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AZACTAM 500 mg, inyectable; 1 vial + 1 ampolla

BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.

1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTOAZACTAM ® 500AztreonamPolvo y disolvente para solución inyectable IM/IVAZACTAM ® 1000AztreonamPolvo y disolvente para solución inyectable IM/IVAZACTAM ® 2000AztreonamPolvo y disolvente para solución inyectable IV


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

AZACTAM® 500 AZACTAM® 1000 AZACTAM® 20001 vial con:Aztreonam (D.C.I.) 500 mg 1000 mg 2000 mgexcipiente:l-arginina 390 mg 780 mg 1560 mgbase1 ampolla con:Agua para inyección 4 ml 4 ml 10 ml

Aztreonam es la Denominación Común Internacional (D.C.I.) que identifica al antibióticomonobactámico desarrollado por el Instituto Squibb de Investigaciones Médicas, cuya estructuraquímica corresponde al ácido [2S-[2,3(Z)]]-2-[[[1-(2-Amino-4tiozolil)-2-[(2-metil-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]-2-metil propanoico.

3.- FORMA FARMACEUTICAAZACTAM® polvo y disolvente para solución inyectable se presenta en forma de un vialconteniendo el polvo estéril y una ampolla con Agua para inyección. Se administrará en forma desolución acuosa de preparación extemporánea (siguiendo las instrucciones contenidas en elapartado "6.6. Instrucciones de uso y manipulación") en el momento previo a su inyección por víaintramuscular o intravenosa.


4. DATOS CLINICOS

4.1.- Indicaciones TerapéuticasAZACTAM® constituye un medicamento adecuado para el tratamiento de las infeccionesocasionadas por las cepas sensibles de bacterias aeróbicas gramnegativas (incluyendoPseudomonas aeruginosa).En el adulto las indicaciones terapéuticas son:- Infecciones de las vías urinarias altas y bajas complicadas o no.- Prostatitis agudas.- Uretritis gonocócicas.

En el ámbito hospitalario las indicaciones terapéuticas se extienden a las infecciones severascausadas por bacterias gramnegativas susceptibles a Aztreonam, limitadas al adulto:- Infecciones de las vías urinarias altas y bajas complicadas o no.- Infecciones broncopulmonares.- Septicemias.- Infecciones de la piel y de los tejidos blandos.- Infecciones intraabdominales.- Infecciones del tracto genital, tanto en el hombre como en la mujer, incluyendo gonorrea.

En infecciones en las que se sospecha o se conoce la presencia de patógenos anaerobios o gram-positivos, AZACTAM® se puede utilizar conjuntamente con otro antibiótico para proporcionaruna cobertura adecuada. En pacientes graves con riesgo de infección por patógenos aerobios grampositivos Se recomienda instaurar de inicio terapia concurrente, antes de conocer el agente causal,con otros agentes antimicrobianos y AZACTAM®. Si también se sospecha de la presencia deorganismos anaerobios, como agentes etiológicos, debe iniciarse la terapia utilizandoconcurrentemente un agente antianaerobios con AZACTAM® .Aunque la sensibilidad a Aztreonam del microorganismo causante de la infección debe serdeterminada mediante antibiograma, la severidad de la infección en muchos casos determina queno se requieran los resultados del mismo para iniciar la terapia. Una vez identificado el/losorganismo(s) causal(es) y realizados los antibiogramas, la terapia debe continuarse utilizando elantibiótico apropiado.

4.2.- Posología y forma de administración

AZACTAM® puede ser administrado por vía intramuscular o por vía intravenosa. La dosis y lavia de administración deben determinarse de acuerdo a la sensibilidad del organismo causal,gravedad y lugar de la infección, además de las condiciones del paciente.Posología para adultos:La dosis usual es de 500 mg ó 1 g cada 8-12 horas por vía intramuscular o intravenosa.En las infecciones rebeldes o graves pueden ser necesarias dosis más elevadas y/o aumentar lafrecuencia de la administración hasta cada 6 horas.

Pautas posológicas Usuales en adultos:

TIPO DE DOSIS FRECUENCIA DOSIS TOTALINFECCIÓN mg DIARIA

No complicada 500 Cada 12 horas 1g

Moderadamente 1.000 3gsevera y severa Cada 8 horas (4 g)

Infecciones que 2.000 Cada 8 horas 6gnecesitan altas dosis (ocasionalmente cada 6 horas) (8 g)de antibiótico.

