PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

BARACLUDE 0,5MG 30 COMPRIMIDOS RECUB CON P

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Baraclude 0,5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 0,5 mg de entecavir (como monohidrato).

Excipientes: cada comprimido contiene 120,5 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimido triangular blanco a blanquecino con "BMS" grabado en una cara y "1611" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Baraclude está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB)en adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación vírica activa, niveles dealanina aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y pruebas histológicas deinflamación activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en datos de ensayos clínicos obtenidos enpacientes con infección por el VHB positiva para HBeAg y negativa para HBeAg, pacientes sintratamiento previo con nucleósidos y pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina (versecciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis Bcrónica.

Baraclude debe tomarse por vía oral, una vez al día.

Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: la dosis recomendada es de 0,5 mg una vez al día,con o sin alimentos.

Pacientes resistentes a lamivudina (es decir, con indicios de viremia durante el tratamiento conlamivudina o con mutaciones que confieren resistencia a la lamivudina [LVDr]): la dosis recomendadaes de 1 mg una vez al día en ayunas (más de 2 horas antes o más de 2 horas después de una comida)(ver sección 5.2).

Duración del tratamiento: se desconoce la duración óptima del tratamiento. Para la interrupción deltratamiento se debe tener en cuenta lo siguiente:En pacientes HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que seproduzca la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN del VHB junto con detecciónde anticuerpos HBe en dos muestras consecutivas de suero separadas por lo menos por3 - 6 meses) o hasta la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia (versección 4.4).En pacientes HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta que seproduzca la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia. Con

2tratamientos prolongados durante más de dos años, se recomienda una reevaluación periódicapara asegurar que continuar el tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente.

Niños y adolescentes: Baraclude no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido ala ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. La dosis debe ajustarsedependiendo de la función renal del paciente (ver recomendaciones de dosis en "Insuficiencia renal" ysección 5.2).

Sexo y grupo étnico: no es necesario un ajuste de dosis en función del sexo o la etnia.

Insuficiencia renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de lacreatinina (ver sección 5.2). Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con aclaramiento decreatinina < 50 ml/min, incluidos aquéllos sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoriacontinua (DPAC). Se recomienda una reducción de la dosis diaria, utilizando para ello Baracludesolución oral, según se detalla en la tabla siguiente. En el caso de que la solución oral no estuvieradisponible, se puede, como alternativa, ajustar la dosis aumentando los intervalos de dosificación,como también se indica en la tabla. Los ajustes de dosis propuestos están basados en la extrapolaciónde datos limitados, y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, larespuesta virológica debe ser monitorizada rigurosamente.

Posología de Baraclude*Aclaramiento de Pacientes sin tratamiento previo Resistencia a lamivudinacreatinina (ml/min) con nucleósidos

50 0,5 mg una vez al día 1 mg una vez al día30-49 0,25 mg una vez al día* 0,5 mg una vez al día10-29 0,15 mg una vez al día* 0,3 mg una vez al día*< 10 0,05 mg una vez al día* 0,1 mg una vez al día*Hemodiálisis o ó óDPAC** 0,5 mg cada 5-7 días 0,5 mg cada 72 horas* para dosis < 0,5 mg, se recomienda Baraclude solución oral.** en los días de hemodiálisis, entecavir debe administrarse después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal: en los pacientes con insuficiencia renal se recomienda un ajuste de la dosis (versección 4.2). Los ajustes de dosis propuestos están basados en la extrapolación de datos limitados, y suseguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, la respuesta virológica debe sermonitorizada rigurosamente.

Reagudizaciones de la hepatitis: las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica sonrelativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios en los niveles de ALT sérica.Después de iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes al

descender los niveles séricos del ADN del VHB (ver sección 4.8). En los pacientes tratados conentecavir, la mediana del tiempo hasta la aparición de reagudizaciones durante el tratamiento fue de4 a 5 semanas. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de la ALT séricano van por lo general acompañados por un aumento de las concentraciones de la bilirrubina sérica opor descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo dedescompensación hepática tras una reagudización de la hepatitis y, por consiguiente, deben estar bajoestrecha supervisión durante el tratamiento.

También se ha comunicado una reagudización de la hepatitis en pacientes que han suspendido eltratamiento de la hepatitis B. Las reagudizaciones post-tratamiento se asocian normalmente con unaelevación de los niveles de ADN del VHB y la mayoría parece remitir espontáneamente. Sin embargo,se han notificado casos de reagudizaciones graves, incluso letales.

En los pacientes tratados con entecavir y sin tratamiento previo con nucleósidos, la media del tiempohasta la aparición de reagudizaciones post-tratamiento fue de 23 a 24 semanas, y la mayoría se notificóen pacientes HBeAg negativos (ver sección 4.8). La función hepática debe monitorizarse a intervalosperiódicos mediante el seguimiento clínico y con pruebas de laboratorio durante un mínimo de 6meses después de interrumpir el tratamiento de la hepatitis B. En determinados casos, la reanudacióndel tratamiento de la hepatitis B puede estar justificada.

Pacientes con cirrosis descompensada: en pacientes con cirrosis descompensada se observó unaincidencia más elevada de reacciones adversas hepáticas graves en comparación con los pacientes confunción hepática compensada. Esta observación se limita a 45 pacientes que tenían una valoración enla escala Child-Pugh 7 al inicio del tratamiento con entecavir. En pacientes con cirrosisdescompensada deben controlarse regularmente los parámetros clínicos, virológicos y serológicosasociados con la hepatitis B, las funciones hepática y renal y la respuesta antiviral durante eltratamiento, y en caso de que se interrumpa el tratamiento, por lo menos durante 6 meses después de lainterrupción. Los pacientes que presenten síntomas de insuficiencia hepática durante el tratamiento ouna vez finalizado el mismo deben someterse a los controles apropiados con mayor frecuencia.

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: se han notificado casos de acidosis láctica (enausencia de hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia grave yesteatosis hepática, tras la administración de análogos de nucleósidos. Como entecavir es un análogode nucleósido, no puede descartarse este riesgo. Debe interrumpirse el tratamiento con análogos denucleósidos si se observa una elevación rápida de las transaminasas, hepatomegalia progresiva oacidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. Los síntomas digestivos benignos, tales comonáuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la aparición de acidosis láctica. Los casos graves,a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, fallo hepático/esteatosis hepática, fallorenal y aumento del lactato sérico. Debe actuarse con precaución cuando se prescriben análogos de losnucleósidos a los pacientes (en particular, a mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otrosfactores de riesgo para la enfermedad hepática. Estos pacientes precisan un seguimiento riguroso.

