17,57 eventos por cada 1.000 personas-años, para otros medicamentosantidiabéticos [razón de riesgos (hazard ratio) 0,93 (intervalo de confianza 95% 0,80-1,10)]. Tresensayos clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados, con un gran número de pacientes y de largaduración (duración media 41 meses; 14.067 pacientes), en los que se comparó rosiglitazona frente aotros medicamentos antidiabéticos orales autorizados o placebo, no han confirmado ni excluido esteriesgo. En su conjunto, los datos disponibles relativos al riesgo de isquemia miocárdica no sonconcluyentes.4En un ensayo, aleatorizado a largo plazo (de 4 a 6 años) en pacientes con diagnóstico reciente dediabetes mellitus tipo 2, se registró un aumento de la incidencia de fracturas óseas después del primeraño de tratamiento en las mujeres tratadas con rosiglitazona en monoterapia (9,3%, 2,7 pacientes porcada 100 paciente-años) comparado con metformina (5,1%, 1,5 pacientes por cada 100 paciente-años)o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por cada 100 paciente-años). El riesgo incrementadopersistió durante el transcurso del ensayo. La mayoría de las fracturas en las mujeres que fuerontratadas con rosiglitazona ocurrieron en el pie, la mano y el brazo.

En los ensayos clínicos doble ciego con rosiglitazona, la incidencia de elevación de ALT por encimade tres veces el límite superior de la normalidad fue igual a la registrada con placebo (0,2 %) y menorque con comparadores activos (0,5 % metformina/sulfonilureas). La incidencia total de reaccionesadversas hepatobiliares fue < 1,5% en cualquier grupo tratado y similar a la registrada con placebo.

Datos post-comercializaciónAdemás de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, la tabla 2 recoge lasreacciones adversas que se han identificado después de la autorización de rosiglitazona. Lasfrecuencias se definen como: raras ( 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendonotificaciones aisladas).

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas identificadas para rosiglitazona a partir de losdatos post-comercialización

Reacción adversa Frecuencia

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónincremento de peso rápido y excesivo Muy raras

Trastornos del sistema inmunológico (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo)reacción anafiláctica Muy raras

Trastornos ocularesedema macular Raras

Trastornos cardiacosinsuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar Raras

Trastornos hepatobiliaresdisfunción hepatocelular, evidenciada principalmente por la elevación de las Rarasenzimas hepáticas5

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (ver Trastornos del sistema inmunológico)angioedema Muy rarasreacciónes de la piel (por ejemplo urticaria, prurito y exantema) Muy raras5Se han notificado casos raros de elevación de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular. Se hanotificado casos muy raros con desenlace fatal.

4.9 Sobredosis

Los datos sobre la sobredosis en humanos son limitados. Durante los ensayos clínicos con voluntariosse administró rosiglitazona a dosis orales únicas de hasta 20 mg, que se toleraron bien.

En caso de sobredosis se recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estadoclínico del enfermo. La rosiglitazona se une en una alta proporción a las proteínas y no se elimina conla hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos hipoglucemiantes orales; tiazolidindionas;código ATC:A10BG02

Rosiglitazona es un agonista selectivo del receptor nuclear PPAR (receptor gamma activado por elproliferador de peroxisomas), y es un antidiabético de la clase de las tiazolidindionas. Reduce laglucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y elhígado.

Datos preclínicosEl efecto antidiabético de la rosiglitazona se ha demostrado en diversos modelos animales de diabetestipo 2. Además, la rosiglitazona preserva la función de la célula ß, como lo revela el aumento en lamasa de los islotes pancreáticos y el contenido de insulina, y evita la hiperglucemia manifiesta en losmodelos animales de diabetes de tipo 2. La rosiglitazona no estimula la secreción pancreática deinsulina ni induce hipoglucemia en las ratas o ratones. El principal metabolito (para-hidroxi-sulfato)

21con gran afinidad por el PPAR humano soluble mostró una potencia relativamente alta en un ensayode tolerancia a la glucosa en modelos de ratón obeso. La relevancia clínica de esta observación no hasido aclarada completamente.

Datos de ensayos clínicosEl efecto terapéutico hipoglucemiante es gradual al principio, alcanzando reducciones cercanas almáximo en la glucosa plasmática en ayunas tras aproximadamente 8 semanas de tratamiento. Lamejora en el control glucémico se asocia con reducciones tanto en los niveles de glucosa en ayunascomo en los de glucosa post-prandial.

Rosiglitazona se asoció con aumento de peso. En estudios mecanísticos se observó que el aumento deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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