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BENEFLUR 10 mg comprimidos recubiertos, 20 comprimidos

QUIMICA FARMACEUTICA BAYER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de fosfato de fludarabina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto.Comprimidos oblongos de color salmón marcados por una cara con "LN" en un hexágono regular.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficientereserva medular.

Tratamiento en primera línea con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos, debe instaurarse sóloen pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadiosde Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedado evidencia de progresión de la enfermedad.

4.2 Posología y forma de administración

Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos debe ser prescrito por un médico cualificado, conexperiencia en el tratamiento antineoplásico.

Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos puede tomarse con el estómago vacío o junto conalimentos. Los comprimidos deben ser tragados enteros con agua, no deben ser masticados nirotos.

· Adultos

La dosis recomendada es de 40 mg de fosfato de fludarabina/m2 de superficie corporaladministrados por vía oral diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. Esta dosisequivale a 1,6 veces la dosis intravenosa recomendada de fosfato de fludarabina (25 mg/m2 desuperficie corporal al día).

La siguiente tabla proporciona una orientación para determinar el número de comprimidosrecubiertos de Beneflur 10 mg que se deben administrar:Área de superficie corporal Dosis diaria total calculada en Número de comprimidos(ASC) base al ASC (redondeada al diario (dosis total diaria)[m2] entero más cercano)0,75 ­ 0,88 30 ­ 35 3 (30 mg)0,89 ­ 1,13 36 ­ 45 4 (40 mg)1,14 ­ 1,38 46 ­ 55 5 (50 mg)1,39 ­ 1,63 56 ­ 65 6 (60 mg)1,64 ­ 1,88 66 ­ 75 7 (70 mg)1,89 ­ 2,13 76 ­ 85 8 (80 mg)2,14 ­ 2,38 86 ­ 95 9 (90 mg)2,39 ­ 2,50 96 ­ 100 10 (100 mg)

La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerancia al fármaco. Sedebe administrar Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos hasta conseguir la mejor respuesta(remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos), suspendiendo después la administración delfármaco.

Durante el primer ciclo de tratamiento (inicio del tratamiento con Beneflur 10 mg comprimidosrecubiertos) no se recomiendan ajustes de dosis (excepto en pacientes con alteración de la funciónrenal, ver sección "Pacientes con insuficiencia renal").

En los pacientes sometidos a tratamiento con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos se debevigilar estrechamente la respuesta y la toxicidad.

La dosis debe ajustarse individualmente de forma cuidadosa de acuerdo con la toxicidadhematológica observada.

Si al inicio del siguiente ciclo los recuentos celulares son demasiado bajos para administrar ladosis recomendada, y existen evidencias de que el tratamiento se asocia a mielosupresión, el ciclode tratamiento planificado debe posponerse hasta que el recuento de granulocitos sea superior a1,0 x 109/l y el de plaquetas superior a 100 x 109/l. El tratamiento sólo debe posponerse hasta unmáximo de dos semanas. Si los recuentos de granulocitos y de plaquetas no se han recuperado traslas dos semanas de retraso, la dosis debe reducirse en función de los ajustes de dosis sugeridos enla tabla que se muestra a continuación.

Granulocitos y /o Plaquetas Dosis de fosfato de fludarabina[109/l]0,5 ­ 1,0 50 ­ 100< 0,5 < 50La dosis no debe reducirse si la trombocitopenia está relacionada con la enfermedad.

Si un paciente no responde al tratamiento después de dos ciclos, y muestra una toxicidadhematológica escasa o nula, se debe considerar un ajuste de dosis cuidadoso en los ciclosposteriores de tratamiento con dosis mayores de fosfato de fludarabina.

· Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con la función renal disminuida se debe ajustar la dosis. Se reducirá hasta en un50 % cuando el aclaramiento de creatinina esté entre 30 y 70 ml/min, controlando cuidadosamentelos parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad (ver sección 4.4).

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 2El tratamiento con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos está contraindicado cuando elaclaramiento de creatinina es < 30 ml/min. (ver sección 4.3).

· Pacientes con insuficiencia hepática

No se dispone de datos relativos al uso de Beneflur en pacientes con insuficiencia hepática. Eneste grupo de pacientes, Beneflur debe de utilizarse con cuidado.

· Niños

La seguridad y la eficacia de Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos en niños no han sidoestablecidas. Por consiguiente, el uso de Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos no estárecomendado en niños.

· Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre la utilización de fosfato de fludarabina en pacientes de edad avanzada(>75 años) son limitados, se debe tener precaución con la administración de Beneflur 10 mgcomprimidos recubiertos en estos pacientes.En pacientes mayores de 70 años se debe determinar el aclaramiento de creatinina, ver "Pacientescon insuficiencia renal " y la sección 4.4.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes,- Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <30 ml/min,- Anemia hemolítica descompensada,- Embarazo y lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Mielosupresión

En los pacientes tratados con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos se ha informado de casosde mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En unestudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempotranscurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría delos pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad oa tratamientos mielosupresores anteriores.

Puede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducidapor la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato defludarabina requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicospotencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observadosestrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica Serecomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición deanemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado depancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopeniaclínicamente significativa en los casos comunicados tiene un intervalo de desde aproximadamente

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 32 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientespreviamente tratados o no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabinacuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

· Trastorno autoinmune

Durante o después del tratamiento con Beneflur, e independientemente de la existencia o no deantecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado laaparición de trastornos autoinmunes (ver sección 4.8) que han puesto en peligro la vida delpaciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolíticareexpuestos al tratamiento con Beneflur volvieron a presentar el cuadro hemolítico. En lospacientes tratados con Beneflur 10 mg comprimidos recubiertos se deben vigilar estrechamentelos signos y síntomas de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con Beneflur. En caso de anemiahemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre(irradiada, véase a continuación) y la administración de corticoides.

· Neurotoxicidad

El efecto de la administración crónica de Beneflur sobre el sistema nervioso central esdesconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudiosdurante periodos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento).Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectos de leucemia aguda, laadministración de dosis elevadas de Beneflur intravenoso se acompañó de efectos neurológicosgraves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a 60 díasdesde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó en el 36 %de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente 4veces (96 mg/m²/día durante 5 - 7 días) la dosis recomendada para el tratamiento de la LLC. Enlos pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la LLC apareció toxicidad graveen el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o pocofrecuentes (confusión).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes odespués que en estudios clínicos

· Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes de LLC con grandes cargas tumorales.Como Beneflur puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se debentomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y lahospitalización puede recomendarse para estos pacientes durante el primer ciclo del tratamiento.

· Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción causada por loslinfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre noirradiada en pacientes tratados con Beneflur. Dado que con mucha frecuencia se ha informado decasos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo deenfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 4transfusiones sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con Beneflur, sólo se debeadministrar sangre previamente irradiada.

· Cáncer de piel

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer depiel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después deltratamiento con Beneflur.

· Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar Beneflur y tras una cuidadosaconsideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes coninsuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficienciao con antecedentes de infecciones oportunistas.

· Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona conel aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para laeliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron unaumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). Ladisponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento decreatinina menor de 70 ml/min) es limitada.Beneflur debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal . En pacientescon moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min),la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (versección 4.2). El tratamiento con Beneflur está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es< 30 ml/min (ver sección 4.3).

· Ancianos

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de Beneflur en personas mayores de 75 años,la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución.

· Contracepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles deben adoptar medidas anticonceptivasdurante el tratamiento con Beneflur y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización.

· Vacunación

Durante y después del tratamiento con Beneflur debe evitarse la vacunación con microorganismosvivos.

· Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con Beneflur

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con Beneflur a clorambucil en norespondedores a Beneflur, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Beneflurhan mostrado resistencia al clorambucil.

· Cambio a Beneflur IV

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 5La frecuencia de nauseas/vómito comunicada fue mayor con la formulación oral que con la i.v.. Siesto presenta un problema clínico persistente se recomienda cambiar a la formulación i.v..

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el empleo de Beneflur en combinación con pentostatina (desoxicoformicina),debido a que en un ensayo clínico en el que se asociaron estas dos sustancias para el tratamientode la LLC refractaria, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablementeelevada.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficaciaterapéutica de Beneflur.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de Beneflur encombinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular deAra-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Lasconcentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

En una investigación clínica, la ingesta concomitante de alimentos no modificó de formasignificativa los parámetros farmacocinéticos tras la administración oral del fármaco (versección 5.2).

4.6 Embarazo y lactancia

· Embarazo

Beneflur está contraindicado en caso de embarazo porque puede causar daños al feto.

Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que informeninmediatamente al médico que las está tratando si esto ocurriera.

La experiencia en seres humanos, es muy limitada, corrobora los hallazgos de los estudios detoxicidad embrionaria en animales demostrando un potencial embriotóxico y/o teratogénico,representando un riesgo importante para los seres humanos a la dosis terapéutica prevista. Losdatos preclínicos en ratas demostraron el paso del fosfato de fludarabina y/o de sus metabolitos através de la barrera feto-placentaria.

· Lactancia

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna.Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o susmetabolitos pasan de la sangre a la leche materna.

Por lo tanto, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Beneflur.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Beneflur puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se haobservado fatiga, debilidad, confusión, convulsiones, agitación y alteraciones visuales.

4.8 Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con la utilización de Beneflur, las reacciones adversas más frecuentesson: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones incluyendo laneumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 6son: escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia,mucositis estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con Beneflur se han observadoinfecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia dereacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRAde órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos,independientemente de su relación causal con Beneflur. Las reacciones adversas raras han sidoidentificadas principalmente a partir de la experiencia post-comercialización.

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 7Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarosdel 1/10 1/10,000 aórganossistema

e Infecciones/ TrastornoInfeccionesinfestaciones

SíndromesNeoplasiasbenignas,malignasy no especificadas(incl quistes ypólipos)

Trastornos de la Neutropenia, Mielosupresióndel anemia,sangre ysistema linfático

Trastorno autoinmuneTrastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y dela nutrición

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 8Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarosdel 1/10 1/10,000 aórganossistema

Neuropatía Confusión Coma,Trastornos delsistema nervioso

Trastornos Ceguera,Trastornosoculares

InsuficienciaTrastornoscardíacos

Tos Toxicidad pulmonarTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicos

Vómitos, Estomatitis HemorragiaTrastornosgastrointestinales

Enzimas hepáticasTrastornoshepatobiliaresTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneo

CistitisTrastornos renalesy urinarios

Fiebre, Edema, mucositis,Trastornosy fatiga, escalofríos,generalesalteraciones en el debilidad malestar generallugar deadministración* La monoterapia con Beneflur no se ha relacionado con un riesgo aumentado de desarrollo de síndromemielodisplásico /leucemia mieloide aguda.

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No seindican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados enconsideración.

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 9Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalofrecuencia

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 104.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de Beneflur administrado por vía intravenosa se han asociado a una toxicidadirreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte;asimismo también se han asociado a trombocitopenia y neutropenia graves, debido a supresión dela médula ósea.No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con Beneflur. El tratamiento consisteen suspender la administración del fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos análogos de purina.Código ATC: L01B B05.

Beneflur contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del agenteantivírico vidarabina, 9--D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a ladesaminación por la adenosin-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células,en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en eltrifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa , y , la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de estemodo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamenteaclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyenconjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNAel factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos deLLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celularcaracterística de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B no tratadospreviamente en el que se comparaba el tratamiento con Beneflur vs clorambucil (40 mg/m2 cada 4semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente se mostró lo siguiente: una tasa global derespuesta y una tasa de respuestas completas más elevadas tras el tratamiento en primera línea conFludara en comparación con clorambucil (61,1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4%, respectivamente);una duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y el tiempo de progresión (17 vs 13.2 meses)significativamente mayores des de un punto de vista estadístico para los pacientes en el grupo deFludara. La mediana de supervivencia en los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses paraFludara y 55,1 meses para clorambucil, también se mostró una diferencia no significativa para elestado funcional. El porcentaje de pacientes para los que se notificaron toxicidades fuecomparable entre los pacientes tratados con Beneflur (89,7%) y los pacientes tratados conclorambucil (89,9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidadeshematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, un porcentajesignificativamente mayor de pacientes tratados con Beneflur experimentaron toxicidades deleucocitos (p= 0,0054) y toxicidades de limfocitos (p= 0,0240) que el grupo de pacientes tratadocon clorambucil. El porcentaje de pacientes que experimentó nauseas, vómitos y diarrea fuesignificativamente más bajo para el grupo de pacientes tratados con Beneflur (p<0,0001,p<0,0001 y p= 0,0489, respectivamente) que para el grupo tratado con clorambucil.

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 11Cabe la posibilidad que los pacientes que responden primariamente a Beneflur respondan denuevo a la monoterapia con Beneflur.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó Beneflur frente al esquema de ciclofosfamida,adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, seobservaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratadospreviamente: la tasa global de respuestas y la tasa de respuestas completas fueron más altas en elgrupo tratado con Beneflur en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP(45 % frente al 26 % y 13 % frente al 6 %, respectivamente); la duración de la respuesta y lasupervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el periodo detratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos en el grupo Beneflur fue de 9frente a 4 en el grupo de CAP.

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período deseguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en lascurvas de supervivencia entre los pacientes tratados con Beneflur y con CAP, a favor de CAP enel subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en plasma y orina de fosfato de fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración intravenosade fosfato de fludarabina (Beneflur, 2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolo, en infusión decorta duración, en infusión continua y tras la administración oral.

No se halló una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia deltratamiento en pacientes de cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que lacitotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis de manera dependiente de ladosis.

· Distribución y metabolismo

2F-ara-AMP es un profármaco hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), que rápidamente ycompletamente se desfosforila en el organismo humano al nucleósido de fludarabina (2F-ara-A).Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el principal metabolito en el perro, se observóen seres humanos solamente en un grado de poca importancia.

Tras la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con LLC durante30 minutos, el 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas medias de 3,5-3,7µM, al final de la infusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosismostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4-4,8 µM alfinal de la infusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, las concentraciones plasmáticasmínimas de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras variosciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuacióndisminuyeron las concentraciones plasmáticas post-máximas siguiendo una cinética dedisposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semividaintermedia de 1-2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró unaclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y unvolumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron unavariabilidad interindividual alta. Después de la administración intravenosa y de la administración

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 12oral de fosfato de fludarabina, las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y las áreas bajo lacurva de concentración plasmática-tiempo aumentaron linealmente con las dosis, mientras que lassemividas, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución permanecieron constantes eindependientes de la dosis, lo que implica un comportamiento de la dosis lineal.

Las concentraciones plasmáticas máximas de 2F-ara-A tras la administración oral del fosfato defludarabina fueron aproximadamente el 20 % - 30 % de las que se observaron al final de lainfusión intravenosa y se produjeron de 1 - 2 horas después de la administración. Ladisponibilidad sistémica media de 2F-ara-A estuvo en el intervalo de 50 % - 65 % después de unaúnica dosis y de dosis repetidas y, fue similar tras la ingestión de una solución o de uncomprimido de liberación inmediata. Después de la administración oral de 2F-ara-AMP junto conalimentos se observó un leve aumento (< 10 %) de la disponibilidad sistémica (AUC), un levedescenso de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de 2F-ara-A y un retraso en la apariciónde esta Cmáx; la semivida final no se afectó.

· Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A se produce predominantemente por excreción renal. Del 40 % al60 % de la dosis administrada por vía i.v. fue excretada en la orina. Estudios de equilibrio demasas en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en laorina de las sustancias marcadas radioactivamente.

· Características en pacientes

Los pacientes con una función renal alterada mostraron una reducción del aclaramiento corporaltotal, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro conproteínas plasmáticas humanas no han revelado que el 2F-ara-A tenga una tendencia pronunciadaa unirse a proteínas.

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A es transportado de forma activa al interior de las células leucémicas donde esrefosforilado formando el monofosfato y, subsiguientemente, el difosfato y el trifosfato. Eltrifosfato, 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividadcitotóxica. Las concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de lospacientes con LLC se observaron con una mediana de tiempo de 4 horas y mostraron unavariación considerable, siendo la mediana de la concentración máxima (pico) deaproximadamente 20 µM. Las concentraciones de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueronsiempre considerablemente superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en el plasma,lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in vitro de linfocitosleucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A(producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimientointracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de lascélulas diana osciló entre 15 y 23 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

· Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas gravesde intoxicación o muerte con dosis superiores en aproximadamente dos órdenes de magnitud a ladosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea,los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En lospacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéutica

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 13recomendada (factor 3 a 4), como neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado mortal (véasesección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabinamostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima deuna dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles dedosis y con la duración del tratamiento y los cambios observados fueron generalmenteconsiderados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico deBeneflur indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se han observado enpacientes efectos adversos adicionales tales como la neurotoxicidad (véase sección 4.8).

· Embriotoxicidad

Los resultados de estudios de embriotoxicidad en animales revelaron un potencial teratogénico delfosfato de fludarabina. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica enanimales y la terapéutica en humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos quepresuntamente interfieren en el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de Beneflur seasocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (véase sección 4.6).

· Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daños enel ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induciendo aberracionescromosómicas, y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos deratón, pero las pruebas de mutación genética y el test de dominante letal en ratones macho dieronresultados negativos. Así, el potencial mutagénico se demostró un en células somáticas pero nopudo ser demostrado en células germinales.

La conocida actividad del fosfato de fludarabina sobre el ADN y los resultados del test demutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizadoningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la tumorigenicidad, puestoque la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamientocon Beneflur puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

· Tolerancia local

De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación localimportante en el lugar de la inyección tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina.Incluso en casos de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras laadministración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg defosfato de fludarabina/ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras laadministración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción deque la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:celulosa microcristalina,lactosa monohidrato,sílice coloidal anhidra,

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 14croscarmelosa sódica,estearato de magnesio.

Recubrimiento:hipromelosa,talco,dióxido de titanio (E 171),pigmento amarillo de óxido férrico (E 172),pigmento rojo de óxido férrico (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Consérvese en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de 5 comprimidos cada uno, compuestos por una base depoliamida/aluminio/polipropileno termomoldeable con una lámina superior de aluminio. Losblísters se incluyen en un frasco para comprimidos de polietileno con tapón roscado depolipropileno a prueba de niños.

Presentaciones: 20 comprimidos recubiertos en un frasco para comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Beneflur no debe ser manipulado por mujeres embarazadas.

Deben observarse los procedimientos y medidas pertinentes para el adecuado manejo yeliminación, que se efectuará de acuerdo con las pautas empleadas para los medicamentoscitotóxicos. El material de desecho debe eliminarse mediante incineración.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Química Farmacéutica Bayer, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-5(Sant Joan Despi) - 08970 - España

8. NÚMERO (S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg.: 64.900

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 159. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Julio 2002Fecha de la última renovación de la autorización: Octubre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

SmPC-Beneflur oral-4.0p_clean.doc 16

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