Para diferenciar el aumento de las transaminasas debido a la respuesta al tratamiento delpotencialmente relacionado con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambiosen la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores analíticos de la hepatitis B crónica.

Resistencia y precaución específica para pacientes resistentes a lamivudina: las mutaciones en lapolimerasa del virus VHB que codifican sustituciones que confieren resistencia a lamivudina podríanconducir a la posterior aparición de sustituciones secundarias, incluyendo aquellas asociadas a laresistencia a entecavir (ETVr). En la población resistente a lamivudina, con carácter general debemonitorizarse muy rigurosamente la respuesta virológica y deben realizarse análisis apropiados paradetectar resistencias. En un porcentaje pequeño de pacientes que habían sido tratados previamente conlamivudina, la resistencia a entecavir (ETVr) derivada de sustituciones en los residuos rtT184, rtS202y rtM250 estaba ya presente al inicio del tratamiento con entecavir o apareció durante el mismo, quetuvo una duración de hasta 144 semanas. La importancia clínica a largo plazo de estas mutaciones nose ha esclarecido completamente (ver sección 5.1).

Receptores de trasplante hepático: hay datos limitados sobre la eficacia y la seguridad de entecavir enlos receptores de un trasplante hepático. La función renal debe evaluarse minuciosamente antes ydurante el tratamiento con entecavir en los receptores de un trasplante hepático tratados conciclosporina o tacrolimus (ver sección 5.2).

Coinfección con hepatitis C o D: no existen datos sobre la eficacia de entecavir en pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis C o D.

Pacientes coinfectados con VIH/VHB que no están recibiendo simultáneamente tratamientoantirretroviral: entecavir no ha sido evaluado en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no estabanrecibiendo simultáneamente tratamiento efectivo para el VIH. Se ha observado la aparición de VIHresistentes cuando entecavir se utilizó para tratar pacientes con infección hepatitis B crónica y coninfección por VIH que no estaban recibiendo tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)(ver sección 5.1). Por lo tanto, no debe utilizarse entecavir en pacientes coinfectados con VIH/VHBque no estén recibiendo TARGA. Entecavir no ha sido estudiado como tratamiento para la infecciónpor VIH y no se recomienda para este uso.

Pacientes coinfectados con VIH/VHB que están recibiendo simultáneamente tratamientoantirretroviral: entecavir ha sido estudiado en 68 adultos con coinfección por VIH/VHB que estabanrecibiendo un régimen TARGA conteniendo lamivudina (ver sección 5.1). No se dispone de datossobre la eficacia de entecavir en pacientes HBeAg negativos coinfectados con VIH. Se dispone deinformación limitada sobre pacientes coinfectados con VIH que tienen bajos recuentos celulares CD4(< 200 células/mm3).

Aspectos generales: debe advertirse a los pacientes que no se ha demostrado que el tratamiento conentecavir reduzca el riesgo de transmisión del VHB, y que por lo tanto deben seguir tomando lasmedidas de precaución oportunas.

Lactosa: este medicamento contiene 120,5 mg de lactosa por cada dosis diaria de 0,5 mg.Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa deLapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Para estas personas seencuentra disponible una solución oral de Baraclude sin lactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que entecavir se elimina predominantemente por el riñón (ver sección 5.2), la coadministracióncon medicamentos que afectan negativamente a la función renal o que compiten por la secrecióntubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de cualquiera de estos medicamentos. Aexcepción de lamivudina, adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato, no se han evaluado losefectos de la coadministración de entecavir con medicamentos que se excretan por vía renal o queafectan a la función renal. Si entecavir se coadministra con este tipo de medicamentos, debe vigilarseestrechamente a los pacientes para detectar posibles reacciones adversas.

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre entecavir y lamivudina, adefovir otenofovir.

Entecavir no actúa como sustrato, inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP450)(ver sección 5.2). Por consiguiente, es improbable que con entecavir se produzcan interaccionesmedicamentosas mediadas por CYP450.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de entecavir en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis elevadas (ver sección 5.3). Se desconoce elriesgo potencial en seres humanos. Baraclude no debe utilizarse durante el embarazo si no esclaramente necesario.

Dado que no se conocen los riesgos potenciales sobre el desarrollo del feto, las mujeres en edad fértildeben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

No hay datos acerca del efecto de entecavir sobre la transmisión del VHB de la madre al recién nacido.Por lo tanto, debe recurrirse a las medidas apropiadas para impedir la infección del neonato con elVHB.

Se desconoce si entecavir se excreta a la leche materna en humanos. Los estudios en animales handemostrado la excreción de entecavir a la leche materna. No se recomienda la lactancia durante eltratamiento con Baraclude.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de entecavir sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Basándose en el perfil farmacodinámico de entecavir, no se espera que tenga efecto sobreestas actividades. Mareos, fatiga y somnolencia son reacciones adversas frecuentes que podrían alterarla capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en cuatro ensayos clínicos en los cuales un total de1.720 pacientes con hepatitis B crónica recibieron tratamiento con entecavir 0,5 mg/día (n = 679),entecavir 1 mg/día (n = 183) o lamivudina (n = 858) durante un periodo de hasta 107 semanas, bajorégimen doble ciego. En estos ensayos, los perfiles de seguridad de entecavir y lamivudina, incluidaslas desviaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio, fueron comparables.

Las reacciones adversas más frecuentes, de cualquier gravedad y consideradas como al menosposiblemente relacionadas con entecavir, fueron: cefalea (9%), fatiga (6%), mareos (4%) y náuseas(3%).

Las reacciones adversas consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el tratamientocon entecavir, se enumeran según el sistema de clasificación por órganos y frecuencias. Lasfrecuencias se definen como muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10). Las reaccionesadversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Experiencia en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos (positivos y negativos para HBeAg):El perfil de seguridad se basa en la exposición al tratamiento con entecavir 0,5 mg una vez al díadurante una media de 53 semanas.

frecuente: cefalea, mareos, somnolenciaTrastornos del sistema nervioso:

frecuente: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsiaTrastornos gastrointestinales:

Trastornos generales y alteraciones en ellugar de la administración:

frecuente: insomnioTrastornos psiquiátricos:

Desviaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio: el 2% de los pacientes presentó aumentosde la ALT > 10 veces el límite superior del rango normal (LSN) y al mismo tiempo > 2 veces el valoral inicio del tratamiento, el 5% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor inicial, y < 1% de lospacientes valores de ALT > 2 veces superiores al inicial, junto con una bilirrubina total > 2 veces elLSN y > 2 veces el valor inicial. Se observaron concentraciones de albúmina < 2,5 g/dl en < 1% de lospacientes, concentraciones de amilasa > 3 veces el valor inicial en un 2% de los pacientes,concentraciones de lipasa > 3 veces el valor inicial en el 11% y un recuento de plaquetas< 50.000/mm3 en < 1% de los pacientes.