Posología pediátrica:La dosificación usual en pacientes mayores de 1 semana, es de 30 mg/Kg/dosis, cada 6 u 8 horas.Para tratar infecciones graves en pacientes de 2 años de edad o más, se recomienda una dosis de50 mg/Kg, cada 6 u 8 horas. La dosis recomendada para todos los pacientes en el tratamiento deinfecciones causadas por P. aeruginosa es de 50 mg/kg cada 6 u 8 horas. La dosis máxima diariano debe exceder los 8 g diarios.

MINISTERIONo se dispone todavía de información sobre la dosificación aconsejable en recién nacidosmenores de 1 semana (Vease 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)Dosis máxima:La dosis máxima recomendable es de 8 g por día.

Vía intravenosa:Se recomienda la vía intravenosa en los pacientes que necesiten dosis unitarias mayores de 1 g oen los que padezcan septicemia bacteriana, con abscesos parenquimatosos localizados (porejemplo, abscesos intraabdominales), peritonitis y otras infecciones generalizadas graves o queponen en peligro la vida. Debido a la grave naturaleza de las infecciones causadas porPseudomonas aeruginosa, en las infecciones generalizadas producidas por este microorganismose recomienda iniciar el tratamiento con la dosis de 2 g cada 6 a 8 horas.

Dosis única:Una dosis única de 1 g administrado por vía intramuscular, es eficaz en el tratamiento de lagonorrea aguda no complicada y en la cistitis aguda no complicada.

Ajuste de la dosificación en ancianos:El estado renal es el factor de mayor importancia en la determinación de la dosis en estapoblación, ya que estos pacientes en particular pueden tener disminuida la función renal. Deberáusarse el aclaramiento de creatinina para fijar la dosificación apropiada, ya que la creatinina séricano mide adecuadamente la función renal en estos pacientes.Si es necesario, deben hacerse los ajustes apropiados en la dosificación.Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal:Puesto que Aztreonam se elimina principalmente por el riñón, se recomienda la reducción dedosis en caso de insuficiencia renal. En los pacientes que tienen un aclaramiento de creatininaentre 10 ml y 30 ml/min/1,73 m2, puede administrarse la dosis inicial usual, seguida de dosis demantenimiento mitad de la recomendada en pacientes con función renal normal.Cuando sólo se dispone del dato del nivel de creatinina en el suero, puede usarse la siguientefórmula (basada en el sexo, peso y la edad de los pacientes) para calcular el aclaramientoaproximado de creatinina. La creatinina en suero debe reflejar una situación estable de la funciónrenal.

- En hombre : Peso (en kg) x (140- edad)72 x creatinina en suero (mg/dl)

- En mujeres: 0,85 x valor calculado para hombres.

En pacientes con insuficiencia renal grave, con valores de aclaramiento de creatinina menor de 10ml/min/1,73 m2 (por ejemplo sometidos a hemodiálisis) deberán darse inicialmente las dosisusuales de 0,5 g, 1 g ó 2 g. Las dosis de mantenimiento deberán ser de una cuarta parte de la dosisusual, administrándose a intervalos fijos de 6, 8 ó 12 horas. En infecciones graves, además de lasdosis de mantenimiento señaladas, deberá darse un octavo de la dosis inicial después de cadahemodiálisis.

4.3.- Contraindicaciones

AZACTAM® está contraindicado en pacientes con alergia conocida a Aztreonam o a cualquierotro componente de este medicamento.

4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo.

