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AVASTIN 25MG/ML 1 VIAL 400MG/16ML SOL PERF

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Avastin 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Bevacizumab 25 mg/ ml. Cada vial contiene bien 100 mg de bevacizumab en 4 ml o bien 400 mg en16 ml.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología del ADNrecombinante en células ováricas de hámster chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Líquido de incoloro a marrón pálido y de transparente a ligeramente opalescente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Avastin (bevacizumab) está indicado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinaspara el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Avastin está indicado en combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera línea de pacientescon cáncer de mama metastásico.

Avastin está indicado, asociado a quimioterapia basada en platino, para el tratamiento en primera líneade pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante,salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas.

Avastin está indicado en combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento en primera línea depacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.

4.2 Posología y forma de administración

General

Avastin debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo demedicamentos antineoplásicos.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien laprimera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusiónde 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos.

No administrar como pulso o bolo intravenoso.

En la sección 6.6 se describen las instrucciones para la preparación de las perfusiones de Avastin. Lasperfusiones de Avastin no deben administrarse o mezclarse con soluciones de glucosa (ver sección6.2).

2Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm)

La dosis recomendada de Avastin es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal administrados comoperfusión intravenosa una vez cada 2 semanas o de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporaladministrados una vez cada 3 semanas.

No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas. Si esnecesario, el tratamiento debe interrumpirse permanente o temporalmente como se indica en la sección4.4.

Cáncer de mama metastásico (CMm)

La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas o de15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas administrados como perfusión intravenosa.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Avastin se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6 ciclos detratamiento, seguido de Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Avastin es de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados comoperfusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

En los pacientes con CPNM se ha demostrado el beneficio clínico con las dosis tanto de 7,5 mg/kgcomo de 15 mg/kg. Para más información, ver sección 5.1.

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm)

La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg/kg de peso corporal administrados como perfusiónintravenosa una vez cada 2 semanas.

Poblaciones especiales

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Avastinno está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad yeficacia (ver sección 5.3).

Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos.

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficienciahepática.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.· Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO), o a otrosanticuerpos recombinantes humanos o humanizados.· Embarazo (ver sección 4.6).· Avastin está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC (versecciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.8)Los pacientes pueden tener un riesgo aumentado de perforación gastrointestinal durante el tratamientocon Avastin. En pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, el proceso inflamatorio intra-abdominal puede ser un factor de riesgo para perforaciones gastrointestinales, por lo que se debe tenerprecaución cuando se trate a estos pacientes. Se debe interrumpir de forma permanente el tratamientoen pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Fístulas (ver sección 4.8)Los pacientes pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar fístulas durante el tratamiento conAvastin. En pacientes con fístula traqueoesofágica (TE) o con cualquier fístula de grado 4 se debeinterrumpir permanentemente el tratamiento con Avastin. Se dispone de información limitada acercadel uso continuado de Avastin en pacientes con otro tipo de fístulas.En aquellos casos de fístula interna que no se presenten en el tracto gastrointestinal, se debe considerarla interrupción del tratamiento con Avastin.

Complicaciones en la cicatrización (ver sección 4.8)Avastin puede influir negativamente en el proceso de cicatrización. No debe iniciarse la terapia almenos durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la heridaquirúrgica haya cicatrizado completamente. Se interrumpirá la administración de Avastin en aquellospacientes que presenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento, hasta que la heridahaya cicatrizado completamente. Debe aplazarse la terapia cuando se vayan a realizar intervencionesquirúrgicas programadas.

Hipertensión (ver sección 4.8)Se ha observado una mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con Avastin. Los datos deseguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensión sea dependiente de ladosis. Se debe controlar adecuadamente la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamientocon Avastin. No existe información del efecto de Avastin en pacientes con hipertensión no controladaal inicio de la terapia. Generalmente se recomienda monitorizar la tensión arterial durante la terapia.

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló satisfactoriamente utilizando el tratamientoantihipertensivo estándar adecuado para la situación individual del paciente afectado. En pacientes quereciban un tratamiento de quimioterapia basada en cisplatino no se aconseja la utilización de diuréticospara controlar la hipertensión. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse de forma permanente, sila hipertensión clínicamente significativa no se puede controlar adecuadamente con el tratamientoantihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR) (ver sección 4.8)Se han notificado casos raros de pacientes tratados con Avastin que han desarrollado signos ysíntomas que concuerdan con el Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR), untrastorno neurológico raro que se puede presentar con los siguientes signos y síntomas, entre otros:convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones visuales, o ceguera cortical, con o sinhipertensión asociada. Un diagnóstico del SLPR requiere confirmación mediante técnicas de imagencerebral. En los pacientes que desarrollan SLPR, está recomendado el tratamiento de los síntomasespecíficos incluyendo el control de la hipertensión, junto con la interrupción del tratamiento conAvastin. No se conoce la seguridad de la reiniciación de la terapia con Avastin en pacientes que hayanexperimentado previamente el SLPR.

Proteinuria (ver sección 4.8)Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de proteinuria durante eltratamiento con Avastin. Existen datos que sugieren que la proteinuria de grado 1 [US NationalCancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versión 2.0] puede estar relacionada con ladosis. Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivasantes y durante la terapia. Se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento en pacientes quedesarrollen proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico).

4Tromboembolismo arterial (ver sección 4.8)En cinco ensayos clínicos aleatorizados, la incidencia de casos de tromboembolismo arterial,incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACVs), ataques isquémicos transitorios (AITs) e infartos demiocardio (IMs), fue mayor en los pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapiaen comparación con aquellos que sólo recibieron quimioterapia.

Los pacientes tratados con Avastin junto con quimioterapia que tengan antecedentes detromboembolismo arterial o sean mayores de 65 años tienen un riesgo aumentado de sufriracontecimientos tromboembólicos arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuandose traten estos pacientes con Avastin.

Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento en los pacientes que sufran acontecimientostromboembólicos arteriales.

Tromboembolismo venoso (ver sección 4.8)Los pacientes tratados con Avastin pueden tener un riesgo de sufrir acontecimientos tromboembólicosvenosos, incluyendo embolismo pulmonar. El tratamiento con Avastin se debe interrumpir enpacientes con embolismo pulmonar que amenace la vida (grado 4), y los pacientes con grado 3requieren una monitorización rigurosa.

HemorragiaEl riesgo de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis del SNC tratados con Avastin no se hapodido evaluar, puesto que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto,Avastin no debe ser utilizado en estos pacientes (ver secciones 4.3 y 4.8).

Los pacientes tratados con Avastin tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente hemorragiaasociada al tumor. Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con Avastin en pacientes quedesarrollen hemorragia de grado 3 ó 4 durante la terapia con Avastin (ver sección 4.8).

No existe información sobre el perfil de seguridad de Avastin en pacientes con diátesis hemorrágicacongénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que estaban recibiendo dosis completas deanticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes del inicio de la terapia con Avastin, yaque estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precauciónantes de iniciar la terapia en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosisvenosa durante el tratamiento aparentemente no tuvieron una mayor incidencia de hemorragia degrado 3 o superior cuando fueron tratados con dosis completas de warfarina concomitantemente conAvastin.

Hemorragia Pulmonar/HemoptisisLos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con Avastin pueden tener riesgo dehemorragia pulmonar/hemoptisis grave, en algunos casos mortal. Los pacientes con hemorragiapulmonar/hemoptisis reciente (> 2,5 ml de sangre roja) no deben ser tratados con Avastin.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) (ver sección 4.8)En los ensayos clínicos se notificaron acontecimientos relacionados con ICC. Los síntomas oscilarondesde la disminución asintomática en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta la ICCsintomática, requiriendo tratamiento u hospitalización. La mayoría de los pacientes que desarrollaronICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas,radioterapia sobre la pared torácica izquierda o tenían otros factores de riesgo para el desarrollo deICC, p. ej. enfermedad cardiaca coronaria preexistente o efectos cardiotóxicos de la terapiaconcomitante.

Se debe tener precaución cuando se trate con Avastin a pacientes con enfermedad cardiovascularclínicamente significativa o con insuficiencia cardiaca congestiva preexistente.

5Neutropenia (ver sección 4.8)En pacientes tratados con algunos regímenes de quimioterapia mielotóxica junto con Avastin se haobservado un aumento de la incidencia de neutropenia grave, neutropenia febril o infección asociada aneutropenia grave (incluyendo casos mortales), en comparación con pacientes tratados sólo conquimioterapia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de agentes antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en la disponibilidad deAvastin con la administración concomitante de quimioterapia según los resultados de un análisis defarmacocinética poblacional. En los pacientes tratados con Avastin en monoterapia no hubo diferenciaen el aclaramiento de Avastin en comparación con los pacientes tratados con Avastin en combinacióncon un régimen de IFL en bolo. El efecto de la administración concomitante de otras quimioterapiassobre el aclaramiento de Avastin no se considera clínicamente significativo.

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos

Los resultados de un estudio de interacción farmacológica demostraron que bevacizumab no tiene unefecto significativo en la farmacocinética de irinotecan y de su metabolito activo SN38.

Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostraron quebevacizumab no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de capecitabina y de susmetabolitos, ni en la farmacocinética de oxaliplatino, lo que se determinó midiendo los niveles deplatino libre y total.

Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer renal demostraron que bevacizumab no tiene unefecto significativo en la farmacocinética del interferón alfa-2a.

Se investigó el posible efecto de bevacizumab en la farmacocinética de cisplatino y gemcitabina enpacientes con CPNM no escamoso. Los resultados del ensayo demostraron que bevacizumab no tieneun efecto significativo en la farmacocinética de cisplatino. Debido a la gran variabilidadinterindividual y a la disponibilidad de muestras limitadas para análisis, los resultados de este ensayono permiten extraer conclusiones firmes acerca del efecto de bevacizumab en la farmacocinética degemcitabina.

No se han establecido la seguridad y la eficacia de la administración concomitante de radioterapia yAvastin.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos sobre el tratamiento con Avastin en mujeres embarazadas. Los estudios realizados enanimales han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones (ver sección 5.3). Dado quese sabe que las IgGs atraviesan la placenta, se espera que Avastin inhiba la angiogénesis en el feto, y,por lo tanto, se sospecha que provoca defectos congénitos graves si se administra durante el embarazo.Avastin está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil debenutilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

LactanciaNo se sabe si bevacizumab se excreta en la leche materna. Dado que la IgG materna se excreta en laleche y que bevacizumab puede afectar negativamente al crecimiento y desarrollo del niño (versección 5.3), se debe interrumpir la lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6meses posteriores a la administración de la última dosis de Avastin.

64.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, no hay evidencia de que el tratamiento con Avastin produzca un aumento de las reaccionesadversas que podrían provocar un deterioro de la capacidad intelectual o para conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad global de Avastin está basado en los datos de más de 3.500 pacientes con variostipos de cáncer, tratados en su mayoría con Avastin en combinación con quimioterapia en ensayosclínicos.

Las reacciones adversas más graves fueron:

· Perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.4).· Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en pacientes concáncer de pulmón no microcítico (ver sección 4.4).· Tromboembolismo arterial (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia enpacientes tratados con Avastin fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión y proteinuriadurante la terapia con Avastin probablemente sea dosis-dependiente.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas asociadas con el uso de Avastin en combinación condiferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones se han producido enel grupo de Avastin con una frecuencia superior a la del brazo control, al menos con una diferencia del2% (reacciones NCI-CTC de grado 3-5) o del 10% (reacciones NCI-CTC de grado 1-5), en al menosuno de los ensayos clínicos pivotales.

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se clasifican en las siguientes categorías: muyfrecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras(< 1/10.000), según la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos pivotales.Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia. Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con laquimioterapia (por ejemplo, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con capecitabina y laneuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino); no obstante, no se puede descartar unaexacerbación por el tratamiento con Avastin.

Tabla 1: Reacciones Adversas Muy frecuentes y Frecuentes

Reacciones NCI-CTC de grado 3-5 Reacciones de Todos losClasificación por los brazos de tratamientoÓrganos y Sistemas en al menos uno de los

Muy frecuente Frecuente Muy frecuente

SepsisInfecciones einfestaciones

Clasificación por los brazos de tratamientoÓrganos y Sistemas en al menos uno de los

Muy frecuente Frecuente Muy frecuente

Leucopenia Neutropenia febrilTrastornos de la sangrey del sistema linfático

Deshidratación AnorexiaTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornos del sistemanerviosoTrastornos oculares

Insuficiencia cardiacaTrastornos cardiacos

Hipertensión TromboembolismoTrastornos vasculares

Embolia pulmonar DisneaTrastornosrespiratorios, torácicosy mediastínicos

Diarrea Perforación intestinal EstreñimientoTrastornosgastrointestinalesTrastornos de la piel ydel tejido subcutáneo

Debilidad muscularTrastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales yurinariosTrastornos generales yalteraciones en el lugarde administración

* Agrupación de acontecimientos tromboembólicos arteriales incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio,accidente isquémico transitorio y otros acontecimientos tromboembólicos arteriales.Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos en tratamiento

Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas:

Perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.4):Se ha asociado el uso de Avastin con casos graves de perforación gastrointestinal o fístulas (vertambién bajo el epígrafe Fístulas).

En los ensayos clínicos se han notificado casos de perforación gastrointestinal con una incidencia demenos del 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no microcítico, y dehasta un 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se ha notificado desenlace mortal enaproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, lo que representaentre el 0,2% y el 1% de todos los pacientes tratados con Avastin.

Hubo diferencia en el tipo y gravedad de estas reacciones, comprendiendo desde la presencia de airelibre detectada en radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hastala perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace mortal. Algunos casos ya presentabaninflamación intrabdominal subyacente como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral,diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia.

Fístulas (ver sección 4.4):El uso de Avastin se ha asociado con casos graves de fístulas incluyendo acontecimientos condesenlace mortal.

Se han notificado fístulas gastrointestinales en ensayos clínicos con una incidencia de hasta el 2% enpacientes con cáncer colorrectal metastásico, aunque también se notificaron con menos frecuencia enpacientes con otros tipos de cáncer. En varias indicaciones se observaron casos poco frecuentes( 0,1% y < 1%) de otros tipos de fístulas que implican a otras partes del organismo diferentes deltracto gastrointestinal (p. ej. fístulas broncopleurales, urogenitales y biliares). También se hannotificado fístulas durante la experiencia post-comercialización.

Los casos se notificaron en distintos momentos del tratamiento, desde la primera semana hasta pasadoel primer año desde el inicio del tratamiento con Avastin, produciéndose la mayoría de los casosdentro de los 6 primeros meses de tratamiento.

Cicatrización de heridas (ver sección 4.4):Debido a que Avastin puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron delos ensayos clínicos fase III aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos28 días.

En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, los pacientes que habían sidosometidos a cirugía mayor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia con Avastin nopresentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria ni se observaron complicaciones en lacicatrización de heridas. Se observó que si los pacientes estaban siendo tratados con Avastin en elmomento de la cirugía, presentaban un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria ocomplicaciones en la cicatrización de heridas en los 60 días siguientes a la cirugía mayor. Laincidencia osciló entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

En el cáncer de mama localmente recidivante y metastásico se observaron complicaciones en lacicatrización de heridas de grado 3-5 en el 1,1% de los pacientes tratados con Avastin + paclitaxel y enninguno de los pacientes tratados sólo con paclitaxel.

Hipertensión (ver sección 4.4):En los ensayos clínicos se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión (todos los grados)de hasta un 34% en los pacientes tratados con Avastin comparado con hasta un 14% en los pacientestratados con el comparador. La hipertensión de grado 3 y 4 (requiriendo medicación antihipertensivaoral) se produjo en 3,0% al 17,9% de los pacientes tratados con Avastin. La hipertensión de grado 4

(crisis hipertensiva) se produjo en hasta un 1,0% de los pacientes tratados con Avastin y quimioterapiacomparado con hasta el 0,2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.

En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales tales comoinhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales decalcio. Rara vez fue necesaria la interrupción del tratamiento con Avastin o la hospitalización.

Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueronmortales.

No existe una correlación entre el riesgo de hipertensión asociada al tratamiento con Avastin y lascaracterísticas basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR) (ver sección 4.4):Se han notificado casos raros de pacientes tratados con Avastin que han desarrollado signos ysíntomas que concuerdan con el Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR), untrastorno neurológico raro, el cual se puede presentar con los siguientes signos y síntomas, entre otros:convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones visuales o ceguera cortical, con o sinhipertensión asociada.

Proteinuria (ver sección 4.4):En los ensayos clínicos, se han notificado casos de proteinuria en un intervalo desde el 0,7% hasta el38% de los pacientes tratados con Avastin.La gravedad de la proteinuria varió desde clínicamente asintomática, transitoria, indicios deproteinuria hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría de los casos proteinuria de grado 1. Seregistró proteinuria de grado 3 en < 3% de los pacientes tratados; sin embargo, en pacientes entratamiento para el carcinoma de células renales metastásico y/o avanzado se registró en hasta un 7%.La proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) se observó en hasta el 1,4% de los pacientes tratados.La proteinuria observada en los ensayos clínicos no se asoció a insuficiencia renal y rara vez requirióla interrupción permanente del tratamiento. Se recomienda hacer pruebas de proteinuria antes decomenzar el tratamiento con Avastin. En la mayoría de los ensayos clínicos donde los niveles deproteínas en la orina fueron 2 g/24 h, el tratamiento con Avastin fue suspendido hasta larecuperación de niveles < 2 g/24 h.

Hemorragia (ver sección 4.4):En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de episodios hemorrágicos degrado 3-5 según la escala NCI-CTC, osciló desde 0,4% hasta 5% en los pacientes tratados conAvastin, comparado con hasta un 2,9% de los pacientes del grupo de quimioterapia control.

Los episodios hemorrágicos observados en los ensayos clínicos fueron en su mayoría hemorragiasasociadas al tumor (ver más adelante) y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej, epistaxis).

Hemorragias asociadas al tumor (ver sección 4.4):La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva se ha observado principalmente en ensayos conpacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los posibles factores de riesgo incluyenhistología de células escamosas, tratamiento con fármacos antirreumáticos/antiinflamatorios,tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con Avastin, historial médico previode aterosclerosis, localización del tumor central y cavitación de tumores antes o durante el tratamiento.Las únicas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa con la hemorragiafueron el tratamiento con Avastin y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM conun tipo histológico diagnosticado de células escamosas o con histología de tipo celular mixto conpredominio de de células escamosas se excluyeron de los ensayos fase III posteriores, mientras que lospacientes con histología tumoral desconocida sí se incluyeron.

En pacientes con CPNM excluyendo los que tenían una histología con predominio de célulasescamosas, se observaron reacciones de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9% en lospacientes tratados con Avastin + quimioterapia comparado con el 5% en los pacientes tratados con

10quimioterapia sola. Las reacciones de grado 3-5 se han observado en hasta el 2,3% de los pacientestratados con Avastin + quimioterapia comparado con <1% con quimioterapia sola. La hemorragiapulmonar/hemoptisis grave o masiva puede presentarse de forma repentina y hasta dos tercios de lashemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal.

En pacientes con cáncer colorrectal se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluyendohemorragia rectal y melena, y se evaluaron como hemorragias asociadas al tumor.

También se observaron casos raros de hemorragias asociadas al tumor en otros tipos y localizacionestumorales, incluyendo un caso de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en un paciente conhepatoma con metástasis no detectadas en el SNC (ver sección 4.3) y otro paciente que desarrolló unahemorragia superficial continua a partir de un sarcoma en el muslo con necrosis.

Durante todos los ensayos clínicos, se observó hemorragia mucocutánea en el 20% - 40% de lospacientes tratados con Avastin. Lo más frecuente fueron casos de epistaxis de grado 1 según la escalaNCI-CTC que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin necesidad de tratamiento médico y norequirieron ningún cambio en el régimen de tratamiento con Avastin. Los datos clínicos de seguridadsugieren que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (p.ej. epistaxis) puede serdependiente de la dosis.

Asimismo, con menor frecuencia se produjeron casos de hemorragias mucocutáneas menores en otraslocalizaciones, tales como hemorragia gingival o hemorragia vaginal.

Tromboembolismo (ver sección 4.4):

Tromboembolismo arterial:En los pacientes tratados con Avastin en todas las indicaciones, se observó un aumento en laincidencia de acontecimientos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares,infartos de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otros acontecimientos tromboembólicosarteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global de los acontecimientos tromboembólicos arteriales fue dehasta un 3,8% en los brazos que incluyeron Avastin comparado con hasta el 1,7% en los brazos dequimioterapia control. Se notificó desenlace mortal en el 0,8% de los pacientes tratados con Avastincomparado con el 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se notificaron accidentescerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,3% de los pacientestratados con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con el 0,5% de los pacientestratados con quimioterapia sola. Se notificó infarto de miocardio en el 1,4% de los pacientes tratadoscon Avastin en combinación con quimioterapia comparado con el 0,7% de los pacientes tratados conquimioterapia sola.

En el ensayo clínico AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que noeran candidatos para el tratamiento con irinotecan. En este ensayo se observaron acontecimientostromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes comparado con el 5,8% (6/104) en elgrupo de quimioterapia control.

Tromboembolismo venoso:La incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos en los ensayos clínicos fue similar en lospacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia comparado con aquellos querecibieron sólo la quimioterapia control. Los acontecimientos tromboembólicos venosos incluyentrombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de acontecimientostromboembólicos venosos osciló desde 2,8% hasta 17,3% de los pacientes tratados con Avastin encomparación con el 3,2% hasta 15,6% en los brazos control.

11Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en hasta un 7,8% de lospacientes tratados con quimioterapia + bevacizumab en comparación con hasta un 4,9% en pacientestratados con quimioterapia sola.

Los pacientes que han sufrido un acontecimiento tromboembólico venoso pueden tener un riesgomayor de recurrencia con Avastin en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC):En los ensayos clínicos con Avastin, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas lasindicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, aunque tuvo lugar predominantemente en pacientescon cáncer de mama metastásico. En dos ensayos fase III en pacientes con cáncer de mamametastásico (AVF2119g y E2100) se observó un aumento de ICC de grado 3 o mayor con Avastin. Laincidencia de ICC en pacientes tratados con Avastin osciló entre un 2,9% y un 3,5% en comparacióncon hasta un 1,4% en los brazos control. Tras la terapia clínica apropiada, se observó una mejoría delos síntomas y/o de la función ventricular izquierda en la mayoría de estos pacientes.

En la mayoría de los ensayos clínicos con Avastin, se excluyeron los pacientes con ICC preexistentede grado II-IV de la NYHA (New York Heart Association), por lo tanto, no se dispone de informaciónrelacionada con el riesgo de agravamiento de la ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o la radiación previa sobre la pared torácica puede ser unposible factor de riesgo para el desarrollo de ICC.

Otras reacciones adversas notificadas durante la experiencia postcomercialización: perforación delséptum nasal, hipertensión pulmonar.

Pacientes Ancianos:En los ensayos clínicos aleatorizados, la edad > 65 años estaba asociada con un aumento del riesgo deacontecimientos tromboembólicos arteriales incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataquesisquémicos transitorios e infartos de miocardio. Otras reacciones durante el tratamiento con Avastinque se observaron con una mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia ytrombocitopenia de grado 3-4; y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todos los grados encomparación con los de edad 65 años (Tromboembolismo, ver secciones 4.4 y 4.8).

No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforacióngastrointestinal, complicaciones en la cicatrización, hipertensión, proteinuria, insuficiencia cardiacacongestiva y hemorragia, en los pacientes ancianos (> 65 años) tratados con Avastin en comparacióncon los pacientes 65 años tratados con Avastin.

Anomalías de Laboratorio:La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y lapresencia de proteínas en la orina pueden estar asociadas con el tratamiento con Avastin.

En los ensayos clínicos, globalmente, las siguientes anomalías de laboratorio de grado 3 y 4aparecieron en pacientes tratados con Avastin con al menos un 2% de diferencia en comparación conlos grupos control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hiperpotasemia,hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento de la razón normalizadainternacional (INR).

4.9 Sobredosis

La dosis más alta ensayada en humanos (20 mg/kg de peso corporal, por vía intravenosa, cada 2semanas) se asoció con migraña grave en varios pacientes.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpo monoclonal, código ATC: L01XC07

Mecanismo de acciónBevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de lavasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) yKDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de laactividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normalizala vasculatura residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimientodel tumor.

Efectos farmacodinámicosLa administración de bevacizumab o del anticuerpo murino correspondiente en ratonesinmunodeficientes (nude) xeno-trasplantados (modelos de cáncer) resultó en una amplia actividadantitumoral sobre varios tipos de cáncer humano, incluyendo colon, mama, páncreas y próstata. Seinhibió la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular.

Eficacia clínica

Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm)

La seguridad y la eficacia de la dosis recomendada (5 mg/kg de peso corporal cada dos semanas) encarcinoma metastásico de colon o recto fueron estudiadas en tres ensayos clínicos aleatorizadoscontrolados con comparador activo, en combinación con una quimioterapia de primera línea basada enfluoropirimidinas. Avastin se combinó con dos regímenes quimioterápicos:

· AVF2107g: Un esquema semanal de irinotecan/5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (IFL)durante un total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (régimen de Saltz).· AVF0780g: En combinación con 5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (5-FU/FA) durante untotal de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (régimen de Roswell Park).· AVF2192g: En combinación con 5-FU en bolo/FA durante un total de 6 semanas de cada ciclode 8 semanas (régimen de Roswell Park) en pacientes que no eran candidatos óptimos para untratamiento de primera línea con irinotecan.

Se llevaron a cabo dos ensayos adicionales en primera (NO16966) y segunda línea (E3200) detratamiento del carcinoma metastásico de colon o recto, con Avastin administrado en combinación conFOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatino) y XELOX (Capecitabina/Oxaliplatino) en los siguientesregímenes posológicos:

· NO16966: Avastin a una dosis de 7,5 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en combinacióncon capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX) o 5 mg/kg de Avastin cada 2semanas en combinación con leucovorin + 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de5-fluorouracilo con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).

· E3200: Avastin a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas en combinación conleucovorin y 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de 5-fluorouracilo conoxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).

AVF2107g: En este ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con comparadoractivo se estudió Avastin en combinación con IFL como tratamiento en primera línea del carcinomametastásico de colon o recto. Se aleatorizaron 813 pacientes para ser tratados con IFL + placebo(Brazo 1) o IFL + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas, Brazo 2) (ver Tabla 2). Un tercer grupo de 110pacientes recibieron 5-FU en bolo/FA + Avastin (Brazo 3). Tal y como estaba planificado, seinterrumpió la inclusión de pacientes en el Brazo 3 una vez que se determinó y se consideró aceptable

13la seguridad de Avastin con el régimen de IFL. Todos los tratamientos se administraron hastaprogresión de la enfermedad. La media de edad fue de 59,4 años. En la escala ECOG (EasternCooperative Oncology Group) de calidad de vida, el 56,6% de los pacientes tenía una puntuación de 0,el 43% tenía un ECOG 1 y el 0,4% un ECOG 2. Previamente, el 15,5% habían recibido radioterapia yel 28,4% quimioterapia.

La variable principal de eficacia del ensayo fue la supervivencia global. La adición de Avastin a IFLdio lugar a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global, la supervivencia librede progresión y la tasa de respuesta global (ver Tabla 2). El beneficio clínico, medido comosupervivencia global, se observó en todos los subgrupos pre-especificados de pacientes, incluyendoaquellos definidos según la edad, género, rendimiento general, localización del tumor primario,número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica.

Los resultados de eficacia de Avastin en combinación con quimioterapia IFL se muestran en laTabla 2.

Tabla 2 Resultados de eficacia del ensayo AVF2107g

AVF2107gNúmero de Pacientes 411 402Supervivencia globalMediana del tiempo (meses) 15,6 20,3Intervalo de Confianza del 95% 14,29 ­ 16,99 18,46 ­ 24,18Razón de riesgos

Supervivencia libre de progresiónMediana de tiempo (meses) 6,2 10,6Razón de riesgos

Tasa de respuesta globalTasa (%)a5 mg/kg cada 2 semanas.bRelativo al brazo control.

Entre los 110 pacientes aleatorizados al Brazo 3 (5-FU/FA + Avastin), antes de la interrupción deinclusión de pacientes en este brazo, la mediana de la supervivencia global fue de 18,3 meses y lamediana de la supervivencia libre de progresión fue de 8,8 meses.

AVF2192g: Ensayo clínico fase II, aleatorizado, doble ciego controlado con comparador activo, en elque se evaluaron la eficacia y la seguridad de Avastin en combinación con 5-FU/FA como tratamientoen primera línea de cáncer colorrectal metastásico en pacientes que no eran candidatos óptimos para eltratamiento en primera línea con irinotecan. Se aleatorizaron 105 pacientes en el brazo de5-FU/FA + placebo y 104 pacientes en el brazo de 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas).Todos los tratamientos se administraron hasta progresión de la enfermedad. La adición de Avastin5 mg/kg cada dos semanas a 5-FU/FA aumentó la tasa de respuesta objetiva, prolongósignificativamente la supervivencia libre de progresión y mostró una tendencia a una supervivenciamás larga si se compara con el tratamiento con 5-FU/FA solo.

AVF0780g: Ensayo clínico fase II, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo, en elque se investigó Avastin en combinación con 5-FU/FA para el tratamiento en primera línea de cáncer

14colorrectal metastásico. La mediana de edad fue de 64 años. El 19% de los pacientes habían recibidoquimioterapia y el 14% radioterapia previas. Se aleatorizaron 71 pacientes para ser tratados con5-FU/FA en bolo o 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg cada 2 semanas). Un tercer grupo de 33 pacientes fuetratado con 5-FU/FA en bolo + Avastin (10 mg/kg cada 2 semanas). Los pacientes fueron tratadoshasta la progresión de la enfermedad. Las variables principales del ensayo fueron la tasa de respuestaobjetiva y la supervivencia libre de progresión. La adición de 5 mg/kg de Avastin cada dos semanas a5-FU/FA dio lugar a un aumento en la tasa de respuesta objetiva, a la prolongación de la supervivencialibre de progresión y a una tendencia a supervivencia más larga en comparación con 5-FU/FA solo(ver Tabla 3). Estos datos de eficacia son concordantes con los resultados obtenidos en el ensayoAVF2107g.

Los datos de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g en los que se investigó Avastin encombinación con 5-FU/FA se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Resultados de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g

AVF2192g

5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA +Número de Pacientes 36 35 33Supervivencia globalMediana del tiempo (meses) 13,6 17,7 15,2Intervalo de Confianza del95%Razón de riesgosc 0,79Valor de p 0,073Supervivencia libre de progresiónMediana del tiempo (meses) 5,2 9,0 7,2Razón de riesgos 0,44Valor de p - 0,0049 0,217Tasa de respuesta globalTasa (%) 16,7 40,0 24,2Intervalo de confianza del 95% 11,7 ­ 42,6Valor de p 0,029Duración de la respuestaMediana del tiempo (meses) NR 9,3 5,0Percentil 25-75 (meses) 3,8 ­ 7,8a5 mg/kg cada 2 semanasb10 mg/kg cada 2 semanascRelativo al brazo controlNR = No alcanzado

NO16966Ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego (para bevacizumab), en el que se investigó Avastin auna dosis de 7,5 mg/kg en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino IV (XELOX),administrado en un esquema de 3 semanas; o Avastin a una dosis de 5 mg/kg en combinación conleucovorin con 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de 5-fluorouracilo con oxaliplatinoIV (FOLFOX-4), administrado en un esquema de 2 semanas. El ensayo tuvo dos fases: una fase inicialabierta de dos brazos (Parte I) en la que los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos diferentes detratamiento (XELOX y FOLFOX-4) y una fase posterior con un diseño factorial 2 x 2 de 4 brazos(Parte II) en la que los pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento (XELOX +placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). En la Parte II laasignación del tratamiento fue doble ciego con respecto a Avastin.

15Se aleatorizaron aproximadamente 350 pacientes en cada uno de los 4 brazos de la Parte II del ensayoclínico.

Tabla 4 Regímenes de Tratamiento en el Ensayo NO16966 (CCRm)

Tratamiento Dosis Inicial EsquemaFOLFOX-4 Oxaliplatino 85 mg/m IV 2 h Oxaliplatino el Día 1o Leucovorin los Días 1 y 2FOLFOX-4 + 5-fluorouracilo IV en bolo/perfusión,Avastin cada uno los Días 1 y 2XELOX Oxaliplatino Oxaliplatino el Día 1o Capecitabina oral 2 veces al díaXELOX+ veces al díaAvastin

Placebo o 7.5 mg/kg IV 30-90 Día 1, antes de XELOX, cada5-Fluorouracilo: IV en bolo inmediatamente después de leucovorin

La variable principal de eficacia del ensayo fue la duración de la supervivencia libre de progresión. Eneste ensayo hubo dos objetivos principales: mostrar que XELOX era no inferior a FOLFOX-4 ymostrar que Avastin en combinación con FOLFOX-4 o XELOX era superior frente a la quimioterapiasola. Se cumplieron los dos objetivos principales:

i) En la comparación global se demostró la no inferioridad de los brazos que conteníanXELOX frente a los que contenían FOLFOX-4 en la población de pacientes incluidos porprotocolo en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

ii) En la comparación global se demostró la superioridad de los brazos que contenían Avastinfrente a los brazos que contenían quimioterapia sola en la población por intención de trataren términos de supervivencia libre de progresión (Tabla 5).

Los análisis secundarios de supervivencia libre de progresión, en base a la evaluación de la respuestadurante el tratamiento, confirmaron el beneficio clínico significativamente superior para los pacientestratados con Avastin (los análisis se muestran en la Tabla 5), siendo consistente con el beneficioestadísticamente significativo observado en el análisis agrupado.

Tabla 5 Resultados principales de eficacia del análisis de superioridad(Población por intención de tratar (ITT), Ensayo NO16966)

Variable (meses) FOLFOX-4 FOLFOX-4 Valor de PVariable principal

Mediana de SLP (meses)** 8,0 9,4 0,0023

Razón de riesgos (IC del 0.83 (0.72­0.95)97,5%)aVariables secundarias

Mediana de SLP (durante el 7,9 10,4 <0,0001tratamiento) (meses)**Razón de riesgos (IC del 0,63 (0,52-0,75)97,5%)Tasa de respuesta global 49,2%, 46,5%(Evaluación de Investigadores)**Mediana de supervivencia global* 19,9 21,2 0,0769

Razón de riesgos (IC del 0,89 (0,76-1,03)97,5%)* Análisis de supervivencia global en la fecha de corte de datos clínicos: 31 de enero de 2007** Análisis principal en la fecha de corte de datos clínicos: 31 de enero de 2006areferente al brazo control

En el subgrupo de tratamiento con FOLFOX, la mediana de la supervivencia libre de progresión fuede 8,6 meses en los pacientes tratados con placebo y de 9,4 meses en los tratados con bevacizumab,razón de riesgos (hazard ratio HR) = 0,89, IC del 97,5% = [0,73 ; 1,08]; valor de p = 0,1871, siendolos resultados correspondientes en el subgrupo de tratamiento con XELOX de 7,4 frente a 9,3 meses,HR = 0,77, IC del 97,5% = [0,63 ; 0,94]; valor de p = 0,0026.

En el subgrupo de tratamiento con FOLFOX, la mediana de la supervivencia global fue de 20,3 mesesen los pacientes tratados con placebo y de 21,2 meses en los tratados con bevacizumab, HR = 0,94, ICdel 97,5% = [0,75 ; 1,16]; valor de p = 0,4937, siendo los resultados correspondientes en el subgrupode tratamiento con XELOX de 19,2 frente a 21,4 meses, HR = 0,84, IC del 97,5% = [0,68 ; 1,04];valor de p = 0,0698.

ECOG E3200En este ensayo clínico fase III, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo se investigóen pacientes con cáncer colorrectal avanzado tratados previamente (segunda línea) la administraciónde Avastin a una dosis de 10 mg/kg en combinación con leucovorin con 5-fluorouracilo en bolo ydespués 5-fluorouracilo en perfusión con oxaliplatino IV (FOLFOX-4), administrado en un esquemade 2 semanas. En los brazos con quimioterapia se utilizó un régimen de FOLFOX-4 con el mismoesquema y dosis que se muestra en la Tabla 4 para el Ensayo NO16966.

La variable principal de eficacia del ensayo fue la supervivencia global, que se definió como el tiempoque transcurre desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Se aleatorizaron 829pacientes (de los cuales 292 recibieron FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 y 244 Avastin enmonoterapia). La adición de Avastin a FOLFOX-4 dio como resultado una prolongación de lasupervivencia estadísticamente significativa. También se observaron mejoras estadísticamentesignificativas en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta objetiva (ver Tabla 6).

Tabla 6 Resultados de Eficacia del Ensayo E3200

E3200

FOLFOX-4 + Avastina

Número de Pacientes 292 293Supervivencia GlobalMediana del tiempo (meses) 10,8 13,0Intervalo de confianza del 95% 10,12 ­ 11,86 12,09 ­ 14,03Razón de riesgos 0,751Supervivencia Libre de ProgresiónMediana del tiempo (meses) 4,5 7,5Razón de riesgos 0,518Tasa de Respuesta ObjetivaTasa 8,6% 22,2%a 10 mg/kg cada 2 semanasb Referente al brazo control

No se observaron diferencias significativas en la duración de la supervivencia global entre lospacientes que recibieron Avastin en monoterapia y los pacientes tratados con FOLFOX-4. Lasupervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron inferiores en el brazo deAvastin en monoterapia comparado con el brazo de FOLFOX-4.

En ensayos clínicos aleatorizados no se ha estudiado si tratar nuevamente con Avastin beneficia a lospacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían sido tratados previamente con Avastin.

Cáncer de mama metastásico (CMm)

El ensayo E2100, multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo, en el que seevaluó Avastin en combinación con paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico olocalmente recidivante en pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia para laenfermedad metastásica y localmente recidivante. Los pacientes fueron aleatorizados para recibirpaclitaxel solo (90 mg/m2 IV durante 1 hora una vez a la semana, tres semanas de cada cuatro) o encombinación con Avastin (10 mg/kg en perfusión IV cada dos semanas). Se permitió que los pacienteshubieran recibido tratamiento hormonal previo para la enfermedad metastásica. La terapia adyuvantecon taxanos se permitió sólo en aquellos casos en que hubiera sido completada al menos 12 mesesantes de la incorporación al ensayo. De los 722 pacientes del ensayo, la mayoría eran pacientes contumores HER2-negativos (90%), salvo un pequeño número con estatus HER2-desconocido (8%) oHER2-positivo (2%), que habían sido tratados previamente con trastuzumab o no se consideraroncandidatos para trastuzumab. Además, el 65% de los pacientes habían recibido quimioterapia enadyuvancia, incluyendo un 19% con tratamiento previo de taxanos y un 49% con tratamiento previo deantraciclinas. Se excluyeron aquellos pacientes con metástasis en el sistema nervioso central,incluyendo los tratados previamente o con lesiones cerebrales resecadas.

En el ensayo E2100, los pacientes se trataron hasta la progresión de la enfermedad. En aquellassituaciones en que se requirió la interrupción temprana de la quimioterapia, el tratamiento continuócon Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. Las características basales de lospacientes fueron similares entre los brazos del ensayo. La variable principal del ensayo fue lasupervivencia libre de progresión (SLP), basada en la evaluación de los investigadores del ensayo de

18la progresión de la enfermedad. Además, también se realizó una revisión independiente de la variableprincipal. En la Tabla 7 se recogen los resultados de este ensayo.

Tabla 7 Resultados de eficacia del ensayo E2100:

Supervivencia libre de progresión

Evaluación de los Investigadores * Evaluación del Comité de Revisión

Paclitaxel Paclitaxel/Avastin Paclitaxel Paclitaxel/AvastinMediana de SLP (meses) 5,8 11,4 5,8 11,3Razón de riesgos 0,421 0,483(IC del 95%) (0,343 ; 0,516) (0,385 ; 0,607)Valor de p <0,0001 <0,0001Tasas de respuesta (pacientes con enfermedad medible)

Paclitaxel Paclitaxel/Avastin Paclitaxel Paclitaxel/Avastin% pacientes con 23,4 48,0 22,2 49,8respuesta objetivaValor de p <0,0001 <0,0001

* análisis principal

Supervivencia globalMediana de 24,8 26,5supervivencia global(meses)Razón de riesgos 0,869(IC del 95%) (0,722 ; 1,046)Valor de p 0,1374

El beneficio clínico de Avastin, medido mediante la SLP, se observó en todos los subgrupos pre-especificados en el ensayo (incluyendo el intervalo libre de enfermedad, el número de metástasis, laquimioterapia adyuvante previa y el estatus de los receptores de estrógenos (RE)).

Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM)

En los ensayos E4599 y BO1774 se investigaron la seguridad y eficacia de Avastin asociado aquimioterapia basada en platino, en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmónno microcítico (CPNM) con un tipo histológico sin predominio de células escamosas. En el ensayoE4599 se ha demostrado un beneficio en la supervivencia global con una dosis de bevacizumab de15 mg/kg cada 3 semanas. El ensayo BO17704 ha demostrado que tanto la dosis de 15 mg/kg cada 3semanas como la de 7,5 mg/kg cada tres semanas de bevacizumab aumentan la supervivencia libre deprogresión y la tasa de respuesta. Debido a la corta duración del seguimiento en el ensayo BO17704no se pueden extraer conclusiones acerca del beneficio en la supervivencia global.

En el ensayo E4599 multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con comparador activo se evaluóAvastin como tratamiento en primera línea de pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIbcon derrame pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sin predominio decélulas escamosas.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia basada en platino (PC: paclitaxel200 mg/m2 y carboplatino AUC = 6,0; ambos mediante perfusión IV) en el día 1 de cada ciclo de 3semanas hasta 6 ciclos o PC en combinación con Avastin a una dosis de 15 mg/kg mediante perfusiónIV el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. Tras la finalización de los seis ciclos de quimioterapia concarboplatino-paclitaxel o tras la interrupción prematura de la quimioterapia, los pacientes en el brazode Avastin + carboplatino­paclitaxel continuaron recibiendo Avastin en monoterapia cada 3 semanashasta la progresión de la enfermedad. Se aleatorizaron 878 pacientes para los dos brazos.

Durante el ensayo, de los pacientes que recibieron el tratamiento de estudio, el 32,2% (136/422) de lospacientes recibió entre 7-12 administraciones de Avastin y el 21,1% (89/422) de los pacientes recibió13 o más administraciones de Avastin.

El objetivo principal fue la duración de supervivencia. En la Tabla 8 se presentan los resultados.

Tabla 8 Resultados de eficacia del ensayo E4599

Brazo 1 Brazo 2

Carboplatino/ Carboplatino/ Paclitaxel +

444 434Número de PacientesSupervivencia globalMediana del tiempo (meses) 10,3 12,3Razón de riesgos 0,80 (p=0,003)Supervivencia libre de progresiónMediana del tiempo (meses) 4,8 6,4Razón de riesgos 0,65 (p<0,0001)Tasa de respuesta globalTasa (%) 12,9 29,0 (p<0,0001)

En un análisis exploratorio, el beneficio de Avastin en la supervivencia global fue menos pronunciadoen el subgrupo de pacientes que no tenían histología de adenocarcinoma.

En el ensayo BO17704 fase III aleatorizado, doble ciego de Avastin asociado a cisplatino ygemcitabina controlado frente a placebo, cisplatino y gemcitabina se incluyeron pacientes con CPNMlocalmente avanzado (estadio IIIb con metástasis de ganglios linfáticos supraclaviculares o conderrame pericárdico o pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sinpredominio de células escamosas, que no habían recibido quimioterapia previa. La variable principalde eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP).

Los pacientes fueron aleatorizados para la quimioterapia basada en platino, perfusión de 80 mg/m2 IVde cisplatino en el día 1 y perfusión de 1250 mg/m2 IV de gemcitabina en los días 1 y 8 de cada ciclode 3 semanas hasta 6 ciclos (CG) o CG en combinación con Avastin a una dosis de 7,5 o 15 mg/kgmediante perfusión IV el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. En los brazos que contenían Avastin, lospacientes podían recibir Avastin en monoterapia una vez cada 3 semanas hasta la progresión de laenfermedad o hasta que la toxicidad no fuera tolerable. Los resultados del ensayo muestran que el 94%(277 / 296) de los pacientes incluidos seguían recibiendo bevacizumab en monoterapia en el ciclo 7.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9 Resultados de eficacia del ensayo BO17704

Cisplatino/Gemcitabina Cisplatino/GemcitabinaNúmero de pacientes 347 345 351

Supervivencia Librede ProgresiónMediana del tiempo 6,1 6,7 6,5(meses) (p = 0,0026) (p = 0,0301)Razón de riesgos 0,75 0,82Tasa de Mejor 20,1% 34,1% 30,4%Respuesta Global a (p< 0,0001) (p=0,0023)

a Pacientes con enfermedad diagnosticable al inicio

Cáncer de Células Renales avanzado y/o metastásico (CRm)

Avastin en Combinación con Interferón alfa-2a para el Tratamiento en Primera Línea delCáncer de Células Renales Avanzado y/o Metastásico (BO17705)

Se realizó un ensayo clínico fase III aleatorizado, doble ciego, en el que se evaluó la eficacia y laseguridad de Avastin en combinación con interferón (IFN) alfa-2a (Roferon®) frente a IFN alfa-2a enmonoterapia como tratamiento en primera línea del CRm. Los 649 pacientes aleatorizados (641tratados) tenían un estado funcional de Karnofsky (KPS) 70%, no tenían metástasis en el sistemanervioso central y tenían una adecuada función orgánica. Los pacientes fueron nefrectomizados porcarcinoma primario de células renales. Se administró 10 mg/kg de Avastin cada 2 semanas hastaprogresión de la enfermedad. Se administró IFN alfa-2a durante 52 semanas o hasta progresión de laenfermedad a una dosis inicial recomendada de 9 MUI tres veces por semana, permitiendo unareducción de la dosis a 3 MUI tres veces por semana en 2 etapas. Los pacientes fueron distribuidossegún las características demográficas y la puntuación Motzer y los brazos de tratamiento demostraronestar bien equilibrados según los factores pronóstico. En la fecha de corte de datos, se habíannotificado 505 casos de progresión, 111 pacientes seguían en tratamiento, 287 lo habían interrumpido(las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas fueron de un 12% con IFN alfa-2afrente a un 28% con IFN alfa-2a + Avastin), y 251 murieron. En 97 pacientes en el brazo de IFN alfa-2a y en 131 pacientes en el brazo de Avastin se redujo la dosis de IFN alfa-2a de 9 MUI hasta 6 ó 3MUI tres veces por semana, según lo especificado en el protocolo. En base a los resultados de la tasade supervivencia libre de progresión (SLP libre de eventos) a lo largo del tiempo, la reducción de dosisde IFN alfa-2a no afectó a la eficacia de la combinación de Avastin y IFN alfa-2a, tal y como sedemostró por un análisis de subgrupos. Los 131 pacientes en el brazo de bevacizumab + IFN alfa-2aque redujeron y mantuvieron la dosis de IFN alfa-2a a 6 ó 3 MUI durante el ensayo, presentaronresultados de la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP libre de eventos) a los 6, 12 y 18 mesesdel 73, 52 y 21%, respectivamente, en comparación con el 61, 43 y 17% de la población total de lospacientes que recibieron bevacizumab + IFN alfa-2a. La combinación de Avastin con IFN alfa-2aaumentó significativamente la SLP y la tasa de respuesta tumoral objetiva (Tabla 10). Cuando seSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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