Duración del tratamiento superior a 48 semanas: el tratamiento crónico con entecavir con una duraciónmedia de 96 semanas no reveló nuevos aspectos relacionados con la seguridad.

Experiencia en pacientes resistentes a lamivudina:El perfil de seguridad se basa en la exposición al tratamiento con entecavir 1 mg una vez al día duranteuna media de 69 semanas.

muy frecuente: cefaleaTrastornos del sistema nervioso:

frecuente: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsiaTrastornos gastrointestinales:

Trastornos generales y alteraciones en ellugar de la administración:

frecuente: insomnioTrastornos psiquiátricos:

Desviaciones de los resultados de las pruebas de laboratorio: el 2% de los pacientes presentó aumentosde la ALT > 10 x LSN y > 2x el valor al inicio del tratamiento, el 4% presentó aumentos de la ALT> 3x el valor inicial, y en < 1% de los pacientes la ALT fue > 2 x el valor inicial, junto con unabilirrubina total > 2x el LSN y > 2x el valor inicial. Se observaron concentraciones de amilasa > 3 x elvalor inicial, en un 2% de los pacientes, concentraciones de lipasa > 3 x el valor inicial en el 18% y unrecuento de plaquetas < 50.000/mm3 en < 1% de los pacientes.

Duración del tratamiento superior a 48 semanas: el tratamiento crónico con entecavir con una duraciónmedia de 96 semanas no reveló nuevos aspectos relacionados con la seguridad.

Reagudizaciones durante el tratamiento: en ensayos con pacientes sin tratamiento previo connucleósidos, durante el tratamiento se produjeron aumentos de la ALT > 10 x el LSN y > 2x el valorinicial en el 2% de los pacientes tratados con entecavir, frente al 4% de los pacientes tratados conlamivudina. En ensayos con pacientes resistentes a lamivudina, durante el tratamiento se produjeronaumentos de la ALT > 10 x el LSN y > 2x el valor inicial en el 2% de los pacientes tratados conentecavir frente al 11% de los pacientes tratados con lamivudina. Entre los pacientes tratados conentecavir, el tiempo medio hasta el comienzo del aumento de la ALT durante el tratamiento fue de4 - 5 semanas; en general se resolvieron mientras continuaban con el tratamiento y, en la mayoría delos casos, se asociaron con una reducción de la carga viral 2 log10/ml que precedió a o coincidió conel aumento de la ALT. Se recomienda una monitorización periódica de la función hepática durante eltratamiento.

Reagudizaciones después de suspender el tratamiento: se han notificado reagudizaciones agudas dehepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento contra el virus de la hepatitis B, incluido eltratamiento con entecavir (ver sección 4.4). En ensayos con pacientes que no han recibido tratamientoprevio con nucleósidos, el 6% de los pacientes tratados con entecavir y el 10% de los pacientestratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT (> 10 veces el LSN y > 2 veces el valorde referencia [nivel basal mínimo al inicio o la última medición al final del tratamiento]) durante elseguimiento post-tratamiento. En los pacientes tratados con entecavir y sin tratamiento previo connucleósidos, la mediana del tiempo hasta el comienzo del aumento de la ALT fue de 23 - 24 semanas yla mayoría de estos (86%, 24/28) se notificaron en pacientes HBeAg negativos. En ensayos enpacientes resistentes a lamivudina, con seguimiento de sólo un número limitado de pacientes a los quese les hizo el seguimiento, el 11% de los pacientes tratados con entecavir y ninguno de los tratados conlamivudina experimentaron aumentos de la ALT durante el seguimiento post-tratamiento.

En los ensayos clínicos el tratamiento con entecavir se interrumpió si los pacientes alcanzaban unarespuesta definida a priori. Si el tratamiento se interrumpe independientemente de la respuesta a laterapia, la incidencia de elevaciones de la ALT post-tratamiento, podría ser mayor.

7Experiencia en pacientes coinfectados con VIH: el perfil de seguridad de entecavir en un númerolimitado de pacientes coinfectados con VIH/VHB tratados con regímenes de TARGA (tratamientoantirretroviral de gran actividad) que incluían lamivudina fue similar al perfil de seguridad deentecavir en pacientes con monoinfección por VHB (ver sección 4.4).

Sexo/edad: no hubo diferencias aparentes en el perfil de seguridad de entecavir con respecto al sexo( 25% de mujeres en los ensayos clínicos) o la edad ( 5% de pacientes > 65 años).

Pacientes con cirrosis descompensada: en pacientes con cirrosis descompensada se observó unaincidencia más elevada de reacciones adversas hepáticas graves en comparación con los pacientes confunción hepática compensada. Esta observación se limita a 45 pacientes con una valoración en laescala Child-Pugh 7 al inicio del tratamiento con entecavir.

Experiencia postcomercialización: además de las reacciones adversas a este medicamentoidentificadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante lautilización de entecavir después de su aprobación.

frecuencia no conocida: rashTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

4.9 Sobredosis

No se han notificado ningún caso de sobredosis. Los voluntarios sanos que recibieron hasta 20 mg/díadurante períodos de hasta 14 días y dosis únicas de hasta 40 mg, no experimentaron reaccionesadversas inesperadas. En caso de producirse una sobredosis, debe vigilarse al paciente por si hubieraindicios de toxicidad y fuera necesario recurrir a una terapia de soporte estándar.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversaCódigo ATC: J05AF10

Mecanismo de acción: entecavir es un nucleósido análogo de guanosina con actividad sobre a lapolimerasa del VHB, se fosforila efizcamente a la forma activa trifosfato (TP), la cual tiene unasemivida intracelular de 15 horas. Al competir con su sustrato natural desoxiguanosina-TP,entecavir-TP inhibe funcionalmente las 3 actividades de la polimerasa viral: (1) cebado (priming) de lapolimerasa del VHB, (2) transcripción inversa de la cadena (-) del ADN a partir del ARN mensajeropregenómico y (3) síntesis de la cadena (+) del ADN del VHB. La Ki de entecavir-TP para la ADN-polimerasa del VHB es de 0,0012 M. Entecavir TP es un inhibidor débil de las ADN-polimerasas ,y celulares con valores de la Ki entre 18 y 40 µM. Además, una exposición elevada a entecavir notuvo efectos adversos relevantes sobre la polimerasa ni sobre la síntesis del ADN mitocondrial encélulas HepG2 (Ki > 160 µM).

