PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

BENEFIX 1000UI 1VIAL+1JER+1SIST PERF SOL IN

WYETH EUROPE LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BeneFIX 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante).Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan,cada ml de solución contiene aproximadamente 50 UI de nonacog alfa.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la FarmacopeaEuropea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.

BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX decoagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única.Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IXderivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinanteson diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante esuna glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de unalínea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes:

Cada vial contiene 25 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita defactor IX).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de lahemofilia.

PosologíaLa dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factorIX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administraciónde BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.

Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda uncontrol preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerandola actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, asícomo la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.

2La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividadclínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más deuna vez al día.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que serelacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX enplasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UnidadesInternacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IXexistente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puedebasarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de pesocorporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) enpacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente yajustar la posología en consecuencia.

La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de laIX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada

Para una recuperación 0,7 UI/dl (incremento medio de factor IX), entonces:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg.IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer pordebajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodocorrespondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos ycirugía:

Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) /proceso quirúrgico requerido (%) o (IU/dl) Duración de terapia (días)Hemorragia

20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día,Hemartrosis, hemorragiamuscular u oral incipientesHemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horasmuscular o hematoma más durante 3-4 días o más, hasta que ceseextensos el dolor y la incapacidad.Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horasCirugía

30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hastaMenor:Incluyendo extracción dental

80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horasMayor

Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IXcomo guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en elcaso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia pormedio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual lospacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación invivo y mostrando diferentes vidas medias.

Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientescon hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media parapacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. Enpacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Pacientes pediátricosNo hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. Enestudios clínicos, el 57 % de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a unarecuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas,algunos hasta una dosis media > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de laactividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como larecuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosisadecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria oel tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no sealcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controlacon la dosis apropiada, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidordel factor IX.

En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con F.IX puede no ser efectiva y debenconsiderarse otras opciones terapéuticas. La supervisión de estos pacientes debe ser realizado por unmédico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también punto 4.4.

Método de administraciónBeneFIX se administra en infusión intravenosa tras la reconstitución del polvo liofilizado parasolución inyectable con agua esterilizada para preparaciones inyectables (ver punto 6.6).

BeneFIX debe administrarse a una velocidad de infusión lenta. En la mayoría de los casos, se utilizóuna velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto. La velocidad de administración deberádeterminarla el grado de comodidad del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedentes conocidos de reacción alérgica a las proteínas de hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es un suceso poco frecuente en pacientespreviamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudiosclínicos un paciente previamente tratado con BeneFIX desarrolló un inhibidor clínicamente relevantede baja respuesta y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aúnlimitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el desarrollo deinhibidores del factor IX, que deben ser valorados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicosadecuados.

No se han obtenido suficientes datos de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en eltratamiento de pacientes no tratados previamente. Se están realizando estudios adicionales sobreseguridad y eficacia en pacientes pediátricos previamente tratados, mínimamente tratados y no tratadospreviamente. Los estudios clínicos de BeneFIX no incluyeron datos de un número suficiente depersonas de 65 años o más para determinar si respondían de forma diferente a personas más jóvenes.Como en el caso de cualquier otro paciente que esté recibiendo BeneFIX, la dosis para pacientes demás edad se debe elegir de forma individual.

Al igual que con cualquier producto proteínico por vía intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de hámster.Con productos de Factor IX, incluyendo BeneFIX se han producido reaccionesanafilácticas/anafilactoides que potencialmente pueden poner en riesgo la vida. Los pacientes debenser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyendificultad de respirar, respiración entrecortada, tumefacción, urticaria, prurito, opresión en el pecho,jadeo, hipotensión y anafilaxia.

Si se produce una reacción de tipo alérgico o anafiláctico, debe interrumpirse inmediatamente laadministración de BeneFIX e iniciarse un tratamiento apropiado. En algunos casos, estas reaccioneshan progresado hasta una severa anafilaxis. En el caso de shock, se deben observar los estándaresmédicos actuales para tratamientos de shock. En el caso de reacciones alérgicas severas, debenconsiderarse medidas hemostáticas alternativas.

Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la ocurrencia de un inhibidor defactor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicasdeben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes quedesarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con laestimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber unarelación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de unpaciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidadagudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factorIX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidadagudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.