MINISTERIODebe realizarse una indagación cuidadosa para determinar si el paciente tiene historial dereacciones de hipersensibilidad a algún alergeno. Los antibióticos, como otros fármacos, debenser administrados con precaución a pacientes con historial de reacciones alérgicas a compuestosestructuralmente relacionados. Los estudios actuales señalan que no se produce reacción dehipersensibilidad cruzada con antibióticos beta-lactámicos, sin embargo como medida deprecaución en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad inmediata (anafiláctica ourticaria) a penicilinas o cefalosporinas, sólo se administrará cuando el beneficio que se esperaobtener justifique el riesgo de una hipotética reacción alérgica grave. (Vease apartado 5.3.Inmunología)Si se produce una reacción alérgica, debe interrumpirse el tratamiento e instaurar la terapia desoporte adecuada. Reacciones graves de hipersensibilidad pueden requerir la administración deepinefrina u otras medidas de emergencia.Los pacientes con disfunción renal conocida o sospechada deben someterse a una cuidadosaobservación clínica y a los estudios de laboratorio adecuados, debido a que Aztreonam puedeacumularse en suero y en los tejidos. En estos casos las dosis deben reducirse en la forma descritaen el apartado "Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal".La experiencia del empleo de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática eslimitada. Se recomienda vigilar de manera adecuada la función hepática en tales pacientes,durante todo el tratamiento.El tratamiento con Aztreonam puede dar oportunidad a que se desarrollen microorganismos nosusceptibles a este antibiótico y que sea necesario instaurar un tratamiento adecuado para sucontrol.Se han comunicado casos de colitis seudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos,incluido Aztreonam, cuya gravedad puede variar desde leve a riesgo para la vida. Porconsiguiente, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea tras laadministración de dichos agentes.Uso en pediatría: Los datos sobre seguridad y eficacia en neonatos menores de una semana sonlimitados. Este medicamento contiene Arginina. Estudios realizados en lactantes nacidos con pesobajo, han demostrado que la arginina administrada con este medicamento puede dar lugar aaumentos en la arginina sérica. Las consecuencias de la exposición a este aminoácido durante eltratamiento de neonatos con AZACTAM no se han establecido con certeza. Por consiguiente, eluso en esta población debe evaluarse cuidadosamente.

4.5.- Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ciertos antibióticos (p. ej. Cefoxitina, Imipenem) pueden inducir "in vitro" altos niveles debetalactamasas en algunos aerobios gram-negativos , como especies de Enterobacter y dePseudomonas, que da lugar a un antagonismo con muchos antibióticos betalactámicos, incluyendoAztreonam. Estos hallazgos in vitro sugieren que tales antibióticos inductores de betalactamasasno se pueden utilizar concurrentemente con Aztreonam. En algunos pacientes con infeccionesgraves por Pseudomonas, puede ser beneficioso el uso concurrente de Aztreonam y unaminoglucósido debido a su acción sinérgica. Estos agentes son también sinérgicos "in vitro"frente a muchas cepas de Enterobacterias y otros bacilos aerobios gram-negativos. No obstante,no se puede predecir este aumento en la actividad.La administración concomitante de probenecid y furosemida con AZACTAM® causa aumentosclínicamente insignificantes en los niveles séricos de Aztreonam.Los estudios farmacocinéticos realizados con dosis unitarias no han demostrado ningunainteracción significativa entre Aztreonam y gentamicina, nafcilina sódica, cefradina, clindamicinani metronidazol. No se han observado reacciones tipo disulfiramo con la ingestión de alcohol, locual no es inesperado puesto que Aztreonam no contiene una cadena lateral metil-tetrazol.

4.6.- Embarazo y lactanciaEmbarazo:Aztreonam atravieza la placenta y llega a la circulación del feto.No se han hecho estudios adecuados y bien controlados con este medicamento en mujeresembarazadas. Aztreonam no debe usarse durante el embarazo, salvo que el beneficio potencial deltratamiento justifique los posibles riesgos.Lactancia:En la leche de las madres sometidas a tratamiento con Aztreonam pueden encontrarseconcentraciones del medicamento inferiores al 1 % del nivel del medicamento en el sueromaterno. Debe considerarse la interrupción temporal de la lactancia durante el tratamiento conAZACTAM®.

4.7.- Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8.- Reacciones adversasGeneralmente es bien tolerado. En los estudios clínicos los efectos adversos fueron pocofrecuentes. Sólo fue necesario suspender por este motivo el tratamiento en menos de un 2 % delos pacientes. Las reacciones adversas que se consideraron relacionadas o posiblementerelacionadas con el tratamiento fueron las siguientes:Hematológicos: Raras veces, eosinofilia transitoria, aumentos transitorios en el tiempo deprotrombina y en el tiempo de tromboplastina parcial, trombocitosis, trombocitopenia,leucocitosis, neutropenia, pancitopenia, hemorragia y Test de Cooms positivo.Hipersensibilidad: Anafilaxia, angioedema, broncoespasmo.Gastrointestinales: Diarrea, nausea y/o vómito, cólicos abdominales, úlcera en la boca yalteraciones en el gusto. Casos raros de diarrea asociada con C. Difficile, incluyendo colitisseudomembranosa, o hemorragia gastrointestinal.Hepatobiliares: Elevaciones transitorias en las transaminasas hepáticas y en la fosfatasa alcalina,generalmente reversibles durante la terapia, sin manifestación de signos o síntomas de disfunciónhepatobiliar. Rara vez ictericia y hepatitis.Dermatológicos: Erupciones cutáneas, prurito, urticaria, púrpura, diaforesis, rubor, eritema,petequias, necrólisis epidérmica y dermatitis exfoliativas.Reacciones locales: Malestar en el sitio de la inyección intravenosa y flebitis/tromboflebitis,ligero malestar en el sitio de la inyección intramuscular.Otros : En raras ocasiones se han comunicado las siguientes reacciones: Vaginitis, candidiasisvaginal, hipotensión arterial, crisis epiléptica, diploplía, parestesia, debilidad, confusión,embotamiento, vértigo, insomnio, cambios en ECG, tinnitus, cefalea, sensibilidad en los senos,halitosis, dolores musculares, fiebre, malestar, estornudos y congestión nasal, respiraciónjadeante, disnea y dolor torácico. En raras ocasiones aumento transitorio de la creatinina en suero.