Actividad antiviral: entecavir inhibe la síntesis del ADN del VHB (reducción del 50%, EC50) a unaconcentración de 0,004 µM en células HepG2 humanas transfectadas con el VHB de tipo silvestre. Lamedia del EC50 para entecavir en el caso de los mutantes VHB resistentes a lamivudina LVDr(rtL180M y rtM204V) fue 0,026 µM (rango 0,010 - 0,059 µM). Los virus recombinantes con lasmutaciones que confieren resistencia a adefovir, rtN236T o rtA181V, siguen siendo sensibles aentecavir.

El análisis de la actividad inhibitoria de entecavir frente a un panel de cepas de laboratorio y aisladosclínicos de VIH-1 utilizando varios tipos de células y condiciones experimentales dió como resultadovalores de EC50 en un rango desde 0,026 a > 10 M; los valores más bajos de EC50 se observaron alemplear títulos virales menores en el estudio. En cultivos celulares, concentraciones micromolares deentecavir seleccionaron una sustitución M184I, confirmando la presión inhibitoria a altas

8concentraciones de entecavir. Los mutantes de VIH que contenían la sustitución M184V mostraronuna pérdida de sensibilidad a entecavir (ver sección 4.4).

En los estudios funcionales de interacción en cultivos celulares, abacavir, didanosina, lamivudina,estavudina, tenofovir o zidovudina no antagonizaron la actividad anti-VHB de entecavir en un ampliorango de concentraciones. En estudios de actividad antiviral frente al VIH, entecavir a concentracionesmicromolares no antagonizó la actividad anti-HIV en cultivos celulares de estos seis inhibidoresnucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) o de emtricitabina.

Resistencia en cultivos celulares: respecto a la cepa silvestre del VHB, los virus resistentes alamivudina (LVDr) con las sustituciones rtM204V y rtL180M en la transcriptasa inversa, presentan undescenso de 8 veces en la sensibilidad a entecavir. La incorporación de cambios adicionales en losaminoácidos rtT184, rtS202 o rtM250 que confieren resistencia a entecavir disminuye lasusceptibilidad a entecavir en cultivos celulares. Las sustituciones observadas en los aislados clínicos(rtT184A, C, F, G, I, L, M o S; rtS202 C, G o I; y/o rtM250I, L o V) disminuyen la sensibilidad aentecavir de 16 a 741 veces con respecto al virus silvestre. Las monosustituciones en los residuosrtT184, rtS202 y rtM250 que confieren resistencia a entecavir, tienen sólo un efecto modesto sobre lasensibilidad a entecavir y no se han observado en ausencia de sustituciones que confieren resistencia alamivudina en más de 1.000 muestras de pacientes secuenciadas. La resistencia se debe a la reducciónde la unión del inhibidor a la transcriptasa inversa del VHB mutada. El VHB resistente presenta unamenor tasa de replicación en cultivos celulares.

Experiencia clínica: la demostración del beneficio clínico se basa en las respuestas histológica,virológica, bioquímica y serológica después de 48 semanas de tratamiento en ensayos clínicos frente acomparador activo en 1.633 adultos con hepatitis B crónica y evidencia de replicación vírica.

En todos los ensayos, la mejoría histológica se definió como un descenso de 2 puntos en la escalanecroinflamatoria de Knodell respecto al inicio del tratamiento, sin empeoramiento en la escala de lapuntuación de fibrosis de Knodell. La respuesta en los pacientes con índice de fibrosis de Knodelligual a 4 (cirrosis) al inicio fue comparable a la respuesta global en todas las medidas de resultados deeficacia (todos los pacientes tenían enfermedad hepática compensada). Una puntuación basal alta(> 10) en la escala necroinflamatoria de Knodell, se asoció con una mejora histológica máspronunciada en pacientes no tratados previamente con nucleósidos. Los niveles basales de ALT2 x LSN y de DNA del VHB 9,0 log10 copias/ml se asociaron con una tasa de respuesta virológicamayor (semana 48, DNA del VHB < 400 copias/ml) en pacientes no tratados previamente connucleósidos y HBeAg positivo. Independientemente de las características basales, la mayoría de lospacientes mostraron respuestas virológica e histológica al tratamiento.

Experiencia en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos y con enfermedad hepáticacompensada:En la tabla se presentan los resultados a las 48 semanas de dos ensayos aleatorizados, doble ciego enlos que entecavir (ETV) se compara con lamivudina (LVD) en pacientes positivos para HBeAg(ensayo 022) y negativos para HBeAg (ensayo 027).

Sin tratamiento previo con nucleósidosn 314 314 296Mejora histológicab 72%* 62% 70%* 61%Mejora del índice de fibrosis de Ishak 39% 35% 36% 38%Empeoramiento del índice de fibrosis 8% 10% 12% 15%de Ishak

9n 354 355 325 313Reducción de la carga viral -6,86* -5,39 -5,04* -4,53(log10 copias/ml)cADN del VHB indetectable 67%* 36% 90%* 72%(< 300 copias/ml por PCR)cNormalización de la ALT ( 1 vez el 68%* 60% 78%* 71%LSN)

Seroconversión HBeAg 21% 18%*valor de p frente a lamivudina 0,05apacientes con histología basal evaluable (puntuación basal en la escala necroinflamatoria de Knodell 2)buna variable de eficacia primariacEnsayo Roche Cobas Amplicor PCR (Límite inferior de cuantificación = 300 copias/ml)

Experiencia en pacientes resistentes a lamivudina:En un ensayo aleatorizado, doble ciego en pacientes positivos para HBeAg y resistentes a lamivudina(ensayo 026), en el cual el 85% de los pacientes presentaba mutaciones LVDr al inicio, los pacientestratados con lamivudina al entrar en el ensayo se cambiaron a entecavir 1 mg una vez al día, sinperiodos de lavado ni solapamiento (n = 141) o continuaron con lamivudina 100 mg una vez al día(n = 145). En la tabla se presentan los resultados a las 48 semanas.

Resistentes a lamivudinanMejora histológicab 55%* 28%Mejora del índice de fibrosis de Ishak 34% 16%Empeoramiento del índice de fibrosis de 11% 26%Ishakn 141 145Reducción de la carga viral -5,11* -0,48(log10 copias/ml)cADN del VHB indetectable 19%* 1%(< 300 copias/ml por PCR)cNormalización de la ALT ( 1 vez el 61%* 15%LSN)

Seroconversión HBeAg 8% 3%*valor de p frente a lamivudina 0,05apacientes con histología basal evaluable (puntuación basal en la escala necroinflamatoria de Knodell 2)buna variable de eficacia primariacEnsayo Roche Cobas Amplicor PCR (Límite inferior de cuantificación = 300 copias/ml)

Resultados posteriores a las 48 semanas de tratamiento:El tratamiento se interrumpió cuando se cumplían los criterios de respuesta pre-establecidos, bien a lasemana 48 o bien durante el segundo año de tratamiento. Los criterios de respuesta fueron: supresiónvirológica del VHB (ADN del VHB < 0,7 MEq/ml) y pérdida del HBeAg (en pacientes HBeAgpositivos) o ALT > 1,25 veces el LSN (en pacientes HBeAg negativos). Los pacientes que respondíanse siguieron durante 24 semanas más sin tratamiento. Los pacientes que cumplían los criterios derespuesta virológica pero no serológica o bioquímica, continuaron ciegos el tratamiento bajo régimenciego. A los pacientes que no presentaron una respuesta virológica se les ofreció un tratamientoalternativo.

Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos:Pacientes HBeAg positivos (ensayo 022): el tratamiento con entecavir durante un máximo de96 semanas (n = 354) consiguió tasas de respuesta acumulada del 80% para el ADN del VHB< 300 copias/ml por PCR, 87% para la normalización de la ALT, 31% para la seroconversión delHBeAg y 2% para la seroconversión del HBsAg (5% para la pérdida del HBsAg). En pacientestratados con lamivudina (n = 355), la tasa de respuesta acumulada fue del 39% para el ADN del VHB< 300 copias/ml por PCR, 79% para la normalización de la ALT, 26% para la seroconversión delHBeAg y 2% para la seroconversión del HBsAg (3% para la pérdida del HBsAg).Al finalizar el tratamiento, entre los pacientes que continuaron con el tratamiento superando de lasemana 52 (media de 96 semanas), el 81% de los 243 pacientes tratados con entecavir y el 39% de los164 pacientes tratados con lamivudina presentaron niveles de ADN del VHB < 300 copias/ml porPCR, mientras que la ALT se normalizó (< ó = 1 ver el LSN) en el 79% de los pacientes tratados conentecavir frente al 68% de los tratados con lamivudina.

Pacientes HBeAg negativos (ensayo 027): el tratamiento con entecavir durante un máximo de96 semanas (n = 325) consiguió tasas de respuesta acumulada del 94% para el ADN del VHB< 300 copias/ml por PCR y del 89% para la normalización de la ALT frente al 77% para el ADN delVHB < 300 copias/ml por PCR y un 84% para la normalización de la ALT en pacientes tratados conlamivudina (n = 313).De los 26 pacientes tratados con entecavir y los 28 tratados con lamivudina superando la semana 52(media de 96 semanas), el 96% de los tratados con entecavir y el 64% de los tratados con lamivudinapresentaron niveles de ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR al final del tratamiento. La ALT senormalizó ( 1 vez el LSN) al final del tratamiento en el 27% de los pacientes tratados con entecavirfrente al 21% de los tratados con lamivudina.

Para aquellos pacientes que cumplieron los criterios de respuesta definidos en el protocolo, larespuesta se mantuvo en el ensayo 022 a lo largo del período de seguimiento post-tratamiento de24 semanas en el 75% (83/111) de los pacientes que respondieron a entecavir frente al 73% (68/93) delos que respondieron a lamivudina, mientras que en el ensayo 027 se mantuvo en el 46% (131/286) delos pacientes que respondieron a entecavir frente al 31% (79/253) de los pacientes que respondieron alamivudina. A las 48 semanas de seguimiento post-tratamiento, un número considerable de pacientesHBeAg negativos perdieron la respuesta.

Pacientes resistentes a lamivudina:Pacientes HBeAg positivos (ensayo 026): el tratamiento con entecavir durante un máximo de96 semanas (n = 141) consiguió tasas de respuesta acumulada del 30% para el ADN del VHB< 300 copias/ml por PCR, 85% para la normalización de la ALT y 17% para la seroconversión delHBeAg. De los 77 pacientes que continuaron el tratamiento con entecavir superando la semana 52(media de 96 semanas), el 40% presentaron niveles de ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR y laALT se normalizó ( 1x LSN) en el 81% de los pacientes al final del tratamiento.

Edad/Sexo:No hubo diferencias aparentes en la eficacia para entecavir en función del sexo ( 25% de mujeres enlos ensayos clínicos) o de la edad ( 5% de los pacientes > 65 años).

Poblaciones especialesPacientes con coinfección VIH/VHB que reciben simultáneamente TARGA: el ensayo 038 incluyó a67 pacientes HBeAg positivos y a 1 HBeAg negativo coinfectados con VIH. Los pacientes teníancontrolado de forma estable el VIH (ARN del VIH < 400 copias/ml) pero presentaban viremiarecurrente del VHB mientras seguían un régimen TARGA que incluía lamivudina. Los regímenesTARGA no incluyeron emtricitabina ni tenofovir disoproxil fumarato. Al inicio del ensayo, lospacientes tratados con entecavir habían estado bajo tratamiento previo con lamivudina durante unamedia de 4,8 años y presentaban un recuento medio de CD4 de 494 células/mm3 (solo en 5 pacientestenían un recuento de CD4 < 200 células/mm3). Los pacientes continuaron con su régimen de

11lamivudina y fueron asignados a los grupos de tratamiento con entecavir 1 mg una vez al día (n = 51)o placebo (n = 17) durante 24 semanas, seguido de un periodo adicional de 24 semanas durante el cualtodos fueron tratados con entecavir. A las 24 semanas, la reducción de la carga viral de VHB fuesignificativamente mayor con entecavir (-3,65 frente a un incremento de 0,11 log10 copias/ml). En lospacientes inicialmente asignados al grupo de tratamiento con entecavir, la reducción del ADN delVHB a las 48 semanas fue -4,20 log10 copias/ml y la normalización de la ALT se produjo en un 37%de los pacientes con niveles basales alterados y ninguno de los pacientes presentó seroconversión delHBeAg.

Pacientes coinfectados con VIH/VHB que no recibían simultáneamente TARGA: entecavir no ha sidoevaluado en pacientes coinfectados VIH/VHB que no estaban recibiendo simultáneamente tratamientoefectivo para el VIH. Se han notificado reducciones en el ARN del VIH en pacientes coinfectados conVIH/VHB que estaban recibiendo entecavir en monoterapia sin TARGA. En algunos casos, se haobservado la selección del mutante M184V de VIH, lo cual tiene consecuencias para la elección de losfuturos regímenes TARGA del paciente. Por lo tanto, entecavir no debe utilizarse en estos casosdebido al posible desarrollo de resistencias del VIH (ver sección 4.4).

Pacientes con enfermedad hepática descompensada: actualmente está en marcha un ensayoaleatorizado, abierto (048) en pacientes con enfermedad hepática descompensada, que comparaentecavir 1 mg una vez al día con adefovir 10 mg una vez al día.