5Dado el riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales defactor IX deben, según el juicio del médico que hace el tratamiento, realizarse bajo observaciónmédica donde pueda proporcionarse un cuidado médico adecuado para las reacciones alérgicas.

La posología ha de ajustarse de acuerdo a la farmacocinética de cada paciente.

Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravasculardiseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX haestado históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso deproductos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos defibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencialde complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática,a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID,debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signosprecoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse elbeneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones.

Se ha informado de casos de aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa durante la administración deBeneFIX. Hasta el momento no se ha informado de secuelas clínicas asociadas a esta observación.Para minimizar la posibilidad de aglutinación, es importante limitar la cantidad de sangre que entra enel tubo. La sangre no debe entrar en la jeringa. Si se observa aglutinación de hematíes en eltubo/jeringa, desechar todo este material (tubo, jeringa y solución de Benefix) y reanudar laadministración con un nuevo envase.

Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia enpacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas. Laseguridad y eficacia del uso de Benefix para la inducción de inmunotolerancia no han sidoestablecidas.

En interés de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administreBeneFIX se escriba el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Dados los raros casos dehemofilia B en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX en mujeresembarazadas y lactantes. Por lo tanto, la administración de factor IX durante el embarazo y lalactancia, debe estar claramente indicada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hasta la fecha, las reacciones adversas asociadas a BeneFIX de las que se ha notificado, no han tenidolugar con una frecuencia de 1/100, < 1/10 (frecuente). La frecuencia de reacciones adversas de lasque se ha notificado relacionadas con BeneFIX, se clasificaría como poco frecuentes ( 1/1000,1/100) o raras ( 1/10.000, 1/1000). De éstas, las más significativas son: anafilaxis, celulitis,flebitis, y anticuerpos neutralizantes.

Las reacciones adversas basadas en la experiencia extraída de los ensayos clínicos y la experienciapostcomercialización se presentan más abajo clasificadas por órganos y frecuencia de aparición.Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente degravedad. Estas frecuencias se han estimado por perfusión y se describen usando las siguientescategorías: pocos frecuentes ( 1/1000, 1/100); raras ( 1/10.000, 1/1000).

Trastornos del sistema nervioso

No comunes: Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto, aturdimiento

Trastornos gastrointestinales

No comunes: NauseasRaras: Vómitos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: Celulitis, flebitis, reacciones en el sitio de inyección (incluyendo quemazón en ellugar de la perfusión y escozor en el sitio de inyección), molestias en el sitio deinyecciónRaras: Pirexia

Alteraciones inmunológicas

Poco frecuentes: Anticuerpos neutralizantes (inhibición del factor IX)*Raras: Hipersensibilidad/reacciones alérgicas; tales reacciones pueden incluir anafilaxis*,broncoespasmo/dificultades respiratorias, hipotensión, taquicardia, angioedema,rigidez en el pecho, urticaria generalizada, urticaria, sarpullido, sensación de ardoren la mandíbula y cráneo, resfriado, hormigueo, rubor, letargia, desasosiego, tosseca/estornudo

*Ver información adicional más abajo.

Hipersensibilidad / reacciones alérgicas

Rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en pacientes tratados conproductos con factor IX, incluyendo BeneFIX. En algunos casos, estas reacciones han progresadohasta convertirse en anafilaxias graves. Se han producido reacciones alérgicas en estrecha asociaciónen el tiempo con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver también sección 4.4).

Todavía no se ha determinado la etiología de las reacciones alérgicas con BeneFIX. Estas reaccionespotencialmente ponen en riesgo la vida. Si se producen reacciones anafilácticas/alérgicas, debeinterrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX. En caso de reacciones alérgicas graves,debe considerarse la aplicación de medidas hemostáticas alternativas. El tratamiento requeridodependerá de la naturaleza y gravedad de los efectos secundarios (ver también sección 4.4).

Debido al proceso de producción, Benefix contiene traza de proteínas celulares de hámster. Puedenproducirse respuestas de hipersensibilidad.

Desarrollo de inhibidor

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor IX.Si se producen estos inhibidores, se manifestarán con una respuesta clínica insuficiente. En dichoscasos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.Se detectó la aparición de un inhibidor, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 65 pacientestratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma (incluyendo 9pacientes que participaban únicamente en el estudio quirúrgico). Este paciente pudo continuar eltratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia.

