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ACIDO VALPROICO G.E.S. 400 mg polvo y disolvente para solucion inyectable, 1 vial + 1 ampolla

G.E.S. GENERICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. 400 mg, Polvo y disolvente para solución inyectable EFG

Es una especialidad farmacéutica de Uso Hospitalario.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

· Cada vial de ÁCIDO VALPROICO G.E.S.contiene:

Ácido valproico (D.O.E) (sal sódica) 400 mg.-

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Epilepsias generalizadas o parciales:

Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas.-Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas las formas Bravais-Jacksonianas)-o sintomatología compleja (formas psicosensoriales, psicomotrices...).Parciales secundariamente generalizadas.-Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut).-

No obstante, ÁCIDO VALPROICO G.E.S. (400 mg por vía intravenosa) debe reservarse parapacientes inconscientes y otras situaciones en las que la administración oral no es posibletemporalmente, debiendo reemplazarse por la presentación oral más adecuada tan pronto comosea posible.

También puede recurrirse a la presentación inyectable en aquellas situaciones urgentes en que seaprecisa una rápida inducción terapéutica.

4.2. Posología y forma de administración

Se debe ajustar la dosis diaria según la edad y el peso corporal; si bien también se debe tener encuenta la amplia variabilidad individual de la sensibilidad a ácido valproico.

Debido a que no se ha establecido una correlación satisfactoria entre la dosis diaria, laconcentración sérica y el efecto terapéutico, la dosis óptima debe determinarse básicamente conarreglo a la respuesta clínica. Cuando no se consigue un control suficiente de las crisis o sesospecha la presencia de efectos adversos, además de la monitorización clínica puede considerarsela determinación de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. El rango de eficaciacomunicado fluctúa habitualmente entre 50 ­ 125 g/ml (300 ­ 752 mol/l).

La posología media/día a administrar de ácido valproico recomendada es:

Adolescentes ( 12 años) y adultos ( 18 años):

En pacientes con tratamiento instaurado por vía oral, se administrará ÁCIDO VALPROICOG.E.S. en perfusión continua, de 4 a 6 horas después de la toma oral, siguiendo la mismapauta posológica ya establecida, a un ritmo de perfusión entre 0,5 y 1 mg/kg/h. En el resto depacientes, administrar el preparado en forma de inyección lenta (3-5 minutos), a razón de 15mg/kg de peso corporal, para continuar después de 30 minutos con una perfusión continua a 1mg/kg/h hasta un máximo de 25 mg/kg.

Lactantes y niños (28 días a 11 años): 20-30 mg/kg.

Ancianos (65 años): 15-20 mg/kg.

La terapia oral debe reemplazar a la intravenosa tan pronto como sea posible.

EN NINGÚN CASO SE ADMINISTRARÁ ÁCIDO VALPROICO G.E.S. POR VÍA DISTINTAA LA INTRAVENOSA.

Reconstituir la preparación inyectando en el vial el solvente, esperar a que se disuelva y despuésextraer la cantidad deseada.

Dado el desplazamiento del solvente por ácido valproico, la concentración de la preparaciónreconstituida será de 95 mg/ml.

La preparación deberá reconstituirse inmediatamente antes del empleo y las soluciones paraperfusión que contengan ácido valproico deberán utilizarse en las 24 horas siguientes. Si latotalidad de la preparación inicial no es utilizada, la fracción restante de producto no deberávolverse a utilizar.

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. se administrará en inyección intravenosa lenta (3 min) o enperfusión. En caso de que se estén administrando otras sustancias en perfusión, no utilizar lamisma vía.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ácido valproico o a alguno de los excipientes.Hepatitis aguda.Hepatitis crónica.Antecedentes personales o familiares de hepatitis grave, especialmente la relacionada confármacos.Porfiria hepática.Hepatopatía previa o actual y/o disfunción actual grave de hígado o páncreas.Trastornos del metabolismo de aminoácidos ramificados y del ciclo de la urea.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

- Disfunción hepática

Condiciones de aparición

En casos poco frecuentes se ha comunicado insuficiencia hepática grave, en ocasiones condesenlace mortal. La experiencia con la epilepsia indica que los pacientes con riesgo máximo,especialmente en casos de politerapia anticonvulsivante, son lactantes y niños menores de 3años de edad con trastornos convulsivos graves, sobre todo aquéllos con lesión cerebral, retrasomental y/o patología metabólica o degenerativa congénita. A partir de los 3 años de edad, laincidencia de aparición se reduce significativamente y declina progresivamente con la edad. Enla mayoría de los casos, este tipo de insuficiencia hepática aparece en el curso de los 6 primerosmeses de tratamiento, con una frecuencia máxima entre la segunda y duodécima semana.