Resistencia clínica: en los ensayos clínicos se monitorizó la resistencia de todos aquellos pacientestratados inicialmente con dosis de entecavir de 0,5 mg (sin tratamiento previo con nucleósidos) ó1,0 mg (resistentes a lamivudina) para los que se había realizado durante el tratamiento unadeterminación por PCR del ADN del VHB, en la semana 24 o posterior.En ensayos en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos se identificaron evidencias genotípicasde sustituciones que confieren resistencia a entecavir (ETVr) en rtT184, rtS202, y/o rtM250, en menosdel 1% de los pacientes tratados con entecavir hasta 144 semanas (ver tabla). Estas sustituciones sólose observaron en presencia de las sustituciones que confieren resistencia a lamivudina LVDr (rtM204y rtL180M).

Resistencia a Entecavir (ETVr)Genotípica Emergente hasta la semana 144, en ensayos enpacientes sin tratamiento previo con nucleósidosPacientes tratados y con 663 278 149monitorización de resistenciac 1 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)ETVr Genotípica EmergenteProbabilidad acumulativa de 0,2% 0,5% 1,2%cETVr Genotípica EmergenteRebote virológico debido acla ETVr emergenteaLos resultados al 3er año se refieren tanto al uso de una dosis de 1 mg de entecavir en 147 de 149 pacientes como auna terapia combinada entecavir-lamivudina durante una mediana de 20 semanas (seguidas del tratamiento conentecavir a largo plazo) en 130 de 149 pacientes en un estudio de extensión.bIncluidos pacientes con al menos una determinación por PCR del ADN del VHB durante el tratamiento, desde lasemana 24 o hasta la 58 (1er año); desde la semana 58 hasta la 102 (2º año), o desde la semana 102 hasta la 156 (3eraño).cLos pacientes también tienen mutaciones LVDr.Incremento 1 log10 por encima del punto más bajo en el ADN del VHB determinado por PCR,d

confirmado con medidas sucesivas o al final del período ventana.

Se observaron sustituciones resistentes a entecavir (ETVr) a nivel basal en aislados procedentes de10/187 (5%) pacientes refractarios a lamivudina tratados con entecavir y en los que se habíamonitorizado la resistencia, indicando que el tratamiento previo con lamivudina puede seleccionardichas sustituciones de resistencia y que pueden existir con baja frecuencia antes del tratamiento conentecavir. Hasta la semana 144, 3 de los 10 pacientes experimentaron rebote virológico (aumento 1

12log10 por encima del punto más bajo). La resistencia a entecavir emergente en los ensayos hasta lasemana 144 en pacientes resistentes a lamivudina, se resume en la siguiente tabla.

Resistencia a Entecavir (ETVr) Genotípica Emergente hasta la semana 144, en ensayos enpacientes resistentes a lamivudina.Pacientes tratados y con 187 146 80monitorización de resistenciac 11 (6%) 12 (8%) 15 (19%)ETVr Genotípica EmergenteProbabilidad acumulativa de 6% 15% 35%cETVr Genotípica EmergenteRebote virológico debido a la 2 (1%) 14 (10%) 13 (16%)cETVr emergenteaLos resultados al 3er año se refieren al uso de una terapia combinada entecavir-lamivudine durante una mediana de13 semanas (seguidas del tratamiento con entecavir a largo plazo) en 48 de 80 pacientes en un estudio de extensión.bIncluidos pacientes con al menos una determinación por PCR del ADN del VHB, durante el tratamiento desde lasemana 24 o hasta la 58 (1er año); desde la semana 58 hasta la 102 (2º año), o desde la semana 102 hasta la 156 (3eraño).cLos pacientes también tienen mutaciones LVDr.dIncremento 1 log10 por encima del punto más bajo en el ADN del VHB determinado por PCR, confirmado conmedidas sucesivas o al final del período ventana.eETVr emergente en cualquier año; rebote en el año especificado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: entecavir se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las0,5 - 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. Basándose en la excreciónurinaria del fármaco inalterado se ha estimado que la biodisponibilidad es al menos un 70%. Seobserva un incremento proporcional a la dosis en los valores de Cmáx y AUC tras la administraciónrepetida de dosis en el rango 0,1 - 1 mg. El estado estacionario se alcanza entre 6 - 10 días con laadministración una vez al día y una acumulación aproximada al doble. Los valores de Cmáx y Cmín en elestado estacionario para la dosis de 0,5 mg son 4,2 y 0,3 ng/ml, respectivamente y para la dosis de1 mg se alcanzan 8,2 y 0,5 ng/ml, respectivamente. Los comprimidos y la solución oral demostraronsu bioequivalencia en voluntarios sanos; por consiguiente, ambas formas farmacéuticas pueden usarseindistintamente.

La administración de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g degrasas) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasas) dio lugar a un retraso mínimo en la absorción(1 - 1,5 horas con alimentos frente a 0,75 horas en ayunas), un descenso en la Cmáx de 44 - 46% y undescenso en el AUC del 18 - 20%. La disminución de Cmáx y AUC cuando el medicamento seadministra con alimentos no se consideró clínicamente relevante en el caso de pacientes sintratamiento previo con nucleósidos, pero podría afectar a la eficacia en pacientes resistentes alamivudina (ver sección 4.2).

Distribución: el volumen de distribución estimado para entecavir excede del agua corporal total. Launión a proteínas séricas humanas in vitro es 13%.

Metabolismo: entecavir no actúa como sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450.Tras la administración de entecavir marcado con C14, no se observaron metabolitos oxidativos oacetilados pero sí cantidades menores de los metabolitos conjugados de fase II, glucuronidados ysulfatados.

Eliminación: entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación del fármacoinalterado en orina que en estado de equilibrio alcanza aproximadamente el 75% de la dosis. Elaclaramiento renal es independiente de la dosis y oscila entre 360 - 471 ml/min, lo que sugiere que

13entecavir sufre filtración glomerular y secreción tubular neta. Después de alcanzar los nivelesmáximos, las concentraciones plasmáticas de entecavir descendieron de manera biexponencial con unasemivida de eliminación terminal de 128 - 149 horas. El índice de acumulación de fármacoobservado es 2 veces con administración única diaria, lo que sugiere una semivida de acumulaciónefectiva de alrededor de 24 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada o grave fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina.Un periodo de hemodiálisis de 4 horas eliminó 13% de la dosis, mientras que con la Diálisisperitoneal ambulatoria continua (DPAC) se eliminó un 0,3%. En la tabla siguiente se muestra lafarmacocinética de entecavir tras una dosis única de 1 mg en pacientes (sin hepatitis B crónica):

Aclaramiento de creatinina al inicio (ml/min)No afectado Leve Moderado Grave Grave GraveCmáx (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)

27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8AUC(0-T)(ng·h /ml)(CV)CLR 383,2 197,9 135,6 40,3 NA NA(ml/min) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)(SD)CLT/F 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7(ml/min) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)(SD)

Post-trasplante hepático: la exposición a entecavir en los receptores de un trasplante hepáticoinfectados por VHB que reciben una dosis estable de ciclosporina A o tacrolimus (n = 9) fue 2 vecesla exposición en voluntarios sanos con función renal normal. La insuficiencia renal alterada contribuyóal aumento de la exposición a entecavir en estos pacientes (ver sección 4.4).

Sexo: el AUC fue un 14% mayor en mujeres que en hombres debido a las diferencias en la funciónrenal y el peso. Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal,no hubo diferencias entre ambos sexos.

Ancianos: se evaluó el efecto de la edad en la farmacocinética del entecavir comparando sujetosancianos en el rango de edad de 65 - 83 años (edad media en mujeres 69 años, y de 74 en varones) ysujetos jóvenes en el rango de edad de 20 - 40 años (edad media en mujeres 29 años y de 25 envarones). El AUC fue un 29% mayor en ancianos que en sujetos jóvenes, principalmente debido a lasdiferencias en la función renal y el peso. Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento decreatinina y peso corporal, el AUC de los ancianos fue 12,5% mayor que en los jóvenes. El análisisfarmacocinético poblacional, en los pacientes en el rango de edad de 16 a 75 años, no identificó laedad como un parámetro farmacocinético que influya significativamente en la farmacocinética delentecavir.

Grupo étnico: el análisis farmacocinético poblacional no identificó el origen étnico como unparámetro que influya significativamente en la farmacocinética de entecavir. Sin embargo, estasconclusiones sólo pueden aplicarse a los grupos caucásicos y asiáticos, ya que no se estudiaronsuficientes sujetos de otras etnias.

145.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicología de dosis repetidas en perros, se observó inflamación perivascular reversibleen el sistema nervioso central, para la cual se estableció que las dosis sin efecto correspondían aexposiciones 19 y 10 veces mayores que las alcanzadas en humanos (con 0,5 y 1 mg respectivamente).Esta forma de toxicidad no se observó en estudios de dosis repetidas en otras especies, incluidos losmonos, a los que se administró entecavir diariamente durante 1 año con exposiciones 100 veces lasalcanzadas en humanos.

En estudios de toxicología en la reproducción en los cuales se administró entecavir a animales duranteperíodos de hasta 4 semanas, no hubo indicios de alteración de la fertilidad en ratas macho o hembracon altas exposiciones. Se observaron cambios testiculares (degeneración de los túbulos seminíferos)en los estudios de toxicología de dosis repetidas en roedores y perros con exposiciones 26 veces lasalcanzadas en humanos. No se observaron cambios testiculares evidentes en un estudio a 1 año enmonos.

En ratas y conejos gestantes a las que se administraba entecavir, no se observó embriotoxicidad niefectos sobre las madres con exposiciones 21 veces las alcanzadas en humanos. En ratas sometidas aexposiciones elevadas, se observó toxicidad maternal, toxicidad embriofetal (resorciones), reduccióndel peso fetal, malformaciones vertebrales y de la cola, osificación reducida (vértebras, esternón yfalanges) y aparición de vértebras lumbares y costillas adicionales. En conejos sometidos aexposiciones elevadas, se observó toxicidad embriofetal (resorciones), osificación reducida (hioides) yun aumento de la incidencia de la 13ª costilla. En un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, no seobservaron efectos adversos para la progenie. En un estudio independiente en el cual se administróentecavir a ratas preñadas lactantes a dosis de 10 mg/kg, se demostró la exposición fetal a entecavir yla excreción de entecavir a la leche.

No se observaron indicios de genotoxicidad en ninguno de los siguientes estudios: test de Ames demutagenicidad microbiana mutagenicidad en células de mamífero, transformación en célulasembrionarias de hámster sirio, test de micronúcleos y reparación de ADN en ratas también fueronnegativos. Entecavir fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos a concentracionesconsiderablemente más elevadas que las que se alcanzan en su uso clínico.

Estudios de carcinogenicidad de dos años: en ratones macho, se observaron aumentos en la incidenciade tumores pulmonares con exposiciones 4 veces las alcanzadas en humanos con 0,5 mg ( 2 vecescon 1 mg). El desarrollo de tumores estuvo precedido por la proliferación de neumocitos en el pulmón,lo que no se observó en ratas, perros o monos, indicando que un evento clave en la patogenia de lostumores pulmonares observados en los ratones es probablemente específico de la especie. Se observóuna mayor incidencia de otros tipos de tumores, entre ellos gliomas cerebrales en ratasmacho/hembras, carcinomas hepáticos en ratones macho, tumores vasculares benignos en ratoneshembra y adenomas y carcinomas hepáticos en ratas hembra solamente con exposiciones elevadas. Sinembargo, los niveles sin efecto no pudieron ser establecidos con precisión. El valor predictivo de estasobservaciones para su extrapolación a humanos no se conoce.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:CrospovidonaLactosa monohidratadaEstearato de magnesioCelulosa microcristalinaPovidona

Cubierta pelicular:Dióxido de titanioHipromelosaMacrogol 400Polisorbato 80 (E433)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Blíster:No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el envase original.

Frasco:No conservar a temperatura superior a 25°C. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada envase contiene:30 x 1 comprimidos recubiertos con película; distribuido en 3 láminas blíster de Alu/Alu dedosis unitarias perforadas con 10 x 1 comprimidos, cada una90 x 1 comprimidos recubiertos con película; distribuido en 9 láminas blíster de Alu/Alu dedosis unitarias perforadas con 10 x 1 comprimidos, cada una

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños quecontiene 30 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene un frasco.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIGUxbridge Business ParkSanderson RoadUxbridge UB8 1DHReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/343/003Blister:EU/1/06/343/006EU/1/06/343/001Frasco:

169. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

26 de Junio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA), http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Baraclude 1 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de entecavir (como monohidrato).

Excipientes: cada comprimido contiene 241 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimido triangular rosa con "BMS" grabado en una cara y "1612" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Baraclude está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB)en adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación vírica activa, niveles dealanina aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y pruebas histológicas deinflamación activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en datos de ensayos clínicos obtenidos enpacientes con infección por el VHB positiva para HBeAg y negativa para HBeAg, pacientes sintratamiento previo con nucleósidos y pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina (versecciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis Bcrónica.

Baraclude debe tomarse por vía oral, una vez al día.

Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: la dosis recomendada es de 0,5 mg una vez al día,con o sin alimentos.