No hay datos suficientes para dar información sobre la incidencia inhibidora en pacientes no tratadospreviamente (PUPs).

Se ha notificado síndrome nefrótico después de altas dosis de Factor IX derivado del plasma parainducir inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de Factor IX y un historial dereacciones alérgicas.

Renal

En un estudio clínico, doce días después de una dosis de BeneFIX para un episodio hemorrágico, unpaciente positivo a anticuerpos de la hepatitis C desarrolló un infarto renal. Es incierta la relación entreel infarto y la administración previa de BeneFix. El paciente continuó con el tratamiento con BeneFix.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: grupo Factor IX de Coagulación de la Sangre antihemorrágico; CódigoATC: B02BD09

BeneFIX contiene de factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX decoagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de lacoagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteínarecombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales yfuncionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo defactor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de lacoagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. Elresultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego elfibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o estámuy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición.

La hemofilia B es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debidaa la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en lasarticulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de untrauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IXaumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de lastendencias hemorrágicas.

No hay suficientes datos para recomendar el uso de BeneFIX en niños menores de 6 años.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales".

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posibleobtener una información completa de este medicamento.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) seactualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La infusión de BeneFIX a 56 pacientes tratados previamente (datos basales) con hemofilia B hamostrado una recuperación in vivo en un rango desde el 15 al 62 % (media 33,7 +/- 10,3 %). UnaUnidad Internacional de BeneFIX, mostró un aumento medio de 0,75 UI/dl (rango de 0,3 a 1,4 UI/dl)en el nivel circulante de factor IX. La vida media biológica fue de 11 a 36 horas (media de 19,3 ± 5,0horas).

Hay datos disponibles para un subconjunto de los 56 pacientes desde la línea base hasta 24 meses. Losdatos farmacocinéticos para estos pacientes a varios tiempos se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante paradatos de actividad por mes en pacientes tratados previamenteParámetro Mes Nº Media Mediana DE Rango 95% ICRecuperación (%) 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3­62.2 30.9, 36.4Incremento FIX 0 56 0.75 0.70 0.23 0.34­1.38 0.69, 0.81(UI/d por UI/kg) 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34­1.26 0.65, 0.76Eliminación 0 56 19.3 19.1 4.97 11.1­36.4 18.0, 20.7vida media (hrs) 6 53 19.8 18.2 6.26 9.6­38.2 18.1, 21.6AUC0- (UI × 0 56 619.8 605.2 155.7 366.5­1072.6 578.1, 661.5hr/dl)Vida media 0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5Fase inicial (hrs) 6 52 2.3 1.0 2.62 0.12-9.98 1.5,3.0Aclaramiento 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86,8.94(m/hr/kg) 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53,9.89MRT (hr) 0 56 26.0 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35,27.60Se excluyen los datos recogidos de un paciente después de observar evidencia del desarrollo de uninhibidor a los 9 meses.AUC0- = Área bajo la curvaMRT = Tiempo medio de permanenciaDE = Desviación estándarIC = Intervalo de confianza.

9Se observó una recuperación del Factor IX recombinante un 28 % más baja en comparación con la delFactor IX derivado del plasma. También se han determinado los parámetros farmacocinéticos delFactor IX recombinante después de dosis intravenosas única y múltiple, en diferentes especies. Losparámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios comparando Factor IX recombinante y Factor IXderivado del plasma fueron similares a los obtenidos en los estudios en humanos. Las diferenciasestructurales de la molécula del Factor IX recombinante comparada con el Factor IX derivado delplasma parecen contribuir a la diferente recuperación comparada con el Factor IX derivado del plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de genotoxicidad.

No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollofetal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoSacarosaGlicinaL-HistidinaPolisorbato 80

DisolventeAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Sólo debenutilizarse los equipos de infusión que se suministran. El tratamiento puede fallar como consecuenciade la adsorción del factor IX humano de la coagulación a las superficies internas de algunos equiposde infusión.

6.3 Período de validez

3 años.

El producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, pero no más tarde de tres horas despuésde la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad química y física durante tres horas atemperaturas de hasta 25ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puedevolver a ser almacenado en nevera, sino que debería ser usado o eliminado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial (de vidrio tipo I) con 250 UI de polvo, con un tapón (de clorobutilo) y una cápsula "flip-off"(de aluminio). Un tapón del filtro (de bromobutilo), un punzón filtro estéril, un aparato de perfusiónestéril, dos torundas con alcohol, dos apósitos adhesivos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, se dan instrucciones detalladas sobre elmodo de preparación y administración.Reconstituir el polvo liofilizado para solución inyectableBeneFIX con el disolvente suministrado (agua para preparaciones inyectables) utilizando la aguja detransferencia de doble punta. La reconstitución deberá realizarse sobre una superficie plana y nivelada,como por ejemplo una mesa, a fin de garantizar que la aguja esté colocada de forma adecuada en loalto del vial, e introducida en posición vertical, es decir, de forma perpendicular a la superficie deltapón. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo.

Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzónfiltro estéril (suministrado). La solución debe ser transparente e incolora. La solución debe desecharsesi se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración.BeneFIX se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvoliofilizado para inyección con el agua para inyección proporcionada.

Una vez reconstituido, BeneFIX contiene polisorbato 80, que aumenta el índice de extracción de di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe tener en cuenta durante lapreparación y administración de BeneFIX. Es importante que se sigan estrictamente lasrecomendaciones indicadas en la sección 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

La solución reconstituida debe usarse inmediatamente o en el plazo de 3 horas.

Dado que no se ha evaluado el uso de BeneFIX mediante infusión continua, no debe mezclarseBeneFIX con soluciones para infusión ni administrarse en un goteo.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/047/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de primera autorización: 27 de Agosto de 1997Fecha de la última revalidación: 27 de Agosto de 2007

1110. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BeneFIX 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de nonacog alfa, (factor IX de coagulación recombinante).Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan,cada ml de solución contiene aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la FarmacopeaEuropea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.

BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX decoagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única.Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IXderivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinanteson diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante esuna glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de unalínea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes:

Cada vial contiene 50 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita defactor IX).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de lahemofilia.

PosologíaLa dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factorIX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administraciónde BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.

Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda uncontrol preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerandola actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, asícomo la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.

13La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividadclínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más deuna vez al día.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que serelacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX enplasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UnidadesInternacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IXexistente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puedebasarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de pesocorporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) enpacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente yajustar la posología en consecuencia.

La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de laIX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada

Para una recuperación 0,7 UI/dl (incremento medio de factor IX), entonces:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg.IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)

En caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer pordebajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodocorrespondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos ycirugía:

Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) / Duraciónproceso quirúrgico requerido (%) o de terapia (días)Hemorragia

20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día,Hemartrosis, hemorragiamuscular u oral incipientesHemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horas durantemuscular o hematoma más 3-4 días o más, hasta que cese el dolor yextensos la incapacidad.Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas hastaCirugía

30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hasta queMenor:Incluyendo extracción dental

80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horas hastaMayor

Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IXcomo guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en elcaso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia pormedio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual lospacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación invivo y mostrando diferentes vidas medias.

Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientescon hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media parapacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. Enpacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Pacientes pediátricosNo hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. Enestudios clínicos, el 57% de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a unarecuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas,algunos hasta una dosis media de > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto dela actividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como larecuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosisadecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria oel tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no sealcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controlacon la dosis apropiada, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidordel factor IX.

En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con F.IX puede no ser efectiva y debenconsiderarse otras opciones terapéuticas. La supervisión de estos pacientes debe ser realizado por unmédico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también punto 4.4.

Método de administraciónBeneFIX se administra en perfusión intravenosa tras la reconstitución del polvo liofilizado parasolución inyectable con agua esterilizada para preparaciones inyectables (ver punto 6.6).

BeneFIX debe administrarse a una velocidad de infusión lenta. En la mayoría de los casos, se utilizóuna velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto. La velocidad de administración deberádeterminarla el grado de comodidad del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedentes conocidos de reacción alérgica a las proteínas de hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es un suceso poco frecuente en pacientespreviamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudiosclínicos un paciente previamente tratado con BeneFIX desarrolló un inhibidor clínicamente relevantede baja respuesta y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aúnlimitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el desarrollo deinhibidores del factor IX, que deben ser valorados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicosadecuados.

No se han obtenido suficientes datos de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en eltratamiento de pacientes no tratados previamente. Se están realizando estudios adicionales sobreseguridad y eficacia en pacientes pediátricos previamente tratados, mínimamente tratados y no tratadospreviamente. Los estudios clínicos de BeneFIX no incluyeron datos de un número suficiente depersonas de 65 años o más para determinar si respondían de forma diferente a personas más jóvenes.Como en el caso de cualquier otro paciente que esté recibiendo BeneFIX, la dosis para pacientes demás edad se debe elegir de forma individual.

Al igual que con cualquier producto proteínico por vía intravenosa, es posible que se produzcanreacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de hámster.Con productos de Factor IX, incluyendo BeneFIX se han producido reaccionesanafilácticas/anafilactoides que potencialmente pueden poner en riesgo la vida. Los pacientes debenser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyendificultad de respirar, respiración entrecortada, tumefacción, urticaria, prurito, opresión en el pecho,jadeo, hipotensión y anafilaxia.

Si se produce una reacción de tipo alérgico o anafiláctico, debe interrumpirse inmediatamente laadministración de BeneFIX e iniciarse un tratamiento apropiado. En algunos casos, estas reaccioneshan progresado hasta una severa anafilaxis. En el caso de shock, se deben observar los estándaresmédicos actuales para tratamientos de shock. En el caso de reacciones alérgicas severas, debenconsiderarse medidas hemostáticas alternativas.

Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la ocurrencia de un inhibidor defactor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicasdeben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes quedesarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con laestimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber unarelación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de unpaciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidadagudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factorIX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidadagudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.

16Dado el riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales defactor IX deben, según el juicio del médico que hace el tratamiento, realizarse bajo observaciónmédica donde pueda proporcionarse un cuidado médico adecuado para las reacciones alérgicas.

La posología ha de ajustarse de acuerdo a la farmacocinética de cada paciente.

Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravasculardiseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX haestado históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso deproductos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos defibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencialde complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática,a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID,debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signosprecoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse elbeneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones.

Se ha informado de casos de aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa durante la administración deBeneFIX. Hasta el momento no se ha informado de secuelas clínicas asociadas a esta observación.Para minimizar la posibilidad de aglutinación, es importante limitar la cantidad de sangre que entra enel tubo. La sangre no debe entrar en la jeringa. Si se observa aglutinación de hematíes en eltubo/jeringa, desechar todo este material (tubo, jeringa y solución de Benefix) y reanudar laadministración con un nuevo envase.

Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia enpacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas. Laseguridad y eficacia del uso de BeneFIX para la inducción de inmunotolerancia no han sidoestablecidas.

En interés de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administreBeneFIX se escriba el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Dados los raros casos dehemofilia B en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX en mujeresembarazadas y lactantes. Por lo tanto, la administración de factor IX durante el embarazo y lalactancia, debe estar claramente indicada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hasta la fecha, las reacciones adversas asociadas a BeneFIX de las que se ha notificado, no han tenidolugar con una frecuencia de 1/100, < 1/10 (frecuente). La frecuencia de reacciones adversas de lasque se ha notificado relacionadas con BeneFIX, se clasificaría como poco frecuentes ( 1/1000,1/100) o raras ( 1/10.000, 1/1000). De éstas, las más significativas son: anafilaxis, celulitis,flebitis, y anticuerpos neutralizantes.

Las reacciones adversas basadas en la experiencia extraída de los ensayos clínicos y la experienciapostcomercialización se presentan más abajo clasificadas por órganos y frecuencia de aparición.Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente degravedad. Estas frecuencias se han estimado por perfusión y se describen usando las siguientescategorías: pocos frecuentes ( 1/1000, 1/100); raras ( 1/10.000, 1/1000).

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto, aturdimiento

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: NauseasRaras: Vómitos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: Celulitis, flebitis, reacciones en el sitio de inyección (incluyendo en el lugar de laperfusión y escozor en el sitio de inyección), molestias en el sitio de inyección.Raras: Pirexia

Trastornos inmunológicos

Poco frecuentes: Anticuerpos neutralizantes (inhibición del factor IX)*Raras: Hipersensibilidad/reacciones alérgicas; tales reacciones pueden incluir anafilaxis*,broncoespasmo/dificultades respiratorias, hipotensión, taquicardia, angioedema,rigidez en el pecho, urticaria generalizada, urticaria, sarpullido, sensación de ardoren la mandíbula y cráneo, resfriado, hormigueo, rubor, letargia, desasosiego, tosseca/estornudo

*Ver información adicional más abajo.

