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BELPREL 2,5 mg comprimidos, 60 comprimidos

LABORATORIOS BELMAC, S.A.

1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BELPREL 2,5 mg comprimidosBELPREL 10 mg comprimidos

2.- COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 2,5 mg de lisinoprilanhidro.Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 10 mg de lisinoprilanhidro.

Para excipientes, ver 6.1. "Lista de excipientes".

3.- FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.Los comprimidos de 2,5 mg son de color blanco, ovalados, grabados con "LSN2,5"en una de las caras y plano en la otraLos comprimidos de 10 mg son de color blanco, ovalados, grabados con "LSN10"en una de las caras y ranurados en la otra

4.- DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

HipertensiónTratamiento de la hipertensión

Insuficiencia cardiacaTratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática

Infarto agudo de miocardioTratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamenteestables en la 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitusTratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetesmellitus Tipo 2 y neuropatía incipiente (ver apartado 5.1.)

4.2. Posología y forma de administración

BELPREL deberá administrarse por vía oral en una dosis única diaria. Como elresto de todos los medicamentos tomados una vez al día, BELPREL deberáadministrarse aproximadamente siempre a la misma hora. La toma de alimentosno influye la absorción de BELPREL.

La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de lapresión arterial (ver apartado 4.4.)

HipertensiónBELPREL puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otras clases demedicamentos antihipertensivos.Dosis inicialEn pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitual recomendada es de 10mg. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado(en concreto con hipertensión vasculorrenal, depleción de sal y/o volumen,descompensación cardiaca o hipertensión grave) pueden sufrir un descensoexcesivo de la presión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes serecomienda una dosis inicial de 2,5-5mg y el inicio del tratamiento deberáhacerse bajo supervisión médica. En caso de alteración renal se precisa unadosis inicial menor (ver Tabla 1, a continuación)

Dosis de mantenimientoLa dosis de mantenimiento eficaz habitual es de 20 mg, administrados en unadosis única diaria. En general, si no puede lograrse el efecto terapéutico deseadoen un periodo de 2 a 4 semanas con un nivel de dosis concreto, este puedeaumentarse de forma adicional. La dosis máxima utilizada en los ensayosclínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticosTras el inicio el tratamiento con BELPREL puede producirse hipotensiónsintomática, a cual es más probable en pacientes que reciben terapia simultáneacon diuréticos. Por consiguiente, se recomienda precaución, puesto que estospacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. Si fuera posible, sesuspenderá el diurético de 2 a 3 días antes de comenzar el tratamiento conBELPREL. En pacientes hipertensos en los que no pueda suspenderse eldiurético, el tratamiento con BELPREL deberá iniciarse con una dosis de 5 mg;debiendo monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio. Laposología posterior de BELPREL deberá ajustarse según la respuesta de lapresión arterial. En caso necesario, puede reanudarse el tratamiento diurético(ver apartado 4.4. y apartado 4.5.)

Ajuste de dosis en la alteración renalLa posología en los pacientes con alteración renal deberá basarse en elaclaramiento de creatinina, según se indica en la tabla 1 siguiente:

Tabla 1. Ajuste de dosis en la alteración renalAclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis inicial (mg/día)Inferior a 10 ml/min (incluyendo pacientes en diálisis) 2,5 mg*10 - 30 ml/min 2,5 - 5 mg31 - 80 ml/min 5 -10 mg* La dosis y/o la frecuencia de administración deberán ajustarse dependiendo dela respuesta de la presión arterial.La dosis puede aumentarse hasta que se controle la presión arterial o hasta unmáximo de 40 mg al día.

Insuficiencia cardiacaEn pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, BELPREL deberá utilizarsecomo tratamiento adyuvante de los diuréticos y, en su caso, de digitálicos o beta-bloqueantes. Puede comenzarse con una dosis inicial de 2,5 mg una vez al día,que deberá administrarse bajo supervisión médica para determinar el efectoinicial sobre la presión arterial. El aumento de dosis de BELPREL deberárealizarse:· En incrementos no mayores de 10 mg· Con intervalos no inferiores a 2 semanas· Hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximode 35 mg una vez al día.El ajuste de la dosis deberá basarse en la respuesta clínica de cada paciente.En los pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, por ejemplo,pacientes con depleción de sal con o sin hiponatremia, hipovolemia o que hanestado recibiendo tratamiento diurético intenso, deberán corregirse esostrastornos, si fuese posible, antes de comenzar el tratamiento con BELPREL.Deberán monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio (verapartado 4.4.).