Pacientes resistentes a lamivudina (es decir, con indicios de viremia durante el tratamiento conlamivudina o con mutaciones que confieren resistencia a la lamivudina [LVDr]): la dosis recomendadaes de 1 mg una vez al día en ayunas (más de 2 horas antes o más de 2 horas después de una comida)(ver sección 5.2).

Duración del tratamiento: se desconoce la duración óptima del tratamiento. Para la interrupción deltratamiento se debe tener en cuenta lo siguiente:En pacientes HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos hasta que seproduzca la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN del VHB junto con detecciónde anticuerpos HBe en dos muestras consecutivas de suero separadas por lo menos por3 - 6 meses) o hasta la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia (versección 4.4).En pacientes HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta que seproduzca la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia. Con

18tratamientos prolongados durante más de dos años, se recomienda una reevaluación periódicapara asegurar que continuar el tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente.

Niños y adolescentes: Baraclude no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido ala ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. La dosis debe ajustarsedependiendo de la función renal del paciente (ver recomendaciones de dosis en "Insuficiencia renal" ysección 5.2).

Sexo y grupo étnico: no es necesario un ajuste de dosis en función del sexo o la etnia.

Insuficiencia renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de lacreatinina (ver sección 5.2). Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con aclaramiento decreatinina < 50 ml/min, incluidos aquéllos sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoriacontinua (DPAC). Se recomienda una reducción de la dosis diaria, utilizando para ello Baracludesolución oral, según se detalla en la tabla siguiente. En el caso de que la solución oral no estuvieradisponible, se puede, como alternativa, ajustar la dosis aumentando los intervalos de dosificación,como también se indica en la tabla. Los ajustes de dosis propuestos están basados en la extrapolaciónde datos limitados, y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, larespuesta virológica debe ser monitorizada rigurosamente.

Posología de Baraclude*Aclaramiento de Pacientes sin tratamiento previo Resistencia a lamivudinacreatinina (ml/min) con nucleósidos

50 0,5 mg una vez al día 1 mg una vez al día30-49 0,25 mg una vez al día* 0,5 mg una vez al día10-29 0,15 mg una vez al día* 0,3 mg una vez al día*< 10 0,05 mg una vez al día* 0,1 mg una vez al día*Hemodiálisis o ó óDPAC** 0,5 mg cada 5-7 días 0,5 mg cada 72 horas* para dosis < 0,5 mg, se recomienda Baraclude solución oral.** en los días de hemodiálisis, entecavir debe administrarse después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal: en los pacientes con insuficiencia renal se recomienda un ajuste de la dosis (versección 4.2). Los ajustes de dosis propuestos están basados en la extrapolación de datos limitados, y suseguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, la respuesta virológica debe sermonitorizada rigurosamente.

Reagudizaciones de la hepatitis: las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica sonrelativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios en los niveles de ALT sérica.Después de iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes al

descender los niveles séricos del ADN del VHB (ver sección 4.8). En los pacientes tratados conentecavir, la mediana del tiempo hasta la aparición de reagudizaciones durante el tratamiento fue de4 a 5 semanas. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de la ALT séricano van por lo general acompañados por un aumento de las concentraciones de la bilirrubina sérica opor descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo dedescompensación hepática tras una reagudización de la hepatitis y, por consiguiente, deben estar bajoestrecha supervisión durante el tratamiento.

También se ha comunicado una reagudización de la hepatitis en pacientes que han suspendido eltratamiento de la hepatitis B. Las reagudizaciones post-tratamiento se asocian normalmente con unaelevación de los niveles de ADN del VHB y la mayoría parece remitir espontáneamente. Sin embargo,se han notificado casos de reagudizaciones graves, incluso letales.

En los pacientes tratados con entecavir y sin tratamiento previo con nucleósidos, la media del tiempohasta la aparición de reagudizaciones post-tratamiento fue de 23 a 24 semanas, y la mayoría se notificóen pacientes HBeAg negativos (ver sección 4.8). La función hepática debe monitorizarse a intervalosperiódicos mediante el seguimiento clínico y con pruebas de laboratorio durante un mínimo de 6meses después de interrumpir el tratamiento de la hepatitis B. En determinados casos, la reanudacióndel tratamiento de la hepatitis B puede estar justificada.

Pacientes con cirrosis descompensada: en pacientes con cirrosis descompensada se observó unaincidencia más elevada de reacciones adversas hepáticas graves en comparación con los pacientes confunción hepática compensada. Esta observación se limita a 45 pacientes que tenían una valoración enla escala Child-Pugh 7 al inicio del tratamiento con entecavir. En pacientes con cirrosisdescompensada deben controlarse regularmente los parámetros clínicos, virológicos y serológicosasociados con la hepatitis B, las funciones hepática y renal y la respuesta antiviral durante eltratamiento, y en caso de que se interrumpa el tratamiento, por lo menos durante 6 meses después de lainterrupción. Los pacientes que presenten síntomas de insuficiencia hepática durante el tratamiento ouna vez finalizado el mismo deben someterse a los controles apropiados con mayor frecuencia.

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: se han notificado casos de acidosis láctica (enausencia de hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia grave yesteatosis hepática, tras la administración de análogos de nucleósidos. Como entecavir es un análogode nucleósido, no puede descartarse este riesgo. Debe interrumpirse el tratamiento con análogos denucleósidos si se observa una elevación rápida de las transaminasas, hepatomegalia progresiva oacidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. Los síntomas digestivos benignos, tales comonáuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la aparición de acidosis láctica. Los casos graves,a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, fallo hepático/esteatosis hepática, fallorenal y aumento del lactato sérico. Debe actuarse con precaución cuando se prescriben análogos de losnucleósidos a los pacientes (en particular, a mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otrosfactores de riesgo para la enfermedad hepática. Estos pacientes precisan un seguimiento riguroso.

Para diferenciar el aumento de las transaminasas debido a la respuesta al tratamiento delpotencialmente relacionado con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambiosen la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores analíticos de la hepatitis B crónica.

Resistencia y precaución específica para pacientes resistentes a lamivudina: las mutaciones en lapolimerasa del virus VHB que codifican sustituciones que confieren resistencia a lamivudina podríanconducir a la posterior aparición de sustituciones secundarias, incluyendo aquellas asociadas a laresistencia a entecavir (ETVr). En la población resistente a lamivudina, con carácter general debemonitorizarse muy rigurosamente la respuesta virológica y deben realizarse análisis apropiados paradetectar resistencias. En un porcentaje pequeño de pacientes que habían sido tratados previamente conlamivudina, la resistencia a entecavir (ETVr) derivada de sustituciones en los residuos rtT184, rtS202Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados