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BENEFLUR 50 mg polvo para solucion para inyectable o perfusion, 5 viales con 10 ml

QUIMICA FARMACEUTICA BAYER, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO,

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de fosfato de fludarabina (DOE).1 ml de solución reconstituida contiene 25 mg de fosfato de fludarabina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para inyección o perfusión.

Liofilizado blanco para reconstitución.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficientereserva medular.

El tratamiento en primera línea con Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusióndebe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio deBinet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomasrelacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.

4.2 Posología y forma de administración

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión debe administrarse bajo la supervisiónde un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Se recomienda firmemente administrar Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusiónexclusivamente por vía intravenosa. Aunque no se ha informado de ningún caso en el que laadministración paravenosa de Beneflur haya dado lugar a reacciones locales adversas graves, debeevitarse la administración paravenosa no intencionada del preparado.

· Adultos

La dosis recomendada es 25 mg de fosfato de fludarabina /m2 de superficie corporal,administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. Elcontenido de un vial se disuelve en 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la soluciónreconstituida resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina (ver también sección 6.6).

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) de la soluciónreconstituida se aspira en una jeringa. Para la administración intravenosa en bolus, esta soluciónse diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9 %). Alternativamente, para laperfusión, la dosis requerida que se aspira en una jeringa puede diluirse en 100 ml de clorurosódico 9 mg/ml (0.9 %) y se perfundirá durante aproximadamente 30 minutos.

La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerancia al fármaco.

En pacientes de LLC, Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión debeadministrarse hasta alcanzar una respuesta óptima (remisión completa o parcial, generalmentealcanzada con 6 ciclos) y después se debería suspender la administración del medicamento.

· Pacientes con insuficiencia renal:

Las dosis deben ajustarse para los pacientes con función renal reducida. Si éste estuviera entre 30y 70 ml/min, debe reducirse la dosis hasta un 50 % vigilando cuidadosamente los parámetroshematológicos para valorar la toxicidad (ver sección 4.4).Beneflur está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.(ver sección 4.3).

· Pacientes con insuficiencia hepática

No se dispone de datos relativos al uso de Beneflur en pacientes con insuficiencia hepática. Eneste grupo de pacientes, Beneflur debe de utilizarse con cuidado.

· Niños

La seguridad y la eficacia de Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión en niñosno han sido establecidas. Por consiguiente, el uso de Beneflur 50 mg polvo para solucióninyectable o perfusión no está recomendado en niños.· Pacientes de edad avanzada

Dado que los datos sobre la utilización de Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable operfusión en pacientes de edad avanzada (>75 años) son limitados, se debe tener precaución conla administración de Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión en estospacientes.En pacientes mayores de 70 años se debe determinar el aclaramiento de creatinina, ver "Pacientescon insuficiencia renal " y la sección 4.4.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes,- Alteración de la función renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min,- Anemia hemolítica descompensada.- Embarazo y la lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Mielosupresión

En los pacientes tratados con Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión se hainformado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia yneutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, lamediana del tiempo transcurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para lasplaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento,debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores anteriores.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docPuede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducidapor la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato defludarabina requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicospotencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observadosestrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica Serecomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición deanemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado depancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopeniaclínicamente significativa en los casos comunicados tiene intervalo de desde aproximadamente2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientespreviamente tratados o no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabinacuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

· Trastorno autoinmune

Durante o después del tratamiento con Beneflur, e independientemente de la existencia o no deantecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado laaparición de trastornos autoinmunes (ver sección 4.8) que han puesto en peligro la vida delpaciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolíticareexpuestos al tratamiento con Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusiónvolvieron a presentar el cuadro hemolítico. En los pacientes tratados con Beneflur 50 mg polvopara solución inyectable o perfusión se deben vigilar estrechamente los signos y síntomas dehemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con Beneflur. En caso de anemiahemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre(irradiada, véase más arriba) y la administración de corticoides.

· Neurotoxicidad

El efecto de la administración crónica de Beneflur sobre el sistema nervioso central esdesconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudiosdurante periodos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento).Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectos de leucemia aguda, laadministración intravenosa de dosis elevadas de Beneflur intravenoso se acompañó de efectosneurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó enel 36 % de los pacientes tratados vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente a24 veces (96 mg/m /día durante 5-7 días) la dosis recomendada para el tratamiento de la LLC. Enlos pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la LLC apareció toxicidad graveen el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o pocofrecuentemente (confusión).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes odespués que en estudios clínicos.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc· Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes de LLC con grandes cargas tumorales.Como Beneflur puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se debentomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y lahospitalización puede recomendarse para estos pacientes durante el primer ciclo del tratamiento.

· Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped (reacción causada por los linfocitosinmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre no irradiadaen pacientes tratados con Beneflur. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos dedesenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo de enfermedad deinjerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen transfusionessanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con Beneflur, sólo se debe administrar sangrepreviamente irradiada.

· Cáncer de piel

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer depiel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después deltratamiento con Beneflur.

· Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar Beneflur con precaución y trasuna cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente enpacientes con insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia),inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas

· Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona conel aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para laeliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron unaumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). Ladisponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento decreatinina menor de 70 ml/min) es limitada.Beneflur debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal. En pacientescon moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min),la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (versección 4.2). El tratamiento con Beneflur está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es< 30 ml/min (ver sección 4.3).

· Ancianos

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de Beneflur en ancianos (mayores de 75 años),la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución (ver tambiénsección 4.2).

· Contracepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles, deben adoptar medidas anticonceptivasdurante el tratamiento con Beneflur y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc· Vacunación

Durante y después del tratamiento con Beneflur debe evitarse la vacunación con microorganismosvivos.

· Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con Beneflur

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con Beneflur a clorambucil en norespondedores a Beneflur, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Beneflurhan mostrado resistencia al clorambucil.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el empleo intravenoso de Beneflur en combinación con pentostatina(desoxicoformicina), debido a que en un ensayo clínico en el que se asociaron estas dos sustanciaspara el tratamiento de la LLC refractaria, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatalinaceptablemente elevada.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficaciaterapéutica de Beneflur.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de Beneflur encombinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular deAra-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Lasconcentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

4.6 Embarazo y lactancia

· Embarazo

Beneflur está contraindicado en caso de embarazo porque puede causar daños al feto.

Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que informeninmediatamente al médico que las está tratando si esto ocurriera.

La muy limitada experiencia en seres humanos corrobora los hallazgos de los estudios detoxicidad embrionaria en animales demostrando un potencial embriotóxico y/o teratogénico a ladosis terapéutica. Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso del fosfato de fludarabina y/ode sus metabolitos a través de la barrera feto-placentaria.

· Lactancia

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna.

Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o susmetabolitos pasan de la sangre materna a la leche materna.

Por lo tanto, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Beneflur.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

Beneflur puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se haobservado fatiga, debilidad, confusión, convulsiones, agitación y alteraciones visuales.

4.8 Reacciones adversas

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docBasándose en la experiencia con la utilización de Beneflur, las reacciones adversas más frecuentesson: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones inclusive la neumonía,tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son:escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis,estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con Beneflur se han producidoinfecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia dereacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRAde órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicosindependientemente de su relación causal con Beneflur. Las reacciones adversas raras han sidoidentificadas principalmente después de su comercialización.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docClasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarosdel 1/10 1/10.000 aórganossistema

e Infecciones/ TrastornosInfeccionesinfestaciones

SíndromesNeoplasiasbenignas,malignasy no especificadas(incl quistes ypólipos)

Trastornos de la Neutropenia, Mielosupresióndel anemia,sangre ysistema linfático

Trastorno autoinmuneTrastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y dela nutrición

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docClasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarosdel 1/10 1/10.000 aórganossistema

Neuropatía Confusión Coma,Trastornos delsistema nervioso

Trastornos Ceguera,Trastornosoculares

InsuficienciaTrastornoscardíacos

Tos Toxicidad pulmonarTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicos

Vómitos, Estomatitis HemorragiaTrastornosgastrointestinales

Enzimas hepáticasTrastornoshepatobiliaresTrastornos de lapiel y tejidosubcutáneo

CistitisTrastornos renalesy urinarios

Fiebre, Edema,mucositis,Trastornosy fatiga, escalofríos,generalesalteraciones en el debilidad malestar generallugar deadministración* La monoterapia con Beneflur no se ha relacionado con un riesgo aumentado de desarrollo de síndromemielodisplásico /leucemia mieloide aguda.

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No seindican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados enconsideración.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docLas reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalofrecuencia.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de Beneflur se han asociado a una toxicidad irreversibles sobre el sistemanervioso central, caracterizados por ceguera tardía, coma y muerte; asimismo también se hanasociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con Beneflur. El tratamiento consisteen suspender la administración del fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análogos de purina.

Código ATC: L01B B05

Beneflur contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del agenteantivírico vidarabina, 9--D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a ladesaminación por la adenosín-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, encuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfatoactivo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, laDNA-polimerasa , y , la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesisde DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, conla consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamenteaclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyenconjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNAel factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos deLLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celularcaracterística de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B no tratadospreviamente en el que se comparaba el tratamiento con Beneflur vs clorambucil (40 mg/m2 cada 4semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente se mostró lo siguiente: una tasa global derespuesta y una tasa de respuestas completas más elevadas tras el tratamiento en primera línea conBeneflur en comparación con clorambucil (61,1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4%, respectivamente);una duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y el tiempo de progresión (17 vs 13.2 meses)significativamente mayores des de un punto de vista estadístico para los pacientes en el grupo deBeneflur. La mediana de supervivencia en los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses paraBeneflur y 55,1 meses para clorambucil, también se mostró una diferencia no significativa para elestado funcional. El porcentaje de pacientes para los que se notificaron toxicidades fuecomparable entre los pacientes tratados con Beneflur (89,7%) y los pacientes tratados conclorambucil (89,9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidadeshematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, un porcentajesignificativamente mayor de pacientes tratados con Beneflur experimentaron toxicidades deleucocitos (p= 0,0054) y toxicidades de limfocitos (p= 0,0240) que el grupo de pacientes tratadocon clorambucil. El porcentaje de pacientes que experimentó nauseas, vómitos y diarrea fuesignificativamente más bajo para el grupo de pacientes tratados con Beneflur (p<0,0001,p<0,0001 y p= 0,0489, respectivamente) que para el grupo tratado con clorambucil.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docCabe la posibilidad que los pacientes que responden primariamente a Beneflur respondan denuevo a la monoterapia con Beneflur.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó Beneflur frente al esquema de ciclofosfamida,adriamicina y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, seobservaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratadospreviamente: la tasa global de respuestas y la tasa completa de respuestas fueron más altas en elgrupo tratado con Beneflur en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP(45 % vs. 26 % y 13 % vs. 6 %, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivenciaglobal fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamientoestablecido de 6 meses, el número de fallecimientos en el grupo de Beneflur fue de 9 frente a 4 enel grupo de CAP.

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período deseguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en lascurvas de supervivencia entre los pacientes tratados con Beneflur y con CAP, a favor de CAP enel subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en plasma y orina de fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración intravenosade fosfato de fludarabina (Beneflur, 2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolus, en perfusión decorta duración y en perfusión continua y tras la administración oral.

No se halló una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia deltratamiento en pacientes de cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que lacitotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis de manera dependiente de ladosis.

· Distribución y metabolismo

2F-ara AMP es un profármaco hidrosoluble de fludarabina, que rápidamente y completamente sedefosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).

Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el principal metabolito en el perro, se observóen seres humanos solamente en un grado de poca importancia.Tras la perfusión a pacientes con LLC de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por mdurante 30 minutos, el 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas medias de3,5-3,7 M, al final de la perfusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras laquinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4-4,8 M al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, las concentracionesplasmáticas mínimas de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto,tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. Lasconcentraciones plasmáticas post-máximas disminuyeron siguiendo una cinética de disposicióntrifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1-2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docUna comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró unaclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y unvolumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron unavariabilidad interindividual alta. Después de la administración intravenosa y de la administraciónoral del fosfato de fludarabina, las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y las áreas bajo lacurva de concentración plasmática-tiempo aumentaron linealmente con las dosis; mientras que lassemividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantese independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento dosis lineal.

· Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A se produce principalmente por excreción renal. Del 40 % al 60 % dela dosis administrada por vía i.v. fue excretada en la orina. Estudios de equilibrio de masas enanimales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la orina delas sustancias marcadas radiactivamente.

· Características en pacientes

Los pacientes con alteración de la función renal mostraron una reducción del aclaramientocorporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones invitro con proteínas plasmáticas humanas no han mostrado que el 2F-ara-A tenga una tendenciapronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A es transportado de forma activa al interior de las células leucémicas donde esrefosforilado formando el monofosfato y, subsiguientemente, el difosfato y el trifosfato. Eltrifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividadcitotóxica. Se observaron concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicosde los pacientes con LLC, con una mediana de tiempo de 4 horas y mostraron una variaciónconsiderable, siendo la mediana de la concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 µM,las concentraciones de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablementesuperiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en el plasma, lo que indica unaacumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso demanifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de laconcentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentóunos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

· Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas gravesde intoxicación o muerte con dosis superiores en aproximadamente dos órdenes de magnitud a ladosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea,los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En lospacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéuticarecomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado letal(véase sección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabinamostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima de

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docuna dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles dedosis y con la duración del tratamiento y los cambios observados fueron generalmenteconsiderados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico deBeneflur indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se han observado enpacientes efectos adversos adicionales tales como neurotoxicidad (véase sección 4.8).

· Embriotoxicidad

Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales revelaron un potencial teratogénicodel fosfato de fludarabina. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica enanimales y la terapéutica en humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos quepresuntamente interfieren con el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de Beneflur seasocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (véase sección 4.6).

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc· Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daños enel ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induciendo aberracionescromosómicas, y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos deratón, pero las pruebas de mutaciones genéticas y el test de dominancia letal en ratones machosdieron resultados negativos. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas perono pudo ser demostrado en células germinales.

La conocida actividad del fosfato de fludarabina sobre el ADN y los resultados del test demutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizadoningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la tumorigenicidad, puestoque la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamientocon Beneflur puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

· Tolerancia local

De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación localimportante en el lugar de la inyección tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina.Incluso en casos de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras laadministración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg defosfato de fludarabina / ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras laadministración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción deque la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol.Hidróxido sódico (para ajustar el pH a 7,7).

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosmedicamentos.

6.3 Período de validez

Cuando se presenta en su envase para comercialización: 3 años.

La estabilidad física y química para su uso tras su reconstitución ha sido demostrada durante7 días a 4 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no seutiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso sonresponsabilidad del usuario y no deberían exceder las 24 horas a 2 a 8 ºC u 8 horas a temperaturaambiente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docNo requiere condiciones especiales de conservación.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido o diluido, véase elepígrafe 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de 10 ml de vidrio tipo I, incoloro, que contienen 50 mg de fosfato de fludarabina.

Cada envase contiene 5 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

· Reconstitución

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión debe prepararse para inyecciónparenteral añadiendo, en condiciones asépticas, agua estéril para inyectables. Al reconstituirse con2 ml de agua estéril para inyectables, el polvo debe disolverse totalmente en 15 segundos comomáximo. Cada ml de la solución resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg demanitol, e hidróxido sódico (para ajustar el pH a 7,7). El rango de pH del producto final es de 7,2- 8,2.

· Dilución

La dosis requerida (calculada en base a la superficie corporal del paciente) se extrae a la jeringa.

Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de clorurosódico 9 mg/ml (0,9 %).

Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de clorurosódico 9 mg/ml (0,9 %) y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.En estudios clínicos el producto se ha diluido en 100 ó 125 ml de solución de dextrosa al 5 % parainyección o de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %)

· Inspección antes de su utilización

La solución reconstituida debe ser clara e incolora. Debe ser inspeccionada visualmente antes deser utilizada.

Únicamente las soluciones claras e incoloras, sin partículas, deben ser utilizadas. Beneflur 50 mgpolvo para solución inyectable o perfusión no debe ser utilizado en caso de que el envase estédefectuoso.

· Manipulación y eliminación

Beneflur 50 mg polvo para solución inyectable o perfusión no debe ser manipulado por mujeresembarazadas.

Deben seguirse los procedimientos pertinentes para el adecuado manejo, que se efectuará deacuerdo con los requerimientos locales para los medicamentos citotóxicos.

Debe tenerse precaución en el manejo y preparación de la solución de Beneflur 50 mg polvo parasolución inyectable o perfusión. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas deseguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamientoaccidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.docafectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán con abundante cantidadde agua. Debe evitarse también su inhalación.

Este medicamento es de una sola utilización. La eliminación de cualquier solución sobrante,derrame o material de desecho se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Química Farmacéutica Bayer, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-5(Sant Joan Despi) - 08970 - España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Procedimiento antiguo de concertación nº 55Autorización nacional nº Reg. AEMPS: 60.616

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Julio 1995Fecha de la última renovación de la autorización: Agosto 2004

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2008

SmPC_Beneflur i.v._21.0p.doc

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