4.9.- Sobredosis

Si es necesario, Aztreonam se puede eliminar del suero por hemodiálisis y/o diálisis peritoneal. Seha demostrado que Aztreonam se elimina del suero por hemofiltración arteriovenosa continua.En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio de Información Toxicológica,Teléfono (91) 562 04 20.

5.- PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS5.1.- Propiedades farmacodinámicas (Microbiología)

Aztreonam muestra una actividad potente y específica "in vitro" frente a un amplio espectro depatógenos aerobios gram negativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa.La acción bactericida de Aztreonam se produce por la inhibición de la síntesis de la pared de lacélula bacteriana debido a la alta afinidad de Aztreonam por la proteina 3 ligadora de penicilina(PBP3).Aztreonam, a diferencia de la mayoría de antibióticos betalactámicos, no induce actividadbetalactamasa y su estructura molecular le confiere un alto grado de resistencia a la hidrólisis porlas betalactamasas (p. ej. Pelicilinasas y cefalosporinasas) producidas por la mayoría de lospatógenos gram­negativos y gram-positivos; por consiguiente, usualmente es activo frente a losorganismos gram-negativos aerobios resistentes a antibióticos hidrolizados por betalactamasas.Aztreonam mantiene su actividad antimicrobiana "in vitro" en un intervalo de pH de 6 a 8, asícomo en presencia de suero humano y en condiciones anaerobias. Aztreonam es activo "in vitro"frente a la mayoría de las cepas de los siguientes organismos, incluyendo muchos de los quepresentan resistencias múltiples a otros antibióticos (p. ej. Ciertas cefalosporinas, penicilinas, yaminoglucósidos): Escherichia coli, Enterobacter spp, Klebsiella spp, incluyendo Klebsiellapneumoniae y K. oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (antesProteus morganii), Pseudomonas spp, incluyendo Pseudomonas aeruginosa,Serratia marcescens,Providencia spp, incluyendo P. Stuartii y P. Rettgeri (antes Proteus rettgeri) Salmonella yShígella spp, Pasteurella multocida, Yersinia enterocolítica, Aeromonas hydrophila, Neisseriagonorrhoae (incluyendo cepas productoras de penicilinasa), Neisseria meningitidis, Haemophilusinfuenzae (incluyendo cepas resistentes a ampicilina y productoras de penicilinasa ), Citrobacterspp, algunas cepas de Acinetobacter calcoaceticus.Aztreonam y los aminoglucósidos han demostrado ser sinérgicos "in vitro" frente a la mayoría delas cepas de P. aeruginosa, muchas cepas de Enterobacterias y otros bacilos aerobios gram-negativos. Se ha descubierto que ciertos antibióticos (p.ej. cefoxitina, imipenem) presentanantagonismo con muchos betalactámicos, incluyendo Aztreonam, para ciertos aerobios gram-negativos, tales como especies de Enterobacter y de Pseudomonas, debido a la inducción de beta-lactamasas.

Las alteraciones de la flora anaerobia intestinal por antibióticos de amplio espectro, puedepermitir el sobrecrecimiento de patógenos potenciales, como especies de Cándida y Clostridia. Enlos estudios "in vitro", Aztreonam tuvo poco efecto sobre la microflora intestinal anaerobia. Enmodelos animales, no se encontró Clostridium difficile ni su citotoxina , tras la administración deAztreonam (Véase Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Ensayos de sensibilidad:Técnica de Difusión: Los procedimientos cuantitativos que requieren la medición del diámetro dela zona, proporcionan estimados precisos de la sensibilidad microbiana a los antibióticos. Losresultado de los ensayos de laboratorio realizados con discos de Aztreonam de 30 microgramos,deben interpretarse de acuerdo con los siguientes criterios:

Diámetro de la zona (mm) Interpretación2216-21 (I) Intermedio15

Técnica de Dilución: Para determinar la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) de Aztreonam,se pueden utilizar métodos de microdilución en caldo o en agar, o equivalentes.Los resultados de los ensayos de CMI deben interpretarse de acuerdo a las concentraciones deAztreonam que pueden alcanzarse en suero, tejidos y líquidos corporales.