Infarto agudo de miocardioLos pacientes deberán recibir, según proceda, los tratamientos habitualesrecomendados como trombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Puede utilizarsenitroglicerina intravenosa o transdérmica junto con BELPREL.

Dosis inicial (primeros tres días tras el infarto)El tratamiento con BELPREL puede comenzarse en las 24 horas siguientes alcomienzo de los síntomas, no debiéndose instaurar si la presión arterial sistólicaes inferior a 100 mg Hg. La primera dosis de BELPREL es de 5 mgadministrados por vía oral, seguidos de 5 mg a las 24 horas, 10 mg a las 48horas y posteriormente 10 mg una vez al día. Los pacientes con presión arterialsistólica baja (igual o inferior a 120 mm Hg) cuando se inicia el tratamiento odurante los tres primeros días después del infarto deberán recibir una dosisinferior, 2,5 mg por vía oral (ver apartado 4.4.)En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberáajustarse la dosis inicial de BELPREL según el aclaramiento de creatinina delpaciente (ver Tabla1).

Dosis de mantenimientoLa dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si aparece hipotensión(presión arterial sistólica igual o inferior a 100 mg Hg),puede administrarse unadosis diaria de mantenimiento de 5 mg con disminuciones temporales a 2,5 mg sifuese necesario. Si aparece hipotensión prolongada (presión arterial sistólicainferior a 90 mm Hg durante más de 1 hora) deberá suspenderse BELPREL.

MINISTERIOEl tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, tras las cuales deberá volvera evaluarse al paciente. Los pacientes que desarrollan síntomas de insuficienciacardiaca deberán continuar con BELPREL (ver apartado 4.2.).

Complicaciones renales de la diabetes mellitusEn los pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente,la dosis es de 10 mg de BELPREL una vez al día, que puede aumentarse a 20mg una vez al día si fuera necesario para conseguir una presión arterialdiastólica en sedestación inferior a 90 mm Hg.En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la dosisinicial de BELPREL deberá ajustarse según el aclaramiento de creatinina delpaciente ver Tabla 1)

Uso en pediatríaNo se han establecido por completo la eficacia y la seguridad de la utilización enniños; por lo tanto, no se recomienda el uso en la edad pediátrica.

Uso en ancianosEn los estudios clínicos no hubo cambios relacionados con la edad en el perfil deeficacia y seguridad del fármaco. No obstante, cuando la edad avanzada seasocia con disminución de la función renal, deberán utilizarse las directricesestablecidas en la Tabla 1 para determinar la dosis inicial de BELPREL.Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según la respuesta de la presiónarterial.

Uso en pacientes con trasplante renalNo existe experiencia en la administración de BELPREL en pacientes contransplante renal reciente; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento conBELPREL.

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a Lisinopril, a cualquiera de los excipientes o cualquierotro inhibidor del enzima conversor de angiotensina (ECA)· Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con uninhibidor del ECA· Angioedema hereditario o idiopático· Segundo o tercer trimestres de la gestación (ver apartado 4.6.)

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomáticaRaramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos nocomplicados. En pacientes hipertensos tratados con BELPREL, la hipotensión esmás probable si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo,por terapia diurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, otiene una hipertensión grave dependiente de la renina (ver apartado 4.5. yapartado 4.8.). En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficienciarenal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, siendo ésta másprobable en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca,reflejado por el empleo de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia oalteración de la función renal. En pacientes con riesgo alto de hipotensiónsintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica el inicio de laterapia y el ajuste de la dosis. Consideraciones similares son aplicables apacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en quienesuna disminución excesiva de la presión arterial, podría ocasionar un infarto demiocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supinoy, si es necesario, recibirá una perfusión intravenosa de suero fisiológico. Unarespuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosisposteriores, que habitualmente pueden administrarse sin dificultad, una vez quela presión arterial aumenta tras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca con presión arterial normal obaja, puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica conBELPREL. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón parasuspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede sernecesaria una reducción de la dosis o suspensión de BELPREL.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardioEl tratamiento con BELPREL no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo demiocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicionaldespués del tratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presiónarterial sistólica de 100 mm Hg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3primeros días después del infarto, la dosis deberá reducirse si la presión arterialsistólica es de 120 mm Hg o inferior. Las dosis de mantenimiento deberánreducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica esde 100 mm Hg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólicamenor de 90 mm Hg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender eltratamiento con BELPREL.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/miocardiopatía hipertróficaAl igual que el resto de los inhibidores del ECA, BELPREL deberá administrarse conprecaución en pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículoizquierdo, tal como en la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Alteración de la función renalEn caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberáajustarse la dosis inicial de BELPREL según el aclaramiento de creatinina delpaciente (ver Tabla 1en el apartado 4.2.), y posteriormente en función de larespuesta al tratamiento. El control sistemático de las concentracionessanguíneas de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica normal enestos pacientes.

MINISTERIOEn pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio deltratamiento con inhibidores del ECA puede producir una alteración adicional de lafunción renal. En esta situación se ha comunicado insuficiencia renal aguda,normalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria enun riñón único, que han sido tratados con inhibidores del ECA, se han observadoincrementos de la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica,normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto esespecialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si tambiénestuviera presente hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo dehipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento seiniciará bajo estrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoraciónde la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factorcontribuyente a lo anteriormente mencionado, se deberá interrumpir suadministración y la función renal se monitorizará durante las primeras semanasde tratamiento con BELPREL.

Algunos pacientes hipertensos, sin aparente enfermedad vásculorrenal pre-existente, han desarrollado incrementos en la concentración sanguínea de urea ycreatinina sérica, usualmente leves y transitorios, especialmente cuandoBELPREL se administró concomitantemente con un diurético. Esto es másprobable en pacientes con alteración renal pre-existente, pudiendo requerirse lareducción de la dosis y/o suspensión del diurético y/o BELPREL.

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con BELPRELen pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentraciónde creatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500mg/24 horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento conBELPREL (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o dobledel valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada deBELPREL.

Hipersensibilidad/AngioedemaSe ha comunicado ocasionalmente angioedema en la cara, extremidades, labios,lengua, glotis y/o laringe, en pacientes tratados con inhibidores del enzimaconversor de angiotensina incluyendo BELPREL. Esto puede aparecer encualquier momento del tratamiento. En estos casos, deberá suspenderseinmediatamente el tratamiento con BELPREL y establecerse un tratamiento yuna vigilancia adecuada para asegurar la resolución completa de los síntomasantes de dar de alta a los pacientes. Incluso en los casos en los que se observaúnicamente hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientespueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con anti-histamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Se han comunicado muy raras veces fallecimientos por angioedema asociado aenema laríngeo o de la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotiso laringe son proclives a sufrir obstrucción de la vía respiratoria. En estos casosdeberá administrarse tratamiento de emergencia inmediatamente. Estetratamiento puede consistir en la administración de adrenalina y/o elmantenimiento de una vía área abierta. El paciente deberá permanecer bajovigilancia médica estrecha hasta la resolución completa y mantenida de lossíntomas.

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina provocan una mayor tasade angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

En pacientes con historial de angioedema no relacionado con terapia inhibidoradel ECA, puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando sontratados con este grupo de fármacos. (ver apartado 4.3.).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisisSe han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisiscon membranas de alto flujo (p. ej., AN 69) y tratados simultáneamente con uninhibidor del ECA. En estos pacientes deberá considerarse la utilización de untipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de agente anti-hipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de bajadensidad (LDL)En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante laaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano hansufrido reacciones anafilactoides peligrosas para la vida. Estas reacciones seevitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento inhibidor del ECA antes decada aféresis.

DesensibilizaciónLos pacientes que reciben inhibidores del ECA durante tratamiento dedesensibilización (por ejemplo, picadura de los himenópteros) han presentadoreacciones anafilactoides mantenidas; en los mismos pacientes, esas reaccionesse han evitado cuando los inhibidores del ECA se suspendieron temporalmente,pero reaparecieron con una re-administración inadvertida de la especialidadfarmacéutica.

Insuficiencia hepáticaMuy raramente, los inhibidores del ECA se han asociado con un síndrome quecomienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y(a veces) a la muerte; no obstante el mecanismo de este síndrome no se conoce.Los pacientes que reciben BELPREL y que desarrollan ictericia o elevacionesnotables de los enzimas hepáticos deberán suspender el tratamiento con estefármaco y someterse a seguimiento médico adecuado.

Neutropenia/AgranulocitosisSe han comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia enpacientes que reciben inhibidores del ECA. En pacientes con función renalnormal y sin otras complicaciones, la neutropenia aparece ocasionalmente. Laneutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del inhibidordel ECA. BELPREL se utilizara con gran precaución en pacientes conenfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento conalopurinol o procainamida o una combinación de estos factores, sobre todo sihay una alteración de la función renal previa. Algunos de estos pacientesdesarrollan infecciones graves, que en escasa situaciones no responden altratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza BELPREL en estos pacientes, serecomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y deberáindicarse a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

RazaLos inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasade angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.Como los demás inhibidores del ECA, BELPREL puede ser menos eficaz paradisminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en el resto de lospacientes, posiblemente por una mayor prevalencia de estados de renina baja enla población hipertensa de raza negra.

TosSe ha comunicado tos con el empleo de inhibidores del ECA.Característicamente la tos es no productiva, persistente y cesa después desuspender el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores del ECA deberáconsiderarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/AnestesiaEn pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes queproducen hipotensión, BELPREL puede bloquear la formación de angiotensina II,secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión yse considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión devolumen.

HipercaliemiaSe han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunospacientes tratados con inhibidores del ECA, incluido BELPREL. Los pacientescon riesgo de desarrollar hipercaliemia engloban aquellos con insuficiencia renal,diabetes mellitus o los que reciben simultáneamente diuréticos ahorradores depotasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, olos pacientes que toman otros fármacos que se asocian a un aumento delpotasio sérico (p. ej., heparina). Si se considera adecuada la utilizaciónsimultanea de los anteriores agentes, se recomienda una monitorización regularde la concentración sérica de potasio (ver apartado 4.5.)

Pacientes diabéticosEn pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina deberávigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes detratamiento con un inhibidor del ECA (ver aparado 4.5.)

LitioEn general no se recomienda la combinación de litio y BELPREL (ver apartado4.5.)

Embarazo y lactanciaLisinopril no deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo.BELPREL está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres delembarazo (ver apartado 4.3.). Cuando se detecta embarazo, deberásuspenderse el tratamiento con lisinopril tan pronto como sea posible (verapartado 4.6.)Durante la lactancia, no se recomienda el empleo de lisinopril.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

DiuréticosCuando se añade un diurético al tratamiento de un paciente que está recibiendoBELPREL, el efecto antihipertensivo es habitualmente adicional.En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que eltratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puedeproducir una excesiva reducción de la presión arterial al administrar BELPRELconcomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensiónsintomática con BELPREL suspendiendo el diurético antes de administrarBELPREL (ver apartado 4.4.y apartado 4.2.).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos dela sal conteniendo potasioAunque en los estudios clínicos el potasio sérico permaneció generalmentedentro de los límites normales, se ha producido hipercaliemia en algunospacientes. Son factores de riesgo para el desarrollo de hipercaliemia:insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticosahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno o amilorida),suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio; la utilización decualquiera de éstos, particularmente en pacientes con alteración de la funciónrenal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra BELPREL con un diurético perdedor de potasio, puede reducirsela hipocaliemia inducida por el diurético.

LitioDurante la administración simultánea de litio e inhibidores del ECA se hancomunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio ytoxicidad. La utilización simultánea de diuréticos tiazídicos puede aumentar elriesgo de toxicidad por litio y potenciar la ya aumentada toxicidad del litio con losinhibidores del ECA. No se recomienda la utilización de BELPREL con litio, perosi se considera necesaria esta combinación deberá realizarse un controlcuidadoso de los niveles séricos de litio (ver apartado 4.4.)

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido ácido acetilsalicílico 3 g díaLa administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo deun inhibidor de ECA. Los AINEs y los inhibidores del ECA ejercen un efectoaditivo sobre el aumento del potasio sérico y pueden ocasionar un deterioro de lafunción renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Puede aparecer en rarasocasiones insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes con función renalcomprometida, como ancianos o pacientes deshidratados.

Otros agentes antihipertensivosLa utilización simultánea de estos agentes puede aumentar los efectoshipotensores de BELPREL. El empleo concomitante con nitroglicerina y otrosnitratos u otros vasodilatadores puede disminuir aún más la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/anestésicosLa utilización simultánea de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivostricíclicos y antipsicóticos con inhibidores del ECA puede producir unadisminución adicional de la presión arterial (ver apartado 4.4.)

SimpaticomiméticosLos simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de losinhibidores del ECA.

AntidiabéticosLos estudios epidemiológicos han indicado que la utilización simultánea deinhibidores del ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentesantidiabéticos orales) puede producir un aumento del efecto hipoglucemiante conriesgo de hipoglucemia. Parece que es más probable que ocurra este fenómenodurante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes conalteración de la función renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores, nitratosBELPREL puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosiscardiológicas), trombolíticos, beta-bloqueantes y/o nitratos.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

BELPREL no deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. Cuandose planee o se confirme un embarazo, se cambiará a un tratamiento alternativolo antes posible. En humanos no se han realizado estudios controlados coninhibidores del ECA, pero en un número limitado de casos con exposición detoxicidad durante el primer trimestre del embarazo no parecen habersemanifestado malformaciones compatibles con fetotoxicidad humana, como sedescribe más adelante.

BELPREL está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestres delembarazo (ver apartado 4.3.).

Se sabe que la exposición prolongada a un inhibidor del ECA durante el segundoy tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal,oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal(insuficiencia renal, hipotensión, hipercaliemia) (ver también apartado 5.3.).

En caso de exposición a BELPREL durante el segundo trimestre del embarazo,se recomienda un estudio ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos a cuyas madres se les haya administrado BELPREL deberánser observados estrechamente en cuanto a hipotensión, oliguria e hipercaliemia.BELPREL, el cual atraviesa la placenta, se ha retirado de la circulación neonatalpor diálisis peritoneal con algún beneficio clínico y, en teoría, puede retirarse porexanguinotransfusión.

LactanciaNo se conoce si BELPREL se excreta en la leche humana, lisinopril se excretaen la leche de ratas lactantes. No se recomienda el uso de BELPREL en mujereslactantes.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizarmaquinaria

Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, deberá tenerse encuenta que puede aparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

4.8. Reacciones adversas

Durante el tratamiento con BELPREL y otros inhibidores del ECA se hanobservado y comunicado las siguientes reacciones con las frecuencia indicadasa continuación: Muy frecuente ( 10%), frecuentes ( 1%, 10%), pocofrecuentes (0,1%, <1%), raras (0,01%, <0,1%), muy raras (<0,01) incluyendoinformes de casos aislados.

Trastornos de la sangre y sistema linfático:raros: disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.muy raros: depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia,neutropenia, agranulocitosis (ver apartado 4.4.), anemia hemolítica,linfadenopatía, enfermedad autoinmune.

Trastornos del metabolismo y nutricionales:muy raros: hipoglucemia.Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos:frecuentes: mareo, cefalea.poco frecuentes: alteraciones del estado de ánimo, parestesia, vértigo,raros: confusión mental

Trastornos cardiacos y vasculares:frecuentes: efectos ortostáticos (incluida hipotensión).poco frecuentes: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular,posiblemente secundario a una hipotensión excesiva enpacientes de alto riesgo (ver apartado 4.4.), palpitaciones,taquicardia, fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:frecuentes: tospoco frecuentes: rinitismuy raros broncoespasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/neumoníaeosinofílica.

Trastornos digestivos:frecuentes: diarrea, vómitos.poco frecuentes: náuseas, dolor abdominal e indigestión.raros: sequedad de boca.muy raros: Pancreatitis, angioedema intestinal, hepatitis (hepatocelular

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: erupción, prurito.Raros: hipersensibilidad/edema angioneurótico: edemaangioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua,glotis, y/o laringe (ver apartado 4.4.), urticaria, alopecia,psoriasis.Muy raros: diaforesis, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome deStevens-Johnson, eritema multiforme.

Se ha comunicado un complejo sintomático que puede incluir una o más de lassiguientes situaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerposantinucleares (ANA) positivos, velocidad de sedimentación globular (VSG)elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otrasmanifestaciones dermatológicas.

Trastornos renales y urinarios:frecuentes: disfunción realraros: uremia, insuficiencia renal aguda.muy raros: oliguria/anuria.

Trastornos del sistema reproductor y mama:poco frecuentes: impotencia.raros: ginecomastia.

Trastornos generales y del lugar de administración:poco frecuentes: fatiga, astenia.

Determinaciones de laboratoriopoco frecuentes: aumentos en urea sanguínea, aumento de la creatininasérica, aumento de los enzimas hepáticos, hipercaliemia.raros: aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia.

4.9. Sobredosis

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomasasociados de sobredosis de inhibidores del ECA pueden ser hipotensión, shockcirculatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación,taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa desuero fisiológico. Si se produce hipotensión, deberá colocarse al paciente enposición de shock. En caso de estar disponible, también puede considerarse eltratamiento con una perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas.Si la administración es reciente, se tomarán medidas para eliminar BELPREL (p.ej., inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfatosódico). Puede retirarse BELPREL de la circulación general mediantehemodiálisis (ver apartado 4.4.). En caso de bradicardia resistente al tratamientoestá indicado la utilización de un marcapasos. Deberán controlarse confrecuencia las constantes vitales y las concentraciones séricas de electrolitos ycreatinina.

5.- PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: Inhibidores del enzima conversor de angiotensina,Código ATC: C09A A03.

BELPREL es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe el enzimaconversor de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I alpéptido vasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula lasecreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA dalugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a unadisminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida dealdosterona; ésto último puede ocasionar un aumento en la concentración depotasio sérico.Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye lapresión arterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha mostrado tener acción anti-hipertensivaincluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. El ECA es idénticoa quinasa II, enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado silos niveles elevados de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan unpapel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Se ha estudiado el efecto de Lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad eninsuficiencia cardíaca congestiva comparando dosis altas (32,5 mg ó 35 mg unavez al día) con una dosis baja (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de3164 pacientes, con una mediana de seguimiento de 46 meses de los pacientessupervivientes, la dosis alta de Lisinopril produjo una reducción del 12% en elriesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalizaciónpor cualquier causa (p=0,002) y una reducción del 8% del riesgo en la mortalidaddebida a todas las causas y hospitalización cardiovascular (p=0,036) encomparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo demortalidad debida a todas las causas (8%: p=0,128) y de mortalidadcardiovascular (10%: p=0,073). En un análisis "post-hoc", se redujo en un 24%(p=0,002) el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en lospacientes tratados con lisinopril en dosis altas en comparación con dosis bajas.Los efectos beneficios sintomáticos fueron similares en pacientes tratados condosis altas y bajas de lisinopril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reaccionesadversas para pacientes tratados con dosis altas o bajas de lisinopril fueronsimilares tanto en naturaleza como en número. Las reacciones predeciblesresultantes de la inhibición ECA, tales como hipotensión o función renal alterada,fueron tratables y raramente produjeron la retirada del tratamiento. La tos fuemenos frecuente en pacientes tratados con dosis altas de lisinopril encomparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 paracomparar los efectos de lisinopril y nitroglicerina por separado o en combinacióndurante 6 semanas frente a control en 19.394 pacientes a los que se lesadministró el tratamiento en las primeras 24 horas tras un infarto agudo demiocardio, lisinopril produjo una disminución estadísticamente significativa delriesgo de mortalidad del 11% en comparación con el control (2p = 0,03). Lareducción del riesgo con nitroglicerina no fue significativa, pero la combinaciónde lisinopril y este fármaco produjo una disminución significativa del riesgo demortalidad del 17% frente al control (2p = 0,02). En los subgrupos de ancianos(edad > 70 años) y mujeres, predefinidos como pacientes con riesgo alto demortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en el parámetro devaloración combinadote mortalidad y función cardiaca. El parámetro devaloración combinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos deriesgo alto, a los 6 meses también mostró un efecto beneficioso en los tratadoscon lisinopril o con lisinopril con nitroglicerina durante 6 semanas, lo que indicaun efecto preventivo de lisinopril. Como es de esperar en cualquier tratamientovasodilatador, la terapia con lisinopril se asoció a un aumento de la incidencia dehipotensión y disfunción renal, pero éstas no se asociaron a un aumentoproporcional de la mortalidad.En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en elque se comparó lisinopril con un antagonista del calcio en 335 pacienteshipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 con nefropatía incipiente caracterizadapor microalbuminuria, la administración de lisinopril 10 mg a 20 mg una vez aldía durante 12 meses redujo las presiones arteriales sistólica y diastólica en13/10 m Hg y la excreción urinaria de albúmina en un 40%. En comparación conel antagonista del calcio, que produjo una disminución similar de la presiónarterial, los pacientes tratados con lisinopril mostraron una disminución de laexcreción urinaria de albúmina significativamente mayor, lo que proporciona unaprueba de que la acción inhibidora del ECA de lisinopril reduce lamicroalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicional asu efecto hipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, comodemuestra la ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobinaglucosilada (HbA1c).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril es un inhibidor del ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

AbsorciónTras la administración oral de lisinopril, las concentraciones máximas séricas sepresentan alrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeñoretraso en la consecución de estas concentraciones séricas máximas enpacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, laabsorción media de lisinopril es del 25%, con una variabilidad interpacientes del6-60% en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes coninsuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamenteun 16%. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

DistribuciónLisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes del enzima conversorde angiotensina (ECA). Los estudios en ratas indican que lisinopril apenasatraviesa la barrera hemato-encefálica.

EliminaciónLisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras laadministración múltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficazde 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos esaproximadamente de 50 ml/min. La disminución de las concentraciones séricasmuestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación delfármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable alECA y no es proporcional a la dosis.

MINISTERIOAlteración hepáticaLa alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de laabsorción de lisinopril (alrededor de un 30% determinado mediante recuperaciónurinaria) y un aumento en la exposición (alrededor de un 50%) en comparacióncon personas sanas debido a una disminución del aclaramiento.

Alteración renalLa alteración renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a travésde los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamenteimportante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En laalteración renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min.), elABC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la alteración renalgrave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min.) este valor se incrementó de 4 a 5veces.Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis,las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60%,con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardíacaLos pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor alisinopril en comparación con personas sanas (aumento promedio del ABC del125%), aunque según la recuperación urinaria de este fármaco, existe unadisminución de la absorción de alrededor del 16% en comparación con dichogrupo de personas sanas.

AncianosLos pacientes ancianos tienen concentraciones sanguíneas mayores y valoressuperiores del área bajo la curva de la concentración frente al tiempo (aumentode alrededor del 60%) en comparación con las personas jóvenes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los humanos segúnlos estudios convencionales de farmacología general, toxicidad de dosisrepetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se ha demostrado que losinhibidores del enzima conversor de angiotensina, como clase, producen efectosadversos sobre el desarrollo fetal tardío que originan muerte fetal y defectoscongénitos, sobre todo en el cráneo. También se han comunicado fototoxicidad,retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Se creeque estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de losinhibidores del ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a laisquemia que se produce por la hipotensión materna y la disminución del flujosanguíneo fetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

6.- DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

MINISTERIOManitol, hidrógeno fosfato de calcio anhidro, almidón de maíz, almidónpregelatinizado, estearato de magnesio.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Período de validezBELPREL 2,5 mg comprimidos: 3 añosBELPREL 10 mg comprimidos: 3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperatura superior a 30°C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

BELPREL 2,5 mg comprimidos: Envase conteniendo 60 comprimidos de 2,5 mgde Lisinopril por comprimido.BELPREL 10 mg comprimidos: Envase conteniendo 28 comprimidos de 10 mgde Lisinopril por comprimido.

La naturaleza del envase en todos los casos es: Blister de PVC/PVdC-aluminio.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

No se precisan instrucciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Belmac, S.A. Teide 4, planta baja. Parque Empresarial La Marina.28700 San Sebastián de los Reyes. Madrid

8. NUMERO(s) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

BELPREL 2,5 mg comprimidos: BELPREL 10 mg comprimidos:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

BELPREL 2,5 mg comprimidos: Junio 2005BELPREL 10 mg comprimidos: Junio 2005

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Abril de 2005

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