Síntomas

Los síntomas clínicos son esenciales para establecer el diagnóstico precoz. En particular debenser tomados en consideración los procesos siguientes, que pueden preceder a la ictericia, sobretodo en pacientes de riesgo (ver anteriormente: "Condiciones de aparición"):Síntomas inespecíficos, habitualmente de inicio súbito, como astenia, anorexia, letargia ysomnolencia que, en ocasiones, se asocian a vómitos repetidos y dolor abdominal.En pacientes con epilepsia, recidiva de convulsiones.

Los pacientes (o sus familiares en caso de niños) deben ser informados de la necesidad denotificar inmediatamente a un médico cualquiera de estos signos que experimenten. Debenrealizarse de inmediato exámenes, incluyendo la exploración clínica y la evaluación biológicade la función hepática.

Detección

La función hepática debe ser evaluada antes de empezar el tratamiento, monitorizándola luego,periódicamente, durante los 6 primeros meses del mismo. Entre los exámenes habituales losmás significativos son las pruebas que reflejan la síntesis de las proteínas, especialmente la tasade protrombina. La confirmación de una tasa de protrombina anormalmente baja, sobre todoasociada a otras anomalías biológicas (reducción significativa del fibrinógeno y de los factoresde coagulación; incremento del nivel de bilirrubina y elevación de las transaminasas exige lasuspensión del tratamiento con ÁCIDO VALPROICO G.E.S.. A título de precaución y en casode que sean administrados concomitantemente, los salicilatos deben ser suspendidos, dado queutilizan la misma vía metabólica.

- Pancreatitis

En muy raras ocasiones se han comunicado pancreatitis graves cuyo desenlace puede ser mortal.Este es un riesgo que afecta especialmente a los niños pequeños; y por consiguiente, disminuyea medida que aumenta la edad. Serían también factores de riesgo las crisis graves, el deterioroneurológico y el tratamiento anticonvulsivo. Los pacientes que experimenten dolor abdominalagudo deben ser sometidos rápidamente a una exploración clínica. En caso de pancreatitis debe

MINISTERIOsuspenderse la administración de ácido valproico. La insuficiencia hepática con pancreatitisaumenta el riesgo de desenlace mortal.

- Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del tratamiento (ver epígrafe 4.3."Contraindicaciones") y periódicamente durante los 6 primeros meses, especialmente enpacientes de riesgo (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

- Al igual que con la mayoría de fármacos antiepilépticos, puede detectarse un incremento leve delos enzimas hepáticos, sobre todo al comienzo del tratamiento; se trata de un fenómenotransitorio y aislado que no se acompaña de ningún signo clínico. En estos pacientes serecomienda la realización de determinaciones biológicas más extensas (incluido tasa deprotrombina); cuando proceda puede considerarse un ajuste de la dosis y las pruebas debenrepetirse siempre que sea necesario.

- Cuando se prescriba ÁCIDO VALPROICO G.E.S. se recomienda administrarlo en monoterapiaen niños menores de 3 años; sin embargo, debe sopesarse el beneficio potencial de ÁCIDOVALPROICO G.E.S. frente al riesgo de insuficiencia hepática o pancreatitis en estos pacientesantes de iniciar el tratamiento (ver epígrafe. 4.4. "Advertencias y precauciones especiales deempleo"). Debe evitarse el uso concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años a causadel riesgo de toxicidad hepática.

- Se recomienda la realización de pruebas hematológicas (hemograma completo, incluyendorecuento de plaquetas, tiempo de sangría y pruebas de coagulación) antes del inicio deltratamiento o antes de una intervención quirúrgica y en casos de hematomas o hemorragiasespontáneos (ver epígrafe 4.8. "Reacciones adversas").