InterpretaciónCMI (g/ml)816 (I) Intermedio32

Para cualquier ensayo de sensibilidad, un resultado de "sensible", indica que es probable que elmicroorganismo patógeno responda a la terapia con Aztreonam; un resultado de "resistente"indica que no es probable que responda. Un resultado de "intermedio" (sensbilidad moderada),indica que puede esperarse que el patógeno sea sensible a Aztreonam si se utilizan dosis altas, o sila infección está confinada en los tejidos y líquidos (p. ej. orina, bilis) en los que se alcanzan altosniveles de Aztreonam.Los cultivos control deberían tener las siguientes intervalos diarios:

Discos CMI (g/ml)E. coli (ATCC 25992) 28-36 mm 0,06-0,25P. aeruginosa (ATCC 27853) 23-29 mm 2,0-8,0

5.2.- Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en adultos:La administración de perfusiones intravenosas únicas de AZACTAM® durante 30 minutos, dedosis de 500 mg, 1 g y 2 g en adultos sanos, dio lugar a niveles séricos máximos de 54, 90 y 204g/ml respectivamente, inmediatamente después de la administración; a las ocho horas, losniveles séricos resultaron ser de 1, 3 y 6 g/ml, respectivamente.Inyecciones intravenosas únicas durante 3 minutos, de las mismas dosis dieron lugar a nivelesséricos de 58, 125 y 242 g/ml a los cinco minutos de terminar la inyección. Las concentracionesséricas máximas tras la administración de dosis de 500 mg y 1 g, por inyección intramuscular sealcanzaron al cabo de, aproximadamente, una hora.

Las concentraciones séricas al cabo de una hora (1,5 horas tras el comienzo de la perfusiónintravenosa), tras las mismas dosis administradas en inyecciónes únicas via intravenosa ointramuscular resultaron ser comparables y el declive posterior de las concentraciones séricas fuesimilar.Los niveles séricos de aztreonam tras dosis únicas de 500 mg y 1g (intramuscular o intravenosa)o de 2g (intravenosa) de AZACTAM®, excedieron la CMI90 para Neisseria sp., H. Influenzae y lamayoría de los géneros de Enterobacteriaceas durante 8 horas (para Enterobacter sp., los nivelesséricos a las ocho horas excedieron la CMI para el 80 % de las cepas). Para P. aeruginosa, unadosis única intravenosa de 2 g dio lugar a niveles séricos superiores a la CMI90 durante 4 a 6horas, aproximadamente. Todas las dosis mencionadas anteriormente dieron lugar a nivelesmedios en orina que excedieron la CMI90 para los mismos patógenos durante hasta 12 horas.

La semivida en suero de aztreonam, fue de unas 1,7 horas de promedio (1,5 a 2,0) en sujetos confunción renal normal, independientemente de la dosis y de la vía de administración.En sujetos sanos, tomando como base una persona de 70 kg de peso, el aclaramiento sérico fue de91 ml/min y el aclaramiento renal de 56 ml/min; el volumen de distribución medio aparente, enfase estacionaria, alcanzó un promedio de 12,6 litros, equivalente al volumen del líquidoextracelular, aproximadamente.En pacientes con función renal alterada, la semivida sérica se prolongó (veasé "Posología y formade administración. Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal"). En pacientescon daño hepático, la semivida de aztreonam sólo se prolonga ligeramente ya que el higado es unavía de excreción de poca importancia.

Tras la administración de dosis únicas intravenosas de AZACTAM® (perfusiones de 30 minutos)de 500 mg, 1 g y 2 g, las concentraciones medias en orina fueron 1100, 3500 y 6600microgramos/ml, respectivamente, dentro de las dos primeras horas tras la administración. Elintervalo de concentraciones medias para aztreonan en las muestras de orina de las horas 8 a 12 enestos estudios fue de 25 a 120 microgramos/ml. Tras la administración por inyecciónintramuscular de dosis de 500 mg y 1 g de AZACTAM®, los niveles en orina fueronaproximadamente de 500 y 1200 microgramos/ml, respectivamente, dentro de las dos primerashoras, disminuyendo a 180 y 470 microgramos/ml en las muestras correspondientes a las horasseis a ocho. En voluntarios sanos, Aztreonam se excreta en orina en proporciones prácticamenteiguales por secreción tubular activa y por filtración glomerular. En ocho horas, se recuperó enorina aproximadamente del 60 al 70 por ciento de una dosis intravenosa o intramuscular. Laexcreción en orina de una dosis parenteral única, era completa al cabo de 12 horas tras lainyección. Alrededor de un 12 por ciento de una dosis única intravenosa marcada conradiactividad se recuperó en heces. Tanto en heces como en orina se encontraron Aztreonaminalterado y el anillo betalactámico inactivo producto de la hidrólisis.

La administración intravenosa o intramuscular de una dosis de 500 mg o 1 g de AZACTAM®,cada 8 horas durante siete días a voluntarios sanos no produjo acumulación aparente deAztreonam ni modificación de las características de disponibilidad; la unión a proteinas séricasalcanzó un promedio del 56 por ciento, independientemente de la dosis. Una media de un 6 porciento de una dosis intramuscular de 1 g, se excretó, en las muestras recogidas de las horas cero aocho del último día de una dosificación repetida, en forma de un anillo betalactámico abierto,microbiológicamente inactivo, como producto de la hidrólisis de Aztreonam.En los voluntarios sanos a los que se administró Aztreonam, se monitorizó la función renal y serealizaron análisis estándar (creatinina sérica, aclaramiento de creatinina, BUN, y excreción totalde proteinas en orina) así como análisis especiales (excreción de N-acetil--glucosaminidasa,alanino aminopeptidasa y 2-microglobulina). No se obtuvieron resultados anómalos.

Aztreonam alcanza concentraciones mensurables en los siguientes líquidos y tejidos:Líquidos: Bilis. Líquido vesicular. Secreción bronquial. Líquido cefalorraquideo (inflamación demeninges). Líquido pericárdico. Líquido pleural. Líquido sinovialTejidos: Orejuela auricular. Endometrio. Trompas de Falopio. Tejido adiposo. FémurVesícula biliar. Riñón. Intestino grueso. Hígado. Pulmón. Miometrio. Ovario. Próstata. Músculoesquelético. Piel. EsternónLa penetración en el tejido se considera esencial para la eficacia terapéutica, pero no se hanrelacionado niveles específicos en tejido con efectos terapéuticos específicos.Las concentraciones de Aztreonam en saliva a los 30 minutos de una dosis intravenosa de 1 g fuede 0,2 microgramos por ml; en leche materna, a las dos horas de una dosis intravenosa de 1 g, fuede 0,2 microgramos/ml, y a las seis horas de una dosis de 1g intramuscular, de 0,3microgramos/ml; en líquido amniótico, de 6 a 8 horas tras una dosis intravenosa de 1 g, de 2microgramos/ml. En líquido peritoneal, obtenido entre 1 a 6 horas tras dosis repetidasintravenosas de 2 g, entre 12 y 90 microgramos/ml, en la mayoría de pacientes estudiados.Aztreonam por vía intravenosa alcanza rápidamente concentraciones terapéuticas en el líquido dela diálisis peritoneal; a la inversa, Aztreonam administrado intraperitonealmente rápidamentealcanza niveles séricos terapéuticos.

Farmacocinética en ancianos:En un estudio realizado con voluntarios sanos varones, de 65 a 75 años de edad, la semivida deeliminación de Aztreonam fue de 2,1 horas, ligeramente más prolongada que la encontrada envarones sanos jóvenes. Este hallazgo resulta coherente con una función renal normalmentedisminuida en ancianos sanos. La edad "per se" no es un indicador para la reducción de la dosis,la cual debe establecerse en base a otros factores, fundamentalmente parámetros de función renal.Farmacocinética en niños:La farmacocinética de Aztreonam en pacientes pediátricos varía con la edad. No se encontraroncambios significativos en los parámetros farmacocinéticos tras dosis repetidas (30 mg/kg) durante5-9 días. Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad en neonatos menores de una semanason limitados, por lo que debe evaluarse cuidadosamente su uso en esta población (VéasePosología)Aproximadamente las tres cuartas partes de una dosis administrada se excretan inalteradas pororina durante las 24 horas siguientes a la administración.Estudios "in vitro" han demostrado que, a concentraciones de hasta 660 microgramos/ml,Aztreonam no desplaza a la bilirrubina de la albúmina, ni en una solución purificada bilirrubina-albúmina ni el suero hiperbilirrubinémico neonatal.

5.3.- Inmunología

No hay ninguna evidencia que soporte la existencia de reactividad cruzada mediada por IgE entreAztreonam y otros antibióticos betalactámicos. No obstante, se han dado casos raros desensibilización "de novo" a AZACTAM® en pacientes de alto riesgo en cuanto a tales reacciones,incluyendo aquellos repetidamente expuestos a antibióticos betalactámicos, tales como pacientescomo fibrosis quística (Ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

5.4.-Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales.Los estudios toxicológicos genéticos realizados "in vivo" e "in vitro" con Aztreonam en variosmodelos estándar de laboratorio, no revelaron ninguna evidencia de potencial mutagénico a nivelde genes o cromosomas.

Los estudios sobre reproducción durante dos generaciones en ratas, a dosis diarias de hasta 20veces la dosis máxima recomendada en humanos, antes y durante la gestación y la lactancia, norevelaron ninguna evidencia de disminución de la fertilidad.Estudios realizados en ratas y conejos gestantes, con dosis diarias de hasta 15 y 5 veces,respectivamente, la dosis máxima diaria recomendada en humanos, no revelaron evidencias deembrio, fetotoxicidad o teratogenicidad. No se observaron cambios inducidos por el fármaco enninguno de los parámetros maternos, fetales o neonatales monitorizados en las ratas querecibieron una dosis de 15 veces la dosis máxima recomendada en humanos durante la últimaparte de la gestación y la lactancia.

6.- DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.- Lista de excipientesl-arginina baseAgua para Inyección

6.2.- IncompatibilidadesLa solución de Aztreonam es incompatible con nafcilina sódica, con cefradina y conmetronidazol.

6.3.- Período de validezEste medicamento conservado en su envase original es estable durante un período de 36 mesesLas soluciones preparadas para ser administradas por vía intramuscular o para perfusiónintravenosa a concentraciones inferiores al 2% peso/volumen (50 a 100 ml por gramo deAztreonam), deberán inyectarse antes de transcurridas 48 horas desde su preparación, cuando sehayan mantenido a temperatura ambiente (1 5 a 30º C); este plazo de uso se prolonga hasta 7 díascuando se hayan mantenido en nevera (entre 2 y 6º C).Las soluciones con concentración mayor del 2 % de peso/volumen (1 g de Aztreonam por 50 ml),deberán usarse inmediatamente después de haber sido preparadas, excepto cuando el líquido paraperfusión sea Agua para inyección o Solución de Suero fisiológico. En el caso de estos dosdiluyentes, las soluciones deberán inyectarse antes de transcurridas 48 horas desde su preparación,cuando se hayan mantenido a temperatura ambiente (15 a 30º C), este plazo de uso se prolongahasta 7 días cuando se hayan mantenido en nevera (entre 2 y 6ºC).Mezclas con otros antibióticos: Véase apartado 6.6. Instrucciones de uso y manipulación.

6.4.- Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25 ºC.

6.5.- Naturaleza y contenido del recipiente1 Vial de vidrio, Tipo III, conteniendo el principio activo y excipiente, como polvo estéril.1 Ampolla de vidrio, conteniendo Agua para inyección.

6.6.- Instrucciones de uso y manipulaciónPreparación y forma de administración:La solución inyectable se obtiene inyectando asépticamente en el vial el volumen adecuado deAgua para Inyección, agitando inmediata y vigorosamente, hasta obtener una solucióncompletamente transparente.Dependiendo de la concentración de Aztreonam y del solvente usado, el producto preparado paraser inyectado, es una solución incolora o de color pajizo pálido, que con el reposo puededesarrollar un tinte ligeramente rosado. El pH de las soluciones varia entre 4,5 y 7,5 dependiendodel tipo y de la cantidad del solvente utilizado. En el caso de que el contenido total del frasco nose utilice en una dosis única, la porción de la solución sobrante deberá ser desechada. La solucióninyectable de Aztreonam no deberá mezclarse con ningún otro medicamento, incluyendoantibióticos, salvo instrucción específica (Vese más adelante el apartado Mezclas conantibióticos).

Solución para administración intramuscular:Aunque las dosis elevadas (2.000 mg) se administrarán preferentemente por vía intravenosa, serecomiendan los siguientes volúmenes de diluyente para preparar la solución:

Frasco de dosis única (en g) Volumen de diluyente (en ml)

0,5 1,5

1 3,0

2 6-10

Se administra en inyección intramuscular profunda en una de las masas musculares grandes (talcomo cuadrante superior exterior de la región glútea o en la parte lateral del muslo). La toleranciaes buena haciendo innecesario el uso de anestésicos locales (cuya compatibilidad no ha sidoestudiadas).

Solución para administración intravenosa:Inyección intravenosa directa (bolo):La dosis debe ser preparada usando 6 ml a 1 0 ml de Agua para inyección, y la solución resultantedeberá inyectarse directamente en la vena, o en un equipo de administración adecuado,lentamente, durante un período de 3 a 5 minutos.

Perfusión intravenosa:Cada gramo de Aztreonam deberá disolverse inicialmente en un mínimo de 3 ml de Agua parainyección. La solución inicial resultante deberá diluirse en una solución adecuada para perfusiónde modo que quede una concentración final que no exceda de un 2 % de peso por volumen, esdecir, cuando menos 50 ml de solución por gramo de Aztreonam.La perfusión debe ser administrada en un período de 20 a 60 minutos.Si se usa un tubo común para las perfusiones intermitentes de Aztreonam y de otro medicamento(con el que el Aztreonam sea farmacéuticamente compatible), será necesario que antes y despuésde la administración de la solución de Aztreonam se enjuague el tubo con cualquiera de lassoluciones adecuadas para perfusión, compatibles con las soluciones de uno y del otromedicamento. En ningún caso se procederá a una administración simultánea.

Se puede usar un equipo de control del volumen de administración para incorporar la solucióninicial de Aztreonam a la solución para perfusión del medicamento compatible que esté siendoadministrado. Cuando se usa un equipo de tubo en Y, deberá prestarse cuidadosa atención alvolumen calculado de la solución de Aztreonam necesaria de manera que se asegure que la dosistotal de Aztreonam sea inyectada. Las soluciones adecuadas para perfusión intravenosa son entreotras: Agua para inyección, Suero glucosado al 5 % ó 10 %, Suero fisiológico, Lactato sódicoM/6, Suero glucosalino, Solución de glucosa y Cloruro sódico (5 %: 0,45 %) o bien (5 %: 0,20%), Suero Ringer, Suero Ringer Lactato, Glucosa al 5 % en Suero Ringer Lactato, Manitol al 5 %,Manitol al 10 %, Isolyte®-E con Dextrosa al 5%,Isolyte®-M con Dextrosa al 5%.

Mezclas con otros antibióticos .Las soluciones para perfusión intravenosa de AZACTAM® cuya concentración no excede el 2%peso/volumen, preparadas con Solución salina al 0,9% o Dextrosa al 5%, a las que se hayanañadido, clindamicina fosfato, gentamicina sulfato, tobramicina sulfato o cefazolina sódica, a lasconcentraciones usualmente utilizadas en la práctica clínica, son estables durante hasta 48 horas atemperatura ambiente o 7 dias, si se conservan en refrigeración. Las mezclas de ampicilina sódicacon Aztreonam en Solución Salina 0,9% son estables durante 24 horas a temperatura ambiente ydurante 48 horas en refrigeración. La estabilidad en Dextrosa Inyectable al 5% es de 2 horas atemperatura ambiente y de 8 horas en refrigeración.Las mezclas de Aztreonam-cloxacilina sódica y Aztreonam-vancomicina clorhidrato, son establesen Dianeal 137 (Solución para Diálisis Peritoneal) con Dextrosa al 4,25% durante hasta 24 horas atemperatura ambiente.No se recomiendan mezclas con otros fármacos, o a concentraciones diferentes de lasanteriormente especificadas, puesto que no se dispone de datos de compatibilidad.

7.- TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb, S.A.c/Almansa, 10128040 - MadridEspaña

8.- NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNAZACTAM® 500 Polvo y disolvente para solución inyectable IM/IV: nº 57.782AZACTAM® 1000 Polvo y disolvente para solución inyectable IM/IV: nº 57.781AZACTAM® 2000 Polvo y disolvente para solución inyectable IV: nº 57.7809.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

8 de Junio de 1988

10.- FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: ENERO 2006

11.- CONDICIONES DE DISPENSACIÓN

AZACTAM® 500 y AZACTAM® 1000: Con receta médicaAZACTAM® 2000: Especialidad de uso hospitalario.

12.- PRECIOSAZACTAM® 500 5,51 8,45 8,79AZACTAM® 1000 10,11 15,51 16,13AZACTAM® 2000 21,47 32,94 34,26

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