Hipersensibilidad / reacciones alérgicas

Rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en pacientes tratados conproductos con factor IX, incluyendo BeneFIX. En algunos casos, estas reacciones han progresadohasta convertirse en anafilaxias graves. Se han producido reacciones alérgicas en estrecha asociaciónen el tiempo con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver sección 4.4).

Todavía no se ha determinado la etiología de las reacciones alérgicas con BeneFIX. Estas reaccionespotencialmente ponen en riesgo la vida. Si se producen reacciones anafilácticas/alérgicas, debeinterrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX. En caso de reacciones alérgicas graves,debe considerarse la aplicación de medidas hemostáticas alternativas. El tratamiento requeridodependerá de la naturaleza y gravedad de los efectos secundarios (ver también sección 4.4).

Debido al proceso de producción, BeneFIX contiene traza de proteínas celulares de hámster. Puedenproducirse respuestas de hipersensibilidad.

Desarrollo de inhibidor

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor IX.Si se producen estos inhibidores, se manifestarán con una respuesta clínica insuficiente. En dichoscasos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Se detectó la aparición de un inhibidor, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 65 pacientestratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma (incluyendo 9pacientes que participaban únicamente en el estudio quirúrgico). Este paciente pudo continuar eltratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia.

No hay datos suficientes para dar información sobre la incidencia inhibidora en pacientes no tratadospreviamente (PUPs).

Se ha notificado síndrome nefrótico después de altas dosis de Factor IX derivado del plasma parainducir inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de Factor IX y un historial dereacciones alérgicas.

Renal

En un estudio clínico, doce días después de una dosis de BeneFIX para un episodio hemorrágico, unpaciente positivo a anticuerpos de la hepatitis C desarrolló un infarto renal. Es incierta la relación entreel infarto y la administración previa de BeneFIX. El paciente continuó con el tratamiento conBeneFIX.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: grupo Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico; CódigoATC: B02BD09

BeneFIX contiene de factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX decoagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de lacoagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteínarecombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales yfuncionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo defactor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de lacoagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. Elresultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego elfibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o estámuy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición.

La hemofilia B es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debidaa la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en lasarticulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de untrauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IXaumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de lastendencias hemorrágicas.

No hay suficientes datos para recomendar el uso de BeneFIX en niños menores de 6 años.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completade este medicamento.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estardisponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) seactualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La infusión de BeneFIX a 56 pacientes tratados previamente (datos basales) con hemofilia B hamostrado una recuperación in vivo en un rango desde el 15 al 62 % (media 33,7 +/- 10,3 %). UnaUnidad Internacional de BeneFIX, mostró un aumento medio de 0,75 UI/dl (rango de 0,3 a 1,4 UI/dl)en el nivel circulante de factor IX. La vida media biológica fue de 11 a 36 horas (media de 19,3 ± 5,0horas).

Hay datos disponibles para un subconjunto de los 56 pacientes desde la línea base hasta 24 meses. Losdatos farmacocinéticos para estos pacientes a varios tiempos se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante paradatos de actividad por mes en pacientes tratados previamenteParámetro Mes Nº Media Mediana DE Rango 95% ICRecuperación (%) 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3­62.2 30.9, 36.4Incremento FIX 0 56 0.75 0.70 0.23 0.34­1.38 0.69, 0.81(UI/dl por UI/kg) 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34­1.26 0.65, 0.76Eliminación 0 56 19.3 19.1 4.97 11.1­36.4 18.0, 20.7vida media (hrs) 6 53 19.8 18.2 6.26 9.6­38.2 18.1, 21.6AUC0- (UI × 0 56 619.8 605.2 155.7 366.5­1072.6 578.1, 661.5hr/dl)Vida media 0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5Fase inicial (hrs) 6 52 2.3 1.0 2.62 0.12-9.98 1.5,3.0Aclaramiento 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86,8.94(ml/hr/kg) 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53,9.89MRT (hr) 0 56 26.0 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35,27.60Se excluyen los datos recogidos de un paciente después de observar evidencia del desarrollo de uninhibidor a los 9 meses.AUC0- = Área bajo la curvaMRT = Tiempo medio de permanenciaDE = Desviación estándarIC = Intervalo de confianza.