- En pacientes con insuficiencia renal puede ser necesario reducir la dosificación. Dado que lamonitorización de las concentraciones plasmáticas puede ser equívoca, la dosis debe ajustarsecon arreglo a la supervisión clínica (ver epígrafe 5.2. "Propiedades farmacocinéticas").

- Aunque durante la administración de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. sólo en casos excepcionalesse han detectado trastornos inmunitarios, debe sopesarse el beneficio potencial de ÁCIDOVALPROICO G.E.S. frente al riesgo potencial en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

- Se han descrito casos excepcionales de pancreatitis; en consecuencia, los pacientes queexperimenten dolor abdominal agudo deben ser sometidos rápidamente a una exploraciónclínica y determinación de amilasemia. En caso de pancreatitis debe suspenderse laadministración de ácido valproico.

- Cuando se sospeche una deficiencia enzimática del ciclo de la urea deben realizarse exámenesmetabólicos antes del tratamiento por el riesgo de hiperamoniemia con el uso de ácidovalproico.

- Los pacientes deberán ser advertidos de la posibilidad de ganar peso al inicio del tratamiento,por tanto, deberán adoptarse medidas apropiadas para minimizar este riesgo (ver epígrafe. 4.8."Reacciones adversas").

- Durante el tratamiento los pacientes no deberán ingerir alcohol.

Advertencias sobre el contenido en sodio

Este medicamento contiene 55,33 mg de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta enpacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

- Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos, comoneurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas; por tanto, se recomiendavigilancia clínica y ajustar la dosificación siempre que proceda.

- Fenobarbital

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (através de la inhibición del catabolismo hepático), con posible aparición de sedación grave, sobretodo en niños. En consecuencia, se recomienda ejercer una vigilancia clínica durante los 15primeros días del tratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de fenobarbital siapareciera sedación, y determinar las concentraciones plasmáticas de fenobarbital siempre queproceda.

- Primidona

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. aumenta las concentraciones plasmáticas de primidona conintensificación de sus efectos adversos (como sedación); estos síntomas desaparecen en eltratamiento a largo plazo. Se recomienda vigilancia clínica, sobre todo al comienzo deltratamiento de combinación, reducir inmediatamente la dosis de primidona si apareciera sedación,y determinar las concentraciones plasmáticas de primidona siempre que proceda.

- Fenitoína

ÁCIDO VALPROICO G.E.S. reduce la concentración plasmática total de fenitoína. Por otraparte, incrementa la forma libre de fenitoína con posibles síntomas de sobredosificación (ácidovalproico desplaza a la fenitoína de sus lugares de unión a las proteínas plasmáticas y reduce sucatabolismo hepático). Por tanto, se recomienda vigilancia clínica y, cuando se determinen lasconcentraciones plasmáticas de fenitoína conviene evaluar la forma libre.

- Carbamazepina

Se ha descrito que la administración conjunta de ácido valproico y carbamazepina causa toxicidadclínica, el ácido valproico puede incrementar los niveles de carbamazepina hasta un nivel tóxico apesar de que el nivel de carbamazepina se mantenga dentro del rango terapéutico. Se recomiendavigilancia clínica sobre todo al comienzo del tratamiento de combinación y ajustar la dosificacióncuando proceda.

- Lamotrigina

El ácido valproico puede reducir el metabolismo de lamotrigina e incrementar su semivida media;es preciso ajustar las dosis (reducir la de lamotrigina) cuando proceda. Existen indicios, todavíano confirmados, de que la administración concomitante de lamotrigina y ácido valproico puedeincrementar el riesgo de exantemas.

MINISTERIO- Zidovudina

El ácido valproico puede incrementar la concentración plasmática de zidovudina dando lugar a unaumento de la toxicidad de este fármaco.

- Nimodipino

En uso concomitante el nivel de nimodipino puede incrementarse significativamente porinhibición metabólica.

- Etosuximida

El ácido valproico incrementa la concentración de etosuximida en plasma, con el consiguienteriesgo de efectos adversos. Si se combinan ambos medicamentos se recomienda un control de losniveles plasmáticos de etosuximida.

- Felbamato

El ácido valproico puede incrementar la concentración plasmática de felbamato enaproximadamente un 50%. También se ven afectados el metabolismo y la unión a proteínasplasmáticas de otras sustancias como la codeína.

Efectos de otros fármacos sobre el ácido valproico

Los antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (incluidos fenitoína, fenobarbital ycarbamazepina) reducen las concentraciones séricas de ácido valproico y, por lo tanto, reducen suefecto. El uso concomitante con otros medicamentos inductores puede incrementar el riesgo detoxicidad hepática e hiperamonemia. En caso de tratamiento de combinación las dosis debenajustarse en función de los niveles plasmáticos obtenidos.

La combinación de felbamato y ácido valproico aumenta las concentraciones séricas de ácidovalproico. Por ello deben monitorizarse los niveles de ácido valproico.

La mefloquina incrementa el metabolismo del ácido valproico y posee un efecto convulsivo; portanto, la administración concomitante puede producir convulsiones epilépticas.

El uso concomitante de ácido valproico y anticoagulantes (warfarina) o ácido acetilsalicílicopuede incrementar la tendencia a hemorragia. El ácido acetil salicílico reduce además la unión aproteínas plasmáticas del ácido valproico pudiendo aumentar las concentraciones séricas libres deácido valproico. Por lo tanto es recomendable una vigilancia regular de la coagulación sanguínea.El ácido valproicoy el ácido acetilsalicílico no deben administrarse conjuntamente en casos defiebre y dolor, principalmente en bebés y niños.

El uso concomitante con cimetidina, fluoxetina o eritromicina puede incrementar lasconcentraciones séricas de ácido valproico (como consecuencia de la reducción del metabolismohepático).

Es posible que medicamentos potencialmente hepatotóxicos, incluyendo el alcohol, puedanexacerbar la toxicidad hepática.

Las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y litio deben controlarse de forma regular sise combinan ambos tratamientos.Se ha observado una reducción de la concentración de ácido valproico en sangre, en ocasionesasociada a convulsiones, en tratamientos de combinación con panipenem o meropenem. Cuandosea indispensable administrar estos antibióticos se recomienda una monitorización estricta de laconcentración de ácido valproico en sangre.

En diabéticos con sospecha de cetoacidosis debe tenerse en cuenta la posibilidad de obtenerresultados falso-positivos en el test de excreción de cuerpos cetónicos ya que el ácido valproico esmetabolizado parcialmente a cuerpos cetónicos.

Habitualmente, el ácido valproico carece de efecto inductor enzimático; en consecuencia, noreduce la eficacia de agentes estroprogestagénicos en mujeres que toman anticonceptivoshormonales.

4.6. Embarazo y lactancia

En hijos de madres epilépticas receptoras de cualquier tratamiento antiepiléptico se ha demostradoque la tasa global de malformaciones es 2 a 3 veces superior a la tasa descrita en la poblacióngeneral (aproximadamente 3%). Aunque en caso de politerapia farmacológica se ha descrito queel número de niños con malformaciones es mayor, no se han establecido formalmente lasproporciones correspondientes a los tratamientos y a la patología. Las malformacionesdiagnosticadas más frecuentemente son labio leporino y malformaciones cardiovasculares.

En ocasiones se han comunicado casos de retraso en el desarrollo mental en niños nacidos demadres epilépticas. No es posible diferenciar si esto se debe a factores genéticos, sociales,ambientales, a la epilepsia materna o al tratamiento antiepiléptico.

El ácido valproico atraviesa la barrera placentaria, y la concentración plasmática fetal es mayorque la materna. El uso del ácido valproico durante el embarazo se asocia con malformaciones (aveces con retraso mental). La exposición a ácido valproico durante el primer trimestre y primeraparte del segundo trimestre induce preferentemente anomalías del tubo neural, comomielomeningocele, espina bífida, etc (frecuencia estimada del 1 al 2%) y otros "defectos de lalínea media" (por ejemplo, hipospadia, en niños varones), así como malformaciones cardíacas yesqueléticas. Se han comunicado casos de dismorfia facial. También se han observado unos pocoscasos de malformaciones múltiples, especialmente de las extremidades. Sin embargo, lafrecuencia de estos efectos no se ha determinado claramente. La aplasia bilateral radial parece serun efecto específico del ácido valproico, aunque muy infrecuente.

El riesgo de una malformación se incrementa cuando se utiliza un tratamiento combinado conotros anticonvulsivantes. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre la necesidad deuna planificación familiar antes de iniciar el tratamiento, y debe vigilarse la circunstancia de unposible embarazo durante el tratamiento.

En el momento en que una mujer planifique un embarazo, se plantea la oportunidad de revisar laindicación de tratamiento antiepiléptico. Si se considera esencial el tratamiento con ácidovalproico durante el embarazo, y siempre que sea posible, deberá considerarse el paso amonoterapia a la dosis diaria mínima eficaz, evitando la combinación con otros medicamentosanticonvulsivantes.

Como probablemente las malformaciones se producen por las concentraciones plasmáticas pico,las mujeres que deseen quedarse embarazadas deben tomar la dosis diaria eficaz mínima prescritaen varias tomas fraccionadas durante el día o considerar la utilización de formulaciones deliberación prolongada, particularmente entre los días 20 y 40 del embarazo. Las concentracionesplasmáticas deben controlarse regularmente, ya que durante el embarazo se producen cambiospronunciados de las concentraciones plasmáticas aunque no se cambie la dosis.

Si se considera adecuado, deberá iniciarse la administración de suplementos de folato antes delembarazo y a dosis relevantes, puesto que de esta forma se minimiza el riesgo de defectos en eltubo neural.

En el curso del embarazo no debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico con ácido valproicosin autorización del médico, ya que la retirada brusca del tratamiento o una reducción nosupervisada de la dosis podría desencadenar convulsiones con graves consecuencias, tanto para lamadre como para el feto.

Sin embargo, conviene instaurar una monitorización prenatal especializada a fin de detectartempranamente la aparición de daño fetal como anomalías del tubo neural u otra malformación(determinación por ultrasonidos y alfafetoproteína). Se han observado síntomas de retirada enneonatos cuando la madre ha sido tratada con ácido valproico.

Se han notificado casos de síndrome hemorrágico en neonatos cuyas madres habían tomado ácidovalproico durante el embarazo. Este síndrome está relacionado con una hipofibrinogenemia;también se han comunicado casos de afibrinogenemia con desenlace mortal. Cabe la posibilidadde que estas hipofibrinogenemias se asocien a una reducción de los factores de coagulación. Noobstante, este síndrome debe distinguirse de la reducción de los factores de coagulacióndependientes de vitamina K ocasionada por fenobarbital u otros inductores enzimáticos.

En consecuencia, en los neonatos deben determinarse el recuento de plaquetas, la concentraciónplasmática de fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación.

La excreción de ácido valproico en la leche materna es escasa, alcanzándose concentracionesentre el 1 y el 10% de las concentraciones séricas maternas; hasta la fecha, los niños lactantes quefueron controlados durante el período neonatal no han mostrado efectos clínicos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. sobre la capacidad para conducir y utilizarmaquinarias es importante. Se debe advertir al paciente la posibilidad de que el ácido valproicocause la aparición de somnolencia, especialmente en casos de politerapia anticonvulsiva oasociación con benzodiacepinas (ver epígrafe. 4.5. "Interacción con otros medicamentos y otrasformas de interacción").

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas son las molestias gastrointestinales (dolor,náuseas y diarrea) que suelen ocurrir al comienzo del tratamiento aunque normalmentedesaparecen a los pocos días de discontinuar el tratamiento. Puede tener lugar un incremento depeso que deberá estar estrechamente controlado, ya que puede ser un factor de riesgo en elsíndrome del ovario poliquístico. Se han observado casos graves (e incluso fatales) de dañohepático, particularmente en niños tratados con dosis altas o en combinación con otrosantiepilépticos.

Las reacciones adversas se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: 1/10;frecuentes: 1/100 a < 1/l0; poco frecuentes: 1/1.000 a < 1/100; raras: 1/10.000 a < 1/1.000;muy raras: < 1/10.000 ) y según la clasificación de órganos y sistemas, por orden decreciente degravedad:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras: Anemia, leucopenia o pancitopenia

Frecuentes: Trombocitopenia

Muy raras: Se ha descrito reducción del fibrinógeno o incremento del tiempo de sangría,habitualmente sin signos clínicos asociados y particularmente con dosis elevadas (el ácidovalproico posee un efecto inhibidor sobre la segunda fase de la agregación plaquetaria) (verepígrafe 4.6. "Embarazo y Lactancia").

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones alérgicas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes: Incremento de peso.

Muy raras: Hiponatremia

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes: Ataxia

Muy raras: Demencia reversible asociada a atrofia cerebral reversible, parkinsonismo reversibleaislado, encefalopatía*1, temblor postural fino y somnolencia (transitorios y/o relacionados con ladosis), hiperamoniemia aislada y moderada*2, hiperactividad o irritabilidad (sobre todo en niñosal inicio del tratamiento).

*1 Confusión; en el curso del tratamiento con ácido valproico se han descrito unos pocos casos deestupor o letargia, que han conducido en ocasiones a coma transitorio (encefalopatía); se tratabade casos aislados o asociados a un aumento de la aparición de crisis convulsivas durante eltratamiento, atenuándose tras la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis. Estos casoshan sido descritos con frecuencia máxima con un tratamiento de combinación (en particular confenobarbital) o tras un incremento súbito de las dosis de ácido valproico.

*2 Casos de hiperamoniemia aislada y moderada, que no se acompaña de alteraciones en laspruebas de función hepática, y que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Asimismo,se ha comunicado hiperamoniemia asociada a síntomas neurológicos. En estos casos, debeconsiderarse la realización de exploraciones adicionales (ver epígrafe 4.4. "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").

Trastornos del oído y laberinto:

Raras: Pérdida de audición, tanto reversibles como irreversibles; sin embargo, no ha podidodeterminarse la relación causa / efecto.

Trastornos vasculares:Vasculitis

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Dolor, náuseas, diarrea.

Muy raros: Pancreatitis que puede llegar a ser fatal. (ver epígrafe 4.4. "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: Cambios en test hepáticos.

Poco frecuentes: Disfunción hepática (ver epígrafe 4.4. "Advertencias y precauciones especialesde empleo").

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raras: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.Pueden aparecer reacciones cutáneas de tipo erupción exantematosa,

Frecuentes: Alopecia (transitorios y/o relacionados con la dosis).

Trastornos renales y urinarios

Muy raras: Enuresis, síndrome de Fanconi (reversible asociado al tratamiento con ácido valproico.Sin embargo, el mecanismo de acción sigue siendo desconocido).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Amenorrea y menstruaciones irregulares.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy raras: Edema periférico de poca gravedad.

4.9. Sobredosis

Entre los signos clínicos de intoxicación destacan confusión, sedación o incluso, coma, miasteniae hipo o arreflexia. En algunos casos también se ha observado hipotensión, miosis, alteracionescardiovasculares y respiratorias, acidosis metabólica, hipocalcemia e hipernatremia. En adultos yniños, los altos niveles plasmáticos provocan reacciones neurológicas anormales y cambios decomportamiento. No obstante, los síntomas pueden ser variables y se han descrito convulsiones enpresencia de niveles plasmáticos muy elevados. Se han comunicado casos de hipertensiónintracraneal asociada a edema cerebral.

No se conoce un antídoto específico. El tratamiento en régimen hospitalario de la sobredosis debeser sintomático y se debe monitorizar la función cardiorrespiratoria. En caso de intoxicación oralse realizará lavado gástrico, que es útil hasta 10 a 12 horas tras la ingestión, y se administrará

MINISTERIOcarbón activado, mejor antes de los 30 minutos después de la ingestión. En este caso, es necesariouna vigilancia médica intensiva.

En algunos casos aislados se ha utilizado con éxito la naloxona. Puede ser útil la diuresis forzadao la hemodiálisis. La diálisis peritoneal es poco eficaz.

No hay una experiencia suficiente sobre la eficacia de la perfusión de carbón activadohematogénico o sobre el remplazo completo de plasma o transfusión sanguínea. Por esta razón,particularmente en niños, se recomienda el tratamiento hospitalario intensivo, sin técnicasespeciales de desintoxicación, pero con control de la concentración plasmática.

Se han descrito fallecimientos tras una sobredosis masiva; no obstante, lo habitual es un desenlacefavorable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos. Código ATC: N03AG01. El ácido valproico es unanticonvulsivante dotado de un amplio espectro de actividad antiepiléptica.

El ácido valproico produce principalmente sus efectos en el sistema nervioso central.

En estudios farmacológicos en animales de experimentación se ha demostrado que el ácidovalproico posee propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental(crisis generalizadas y parciales).

También en humanos se ha demostrado la actividad antiepiléptica del ácido valproico en diversostipos de epilepsia.

Su mecanismo de acción principal parece relacionado con un aumento de la acción inhibitoria delneurotransmisor GABA.

En algunos estudios in vitro se ha demostrado que el ácido valproico estimula la reproducción delvirus VIH-1; no obstante, este efecto es modesto, inconstante, no está relacionado con la dosis nise ha descrito en pacientes.

Existen datos limitados sobre la eficacia del ácido valproico en el tratamiento de los tics infantiles(menores de 15 años).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad del ácido valproico es casi del 100% tras la administración oral o i.v.

El volumen de distribución se limita principalmente a la sangre y al intercambio rápido delíquido extracelular. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo essimilar a la concentración libre en el plasma. El ácido valproico difunde a través de laplacenta. Cuando se administra a madres lactantes, el ácido valproico se excreta en la lechematerna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total).

La concentración plasmática en estado de equilibrio se alcanza rápidamente (3 a 4 días) tras laadministración oral; con la forma i.v., la concentración plasmática en estado de equilibriopuede alcanzarse en algunos minutos; seguidamente se mantiene con una infusión i.v.

El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas plasmáticas; la unión a las proteínas esdosis-dependiente y saturable.

Aunque la molécula de ácido valproico puede ser dializada, sólo se excreta la forma libre(aproximadamente el 10%).

A diferencia de los demás antiepilépticos, el ácido valproico no incrementa su propiadegradación ni la de otros agentes como los estroprogestágenos. Esto es debido a la ausenciade efecto inductor enzimático que implique al citocromo P450.

La semivida es de 8 a 20 horas aproximadamente. Habitualmente es más corta en los niños.

El ácido valproico se excreta principalmente en la orina tras metabolización a través deglucuronoconjugación y ß-oxidación.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Toxicidad crónica:

En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros se ha observado: atrofia testicular, degeneraciónde los vasos deferentes y espermatogénesis insuficiente, así como cambios pulmonares yprostáticos. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

El ácido valproico ha demostrado ser teratógeno en ratones, ratas y conejos. Los estudios sobre elpotencial mutagénico no han mostrado efecto mutagénico. En estudios de carcinogénesis en ratasy ratones se observó un incremento de la incidencia de fibrosarcoma subcutáneo, en las ratasmacho con las dosis altas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial: No contiene.Ampolla: Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

La compatibilidad físico-química ha sido estudiada frente a las siguientes soluciones:Cloruro de sodio 0,9 g por 100 ml.Glucosa 5 g por 100 ml.Glucosa 10 g por 100 ml.Glucosa 20 g por 100 ml.Glucosa 30 g por 100 ml.Glucosa 2,55 g + cloruro de sodio 0,45 g por 100 ml.Bicarbonato de sodio 0,14 g por 100 ml.Trometamol (THAM) 3,66 g + cloruro de sodio 0,172 g por 100 ml.a razón de una dosis de 400 mg de ÁCIDO VALPROICO G.E.S. disuelto en 500 ml de cada unade las soluciones (salvo 250 ml de trometamol).

La solución intravenosa es compatible con el uso de material de PVC, polietileno o vidrio.

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación; las soluciones para perfusión puedenconservarse antes de su uso entre 2 y 8 ºC (con un máximo de 24 horas).

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial: vidrio incoloro tipo I con tapón de caucho de clorobutilo encapsulado con cápsula dealuminio.Ampolla: vidrio incoloro tipo I.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No existen instrucciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

G.E.S; Genéricos Españoles Laboratorio, S.ACólquide, 6 Portal 2- 1º planta Oficina F28239 Las Rozas (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNSeptiembre 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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