20Se observó una recuperación del Factor IX recombinante un 28 % más baja en comparación con la delFactor IX derivado del plasma. También se han determinado los parámetros farmacocinéticos delFactor IX recombinante después de dosis intravenosas única y múltiple, en diferentes especies. Losparámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios comparando Factor IX recombinante y Factor IXderivado del plasma fueron similares a los obtenidos en los estudios en humanos. Las diferenciasestructurales de la molécula del Factor IX recombinante comparada con el Factor IX derivado delplasma parecen contribuir a la diferente recuperación comparada con el Factor IX derivado del plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de genotoxicidad.

No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollofetal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoSacarosaGlicinaL-HistidinaPolisorbato 80

DisolventeAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Sólo debenutilizarse los equipos de infusión que se suministran. El tratamiento puede fallar como consecuenciade la adsorción del factor IX humano de la coagulación a las superficies internas de algunos equiposde infusión.

6.3 Período de validez

3 años.

El producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, pero no más tarde de tres horas despuésde la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad química y física durante tres horas atemperaturas de hasta 25ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puedevolver a ser almacenado en nevera, sino que debería ser usado o eliminado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial (de vidrio tipo I) con 500 UI de polvo, con un tapón (de clorobutilo) y una cápsula "flip-off"(de aluminio). Un tapón del filtro (de bromobutilo), un punzón filtro estéril, un aparato de perfusiónestéril, dos torundas con alcohol, dos apósitos adhesivos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, se dan instrucciones detalladas sobre elmodo de preparación y administración.

Reconstituir el polvo liofilizado para solución inyectable BeneFIX con el disolvente suministrado(agua para preparaciones inyectables) utilizando la aguja de transferencia de doble punta. Lareconstitución deberá realizarse sobre una superficie plana y nivelada, como por ejemplo una mesa, afin de garantizar que la aguja esté colocada de forma adecuada en lo alto del vial, e introducida enposición vertical, es decir, de forma perpendicular a la superficie del tapón. Girar suavemente el vialhasta que se disuelva el polvo.

Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzónfiltro estéril (suministrado). La solución debe ser transparente e incolora.La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración.

BeneFIX se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvoliofilizado para inyección con el agua para inyección proporcionada.

Una vez reconstituido, BeneFIX contiene polisorbato 80, que aumenta el índice de extracción de di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe tener en cuenta durante lapreparación y administración de BeneFIX. Es importante que se sigan estrictamente lasrecomendaciones indicadas en la sección 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

La solución reconstituida debe usarse inmediatamente o en el plazo de 3 horas.

Dado que no se ha evaluado el uso de BeneFIX mediante infusión continua, no debe mezclarseBeneFIX con soluciones para infusión ni administrarse en un goteo.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/047/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 de Agosto de 1997Fecha de la última revalidación: 27 de Agosto de 2007

2210. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BeneFIX 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 1000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante).Después de la reconstitución con los 10 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan,cada ml de solución contiene aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la FarmacopeaEuropea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.

BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX decoagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única.Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IXderivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinanteson diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante esuna glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de unalínea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes:

Cada vial contiene 100 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita defactor IX).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de lahemofilia.

PosologíaLa dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factorIX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administraciónde BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.

Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda uncontrol preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerandola actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, asícomo la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.

24La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividadclínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más deuna vez al día.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que serelacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX enplasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UnidadesInternacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IXexistente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puedebasarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de pesocorporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) enpacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente yajustar la posología en consecuencia.

La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de laIX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada

Para una recuperación 0,7 UI/dl,(incremento medio de factor IX), entonces:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg.IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer pordebajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodocorrespondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos ycirugía:

Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) /proceso quirúrgico requerido (%) o (IU/dl) Duración de terapia (días)Hemorragia

20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día,Hemartrosis, hemorragiamuscular u oral incipientes

Hemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horasmuscular o hematoma más durante 3-4 días o más, hasta que ceseextensos el dolor y la incapacidad.Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horasCirugía

30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hastaMenor:Incluyendo extracción dental

80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horasMayor

Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IXcomo guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en elcaso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia pormedio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual lospacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación invivo y mostrando diferentes vidas medias.

Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientescon hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media parapacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. Enpacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Pacientes pediátricosNo hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. Enestudios clínicos, el 57 % de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a unarecuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas,algunos hasta una dosis media > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de laactividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como larecuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosisadecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria oel tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no seSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados