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ACLASTA 5MG 1 FRASCO 100ML SOL PERFUS

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco con 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 5,330 mg deácido zoledrónico monohidrato.

1 ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 0,0533 mg de ácidozoledrónico monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión

Solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fractura.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es una perfusión intravenosaúnica de 5 mg de Aclasta administrada una vez al año.

Para el tratamiento de la enfermedad de Paget, Aclasta sólo debe ser prescrito por médicos con experienciaen el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. La dosis recomendada es una perfusión intravenosa únicade 5 mg de Aclasta. Repetición del tratamiento de la enfermedad de Paget: no se dispone de datos específicosrespecto a la repetición del tratamiento. Tras un único tratamiento de la enfermedad de Paget con Aclasta, seobserva un periodo de remisión prolongado en pacientes respondedores (ver sección 5.1).

Aclasta (5 mg en 100 ml de solución para perfusión lista para uso) se administra mediante un sistema deperfusión con toma de aire y a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe serinferior a 15 minutos. Para más información sobre la perfusión de Aclasta, ver sección 6.6.

Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta. Esto es especialmenteimportante para los pacientes de edad avanzada y para los que reciben tratamiento con diuréticos.

Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Aclasta.Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calciocorrespondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante al menos 10 días después dela administración de Aclasta (ver sección 4.4).

La incidencia de síntomas post-administración que aparecen durante los tres primeros días después de laadministración de Aclasta se puede reducir mediante la administración de paracetamol o ibuprofenoseguidamente después de la administración de Aclasta.

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4)No se recomienda el uso de Aclasta en pacientes con aclaramiento de creatinina < 40 ml/min debido a lalimitada experiencia clínica en este grupo de población.

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina 40 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada ( 65 años)No es necesario ajustar la dosis puesto que la biodisponibilidad, distribución y eliminación fueron similaresen pacientes ancianos y en individuos más jóvenes.

Niños y adolescentesAclasta no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia dedatos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a cualquier bisfosfonato.

Aclasta está contraindicado para pacientes con hipocalcemia (ver sección 4.4).

Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante 15 minutos como mínimo.

Aclasta no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina< 40 ml/min) debido a la limitada experiencia clínica en esta población. Se debe realizar una determinacióndel nivel de creatinina sérica a los pacientes antes de la administración de Aclasta.

Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta. Esto es especialmenteimportante para los pacientes de edad avanzada y para los que reciben tratamiento con diuréticos. Se indicaprecaución cuando se administra Aclasta de forma concomitante con medicamentos que pueden afectarsignificativamente a la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación),ver sección 4.5.

Antes de iniciar el tratamiento con Aclasta debe tratarse la hipocalcemia pre-existente mediante el aporteadecuado de calcio y vitamina D (ver sección 4.3). También deben tratarse eficazmente otras alteraciones delmetabolismo mineral (p.ej. disminución en la reserva paratiroidea, malabsorción intestinal de calcio). Losmédicos deben considerar la monitorización clínica de estos pacientes.

Una característica de la enfermedad ósea de Paget es la elevada tasa de recambio óseo. Debido al iniciorápido del efecto del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede aparecer una hipocalcemia transitoria,algunas veces sintomática, y que normalmente alcanza su máximo en los primeros 10 días después de laperfusión de Aclasta (ver sección 4.8).

Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Aclasta.Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calciocorrespondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día, durante al menos 10 días después de

3la administración de Aclasta (ver sección 4.2). Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de lahipocalcemia y deben recibir una monitorización clínica adecuada durante el periodo de riesgo. En pacientescon enfermedad de Paget se recomienda la determinación del calcio sérico antes de la perfusión de Aclasta.

En pacientes tratados con bisfosfonatos, incluyendo Aclasta, se han notificado de forma poco frecuente casosgraves y ocasionalmente incapacitantes de dolor óseo, articular y/o muscular.

Aclasta contiene el mismo principio activo que Zometa (ácido zoledrónico), utilizado para indicacionesoncológicas, y un paciente que esté siendo tratado con Zometa no debe ser tratado con Aclasta.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM): Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula especialmente enpacientes con cáncer tratados con medicamentos que incluyen bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico.Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de loscasos descritos se han asociado con procedimientos dentales, tales como una extracción dental. Muchosmostraron signos de infección dental incluyendo osteomielitis. En aquellos pacientes con factores de riesgoconcomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, una higiene oral pobre) debe considerarse unexamen dental con una adecuada odontología preventiva antes del tratamiento con bisfosfonatos. Durante eltratamiento estos pacientes deben evitar, si es posible, procedimientos dentales invasivos. La cirugía dentalpuede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante el tratamientocon bisfosfonatos. Para pacientes que requieran procedimientos dentales, no se dispone de datos que sugieranque la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula. Lavaloración clínica del médico debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoraciónindividual de la relación beneficio/riesgo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco con ácido zoledrónico. El ácidozoledrónico no se metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro(ver sección 5.2). El ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas(aproximadamente un 43-55% unido) y por lo tanto son improbables las interacciones debidas aldesplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas.

El ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se indica precaución cuando se administra Aclastaconjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente a la función renal (p.ej.aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación).

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales con ácido zoledrónico han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendomalformaciones (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Se desconoce si el ácidozoledrónico se excreta en la leche materna. Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres enperiodo de lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El porcentaje global de pacientes que experimentaron síntomas post-administración fue de un 44,7%, 16,7%y 10,2% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente. La incidencia de síntomasindividuales después de la primera perfusión fue: fiebre (17,1%), mialgia (7,8%), síntomas similares a lagripe (6,7%), artralgia (4,8%) y cefalea (5,1%). La incidencia de estos síntomas disminuyesignificativamente con la administración de las siguientes dosis de Aclasta. La mayoría de estos síntomas

aparecen durante los tres primeros días siguientes a la administración de Aclasta. La mayoría de estossíntomas fueron de leves a moderados y se resolvieron durante los tres días posteriores a su aparición.

La incidencia de síntomas post-administración que aparecen durante los tres primeros días después de laadministración de Aclasta puede reducirse con la administración de paracetamol o ibuprofeno seguidamentedespués de la administración de Aclasta (ver sección 4.2).

La incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con Aclasta y placebofue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversasgraves de fibrilación auricular se incrementó en pacientes que recibieron Aclasta (1,3%) (51 de 3.862)comparado con los pacientes que recibieron placebo (0,6%) (22 de 3.852) Se desconoce el mecanismocausante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular.

En la Tabla 1 se presenta una lista de las reacciones adversas muy frecuentes (1/10), frecuentes ( 1/100,< 1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100) y raras (1/10.000, <1/1.000). Las reacciones adversas seenumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Frecuentes Fibrilación auricularTrastornos cardíacosTrastornos del sistema nerviosoTrastornos ocularesTrastornos del oído y del laberintoTrastornos gastrointestinalesTrastornos renales y urinariosTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoTrastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos del metabolismo y de la Hipocalcemianutrición Poco frecuentes AnorexiaTrastornos generales y alteracionesen el lugar de administraciónTrastornos psiquiátricosFrecuente sólo en la enfermedad de Paget. Para Hipocalcemia, ver también el texto inferior.

Efectos de clase:Insuficiencia renalEl ácido zoledrónico se ha asociado con insuficiencia renal manifestada como deterioro de la función renal(es decir aumento de creatinina sérica) y en casos raros insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal se haobservado tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con compromiso renalprevio o factores de riesgo adicionales (p.ej. pacientes oncológicos con quimioterapia, medicaciónnefrotóxica concomitante, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4 mg cada3-4 semanas, pero se ha observado en pacientes tras una única administración.

En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, el cambio en el aclaramiento de creatinina(determinado anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y alteración renalfue comparable para los grupos tratados con Aclasta y con placebo a lo largo de los tres años. Se observó unaumento transitorio de la creatinina sérica dentro de los 10 días en un 1,8% de los pacientes tratados conAclasta frente a un 0,8% de los pacientes tratados con placebo.

HipocalcemiaEn un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, aproximadamente un 0,2% de los pacientestuvieron un descenso notable de los niveles séricos de calcio (menos de 1,87 mmol/l) después de laadministración de Aclasta. No se observaron casos sintomáticos de hipocalcemia.

En los ensayos con enfermedad de Paget, se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente un 1%de los pacientes, en todos los cuales se resolvió.

Basado en evaluaciones de laboratorio, en un 2,3% de los pacientes tratados con Aclasta en un amplioensayo clínico aparecieron de forma transitoria y asintomática niveles de calcio por debajo del intervalonormal de referencia (menos de 2,10 mmol/l), comparado con el 21% de los pacientes tratados con Aclastaen los ensayos realizados en pacientes con enfermedad de Paget.

Todos los pacientes recibieron un adecuado suplemento con vitamina D y calcio tanto en el ensayo deosteoporosis postmenopáusica como en los ensayos en enfermedad de Paget (ver también sección 4.2).

Reacciones localesEn un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, se notificaron reacciones locales en el lugar deperfusión (0,7%) después de la administración de ácido zoledrónico, tales como enrojecimiento, hinchazóny/o dolor.

Osteonecrosis de la mandíbulaDe forma poco frecuente, se han descrito casos de osteonecrosis (principalmente en la mandíbula),predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico.Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría deestos informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otras cirugías dentales.La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo cáncerdiagnosticado, tratamientos concomitantes (p.ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y situacionesde comorbilidad (p.ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente). Aunque no se hadeterminado la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser larga (versección 4.4). En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes en 7.736 pacientes, se notificaroncasos de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con Aclasta y un paciente tratado con placebo.Ambos casos se resolvieron.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia de intoxicación aguda con Aclasta. Los pacientes que hayan recibido dosis superioresa las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente. Si se produce una sobredosis que suponga unahipocalcemia clínicamente significativa, puede revertirse con un suplemento oral de calcio y/o una perfusiónintravenosa de gluconato cálcico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05BA08

Mecanismo de acciónEl ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente

en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado. El ácidozoledrónico administrado por vía intravenosa se distribuye rápidamente al hueso y, como otros bisfosfonatos,se localiza preferentemente en los lugares de resorción ósea. La diana molecular principal del ácidozoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato(FPP)-sintetasa, pero esto no excluye otrosmecanismos. La duración de acción relativamente larga de ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidadde unión por el centro activo de la farnesil-pirofosfato-sintetasa y su alta afinidad de unión al mineral óseo.

Efectos farmacodinámicosEl tratamiento con Aclasta redujo rápidamente la tasa de recambio óseo desde los niveles postmenopáusicoselevados, alcanzando el punto más bajo para los marcadores de resorción a los 7 días, y para los marcadoresde formación a las 12 semanas. Posteriormente los marcadores óseos se estabilizaron dentro del rangopremenopáusico. No se observó una reducción progresiva de marcadores de recambio óseo con laadministración anual repetida.

En estudios a largo plazo en animales con deficiencia estrogénica, el ácido zoledrónico inhibió la resorciónósea y aumentó la masa ósea a un intervalo de dosis de 0,03 a 8 veces la dosis equivalente en humanos. Sedemostró un aumento dosis-dependiente de la resistencia ósea y de otras propiedades mecánicas del hueso.Con dosis de 0,8 a 8 veces las dosis equivalentes en humanos, mejoraron las propiedades mecánicas delhueso en animales ovariectomizados respecto a controles no ovariectomizados. Los análisishistomorfométricos muestran la típica respuesta del hueso a un agente antiresortivo, con una reducción en laactividad osteoclástica dependiente de la dosis y una activación de la frecuencia de nuevos sitios deremodelación en el hueso trabecular y Haversiano. Se ha observado una remodelación ósea continuada enmuestras de hueso de todos los animales tratados con dosis clínicamente relevantes de ácido zoledrónico. Enlos animales tratados no se hallaron evidencias de un defecto de mineralización, ni de una acumulaciónanormal de osteoide ni de hueso dañado.

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusicaLa eficacia y seguridad de Aclasta se demostraron en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego,controlado con placebo en 7.736 mujeres de 65-89 años de edad con: una puntuación T de la DMO (densidadmineral ósea) en el cuello femoral menor o igual a -1,5 y al menos dos fractura(s) vertebral(es) leves o unamoderada existente; o bien una puntuación T de la DMO en el cuello femoral igual o inferior a -2,5 con o sinevidencia de fractura(s) vertebral(es) existente. El 85% de los pacientes no habían sido tratados conbisfosfonatos mientras que el 15% había recibido tratamiento previo con bisfosfonatos. Aclasta se administróuna vez al año durante tres años consecutivos, como una dosis única de 5 mg en 100 ml de soluciónperfundida durante al menos 15 minutos para un total de tres dosis. Las dos variables principales de eficaciafueron la incidencia de fracturas vertebrales morfométricas a 3 años y la incidencia de fracturas de caderadurante una duración mediana de 3 años. Se evaluó la incidencia de fracturas de cadera y de todas lasfracturas clínicas en 7.736 mujeres. De éstas, se evaluó anualmente la incidencia de fracturas vertebrales en5.661 mujeres. Las mujeres evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales no recibieron tratamientoconcomitante para la osteoporosis, que sí fue permitido para las mujeres que contribuyeron a lasevaluaciones de fracturas de cadera y todas las fracturas clínicas. El tratamiento concomitante para laosteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva, tibolona; pero seexcluyeron otros bisfosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1.000-1.500 mg de calcio elemental, más400-1.200 UI de suplementos de vitamina D por día.

Efecto sobre fracturas vertebrales morfométricasAclasta disminuyó de forma significativa la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largode los tres años y se observó ya al finalizar el primer año (ver Tabla 2).

Tabla 2 Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a 12, 24 y 36 meses

Resultado Aclasta Placebo Reducción absoluta en Reducción relativa en laAl menos una fractura 1,5 3,7 2,2 (1,4 - 3,1) 60 (43 - 72)**vertebral nueva (0-1 año)Al menos una fractura 2,2 7,7 5,5 (4,4 - 6,6) 71 (62 - 78)**vertebral nueva (0-2 años)Al menos una fractura 3,3 10,9 7,6 (6,3 - 9,0) 70 (62 - 76)**vertebral nueva (0-3 años)** p <0,0001

Aclasta disminuyó de forma significativa el riesgo de desarrollar al menos una fractura vertebral nuevamoderada o grave a 1 año (60%), 2 años (71%) y 3 años (70%) (todas p<0,0001).

Las reducciones en fracturas vertebrales durante los tres años fueron consistentes y significativamentesuperiores con Aclasta que con placebo, independientemente de la edad, región geográfica, raza, índice demasa corporal basal, número de fracturas vertebrales basales, puntuación T de DMO en el cuello femoral ouso previo de bisfosfonatos. Específicamente para pacientes de edad igual o superior a 75 años, los pacientestratados con Aclasta mostraron una reducción de un 60% en el riesgo de fracturas vertebrales comparado conlos pacientes con placebo (p<0,0001).

Efecto sobre fracturas de caderaAclasta demostró una reducción del 41% en el riesgo de fracturas de cadera a lo largo de los 3 años (IC95%,17% a 58%). La incidencia de fracturas de cadera fue de 1,44% para los pacientes tratados con Aclastacomparado al 2,49% para los pacientes tratados con placebo. En la Figura 1 se presenta el efecto a lo largodel tiempo.

Incidencia acumulada

0,005

En 6.084 mujeres que no recibieron tratamiento concomitante para la osteoporosis Aclasta demostró una

Las reducciones en fracturas de cadera a lo largo de los tres años fueron superiores con Aclasta que con

Efecto sobre todas las fracturas clínicas

Tabla 3 Comparaciones de la incidencia de las variables primarias de fracturas clínicas a lo largode 3 años

Resultado Aclasta Placebo Reducción absoluta Reducción delCualquier fractura clínica (1) 8,4 12,8 4,4 33**Fractura vertebral clínica (2) 0,5 2,6 2,1 77**Fractura no vertebral (1) 8,0 10,7 2,7 25**valor p <0,001, **valor p <0,0001(1) Excluyendo dedo de mano, dedo de pie y fracturas faciales(2) Incluyendo fracturas vertebrales torácicas y lumbares clínicas

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)Aclasta aumentó significativamente la DMO en la columna lumbar, la cadera, y el radio distal respecto altratamiento con placebo en todos los puntos de tiempo (6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con Aclastasupuso un aumento de 6,7% en la DMO en la columna lumbar, 6,0% en la cadera total, 5,1% en el cuellofemoral, y 3,2% en el radio distal a lo largo de los 3 años, comparado con placebo.

Histología del huesoSe obtuvieron biopsias óseas de la cresta ilíaca 1 año después de la tercera dosis anual en 152 pacientespostmenopáusicas con osteoporosis tratadas con Aclasta (N=82) o con placebo (N=70). Los análisishistomorfométricos mostraron una reducción de un 63% en la tasa de recambio óseo. En pacientes tratadascon Aclasta, no se detectó osteomalacia, fibrosis de la médula ósea o formación ósea alterada. El marcadocon tetraciclina fue detectable en las 82 biopsias excepto en una de las obtenidas de pacientes tratadas conAclasta. Un análisis por tomografía microcomputerizada (microTC) mostró un aumento del volumentrabecular del hueso y preservación de la arquitectura ósea trabecular en pacientes tratadas con Aclasta,comparado con placebo.

Marcadores de recambio óseoSe evaluó la fosfatasa alcalina específica ósea (BSAP), el propéptido N-terminal de colágeno tipo I (P1NP)sérico y los beta-C-telopéptidos séricos (b-CTx) en subgrupos de 517 a 1246 pacientes a intervalosperiódicos a lo largo del ensayo clínico. El tratamiento con una dosis anual de 5 mg de Aclasta redujosignificativamente la BSAP en un 30% respecto al valor basal a los 12 meses que se mantuvo un 28% pordebajo del nivel basal a los 36 meses. El P1NP se redujo significativamente en un 61% por debajo de losniveles basales a los 12 meses y se mantuvo un 52% por debajo de los niveles basales a los 36 meses. Los b-CTx se redujeron significativamente en un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y semantuvieron en un 55% por debajo del valor basal a los 36 meses. Durante todo este periodo de tiempo losmarcadores de recambio óseo se encontraron dentro del rango premenopáusico al final de cada año. Larepetición de la dosis no supuso una reducción adicional de los marcadores de recambio óseo.

Efecto sobre la alturaEn el estudio de osteoporosis de tres años se midió anualmente la altura de pie utilizando un estadiómetro. Elgrupo tratado con Aclasta presentaba aproximadamente 2,5 mm menos de pérdida de altura comparado conel de placebo (IC95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Días de incapacidadAclasta redujo de forma significativa la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la camadebidos a dolor de espalda en 17,9 días y 11,3 días, respectivamente, comparado con placebo y redujosignificativamente la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debido a fracturasen 2,9 días y 0,5 días, respectivamente, comparado con placebo (todo p<0,01).

Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad ósea de PagetAclasta se estudió en pacientes hombres y mujeres mayores de 30 años con enfermedad ósea de Pagetprincipalmente de leve a moderada (mediana de los niveles de fosfatasa alcalina en suero 2,6­3,0 veces porencima del límite superior del intervalo de referencia normal específico de la edad al entrar en el ensayo),confirmada por evidencia radiográfica.

En dos ensayos comparativos de 6 meses de duración, se demostró la eficacia de una perfusión de 5 mg deácido zoledrónico frente a dosis diarias de 30 mg de risedronato durante 2 meses. La respuesta terapéutica sedefinió o bien como una normalización de la fosfatasa alcalina sérica (SAP) o como una reducción de almenos un 75% del valor basal en el exceso de SAP total al final de los 6 meses. El exceso de SAP se definiócomo la diferencia entre el nivel hallado y el punto medio del intervalo normal.

En ambos ensayos Aclasta demostró una respuesta terapéutica superior y más rápida comparado conrisedronato, tal como se evidencia por los marcadores bioquímicos de la formación (SAP, propéptido N-terminal del colágeno tipo I sérico (P1NP)) y de la resorción (CTx 1 sérico (C-telopéptidos unidos-cruzadosde colágeno tipo I) y -CTx en orina).

En los datos combinados de ambos ensayos, después de 2 meses, Aclasta mostró una tasa de respuestaterapéutica superior del 90% (158/176) y una tasa de normalización de SAP de 63% (111/176) comparadocon el 47% (81/171) y 26% (45/171), respectivamente, para risedronato (todas las p < 0.001). Después de6 meses, Aclasta mostró una respuesta del 96% (169/176) y una tasa de normalización de 89% (156/176),comparado con el 74% (127/171) y 58% (99/171), respectivamente, para risedronato (todas las p < 0,001).

En los resultados agrupados, se observó un descenso similar en la valoración de la gravedad del dolor y lainterferencia del dolor respecto al valor basal durante más de 6 meses para Aclasta y risedronato.

En la Tabla 4 se presenta la respuesta terapéutica por subgrupos.

Tabla 4 Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta terapéutica a los 6 meses porfactores de la enfermedad

Subgrupo Aclasta Risedronato Valor p para diferenciaSAP Basal< 3xLSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,00013xLSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001Último tratamiento para PagetBisfosfatos orales* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001Bisfosfatos IV 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590Clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NAOtros 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733Sin tratamiento 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075previoSAP = fosfatasa alcalina sérica. LSN = límite superior de la normalidad. Una respuesta terapéutica se definecomo una normalización de SAP o una reducción de 75% del valor basal en el exceso de SAP. N =Número de pacientes con medidas de SAP en el nivel basal y al menos una medida post-basal. n = número depacientes con respuesta terapéutica en la visita.* Incluyendo tratamiento previo con risedronato

Los pacientes que fueron clasificados como respondedores al final del ensayo pivotal de 6 meses fueronaptos para entrar en un periodo de extensión de seguimiento. De los 143 pacientes tratados con Aclasta y los107 pacientes tratados con risedronato que entraron en un estudio de extensión observacional, tras unaduración mediana de seguimiento de 18 meses desde el momento de la administración, 141 pacientestratados con Aclasta mantuvieron su respuesta terapéutica comparado con 71 pacientes tratados conrisedronato.

La tasa acumulada de mantenimiento de respuesta terapéutica en el periodo de extensión de seguimiento semuestra en la Figura 2.

Figura 2 Tasa acumulada de mantenimiento de respuesta terapéutica en el tiempo

Tasa de mantenimiento de respuesta terapéutica

0,8

0,7

0,6

0,5

Test de Wald valor de p < 0,0001

0,3

0,1

0,0

0 90 180 270 360 450 540 630

Tiempo hasta la primera pérdida de respuesta terapéutica desde el final del ensayo pivotal (Días)*

*Tiempo hasta la primera pérdida de respuesta terapéutica: la aparición de un nivel de SAP que deje decumplir el criterio de una respuesta terapéutica (menos del 75% de reducción en el exceso de SAP y/o SAPpor encima del límite superior de la normalidad).

Se evaluó la histología del hueso en 7 pacientes con enfermedad de Paget tras 6 meses del tratamiento con5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de calidad normal sinevidencia de alteración en el remodelado óseo ni defectos en la mineralización. Estos resultados fueronconsecuentes con la evidencia de normalización de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en64 pacientes dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que sonindependientes de la dosis.

Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activoaumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descensohasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguienteprolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminaciónbifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2 0,24 y t1/2 1,87 horas, seguida por una fasede eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2 146 horas. Después de dosis

12múltiples cada 28 días no hubo acumulación del principio activo en plasma. Las fases de disposicióntempranas ( y , con valores t½ anteriores) representan presumiblemente una captación rápida por el hueso yla excreción renal.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente altejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente, volviendo a la circulación sistémica, y se elimina porvía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por elsexo, edad, raza ni peso corporal. Se observó que la variabilidad inter- e intra- individual del aclaramientoplasmático del ácido zoledrónico fue del 36% y 34%, respectivamente. Incrementando el tiempo de perfusiónde 5 a 15 minutos, se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de laperfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC).

No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco con ácido zoledrónico. Dado que elácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y que se ha hallado que tiene un potencial escaso o nulo deactuar directamente y/o como inhibidor irreversible y dependiente del metabolismo de las enzimas del P450,es improbable que el ácido zoledrónico reduzca el aclaramiento metabólico de las sustancias que semetabolizan mediante los sistemas enzimáticos del citocromo P450. El ácido zoledrónico no se une de formasignificativa a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y la unión es independiente dela concentración. Por lo tanto, son improbables las interacciones resultantes de un desplazamiento defármacos unidos fuertemente a proteínas.

Poblaciones especiales (ver sección 4.2)El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, representandoel aclaramiento renal un 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min(intervalo 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Se observaron pequeños incrementos en elAUC(0-24hr), de alrededor del 30% al 40% en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, comparadocon pacientes con función renal normal, y una ausencia de acumulación del fármaco tras dosis múltiplesindependientemente de la función renal, sugieren que no son necesarios los ajustes de dosis de ácidozoledrónico en caso de insuficiencia renal leve (Clcr = 50­80 ml/min) y moderada hasta un aclaramiento decreatinina de 40 ml/min. No es posible establecer recomendaciones de dosis para pacientes con insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), puesto que se dispone de datos limitados en estapoblación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad agudaLa dosis única máxima no letal por vía intravenosa fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kgen ratas. En estudios en perros, una dosis única de 1,0 mg/kg (6 veces la exposición terapéutica humanarecomendada basada en el AUC) administrada como perfusión durante 15 minutos, fue bien tolerada, sinefectos renales.

Toxicidad crónica y subcrónicaEn los estudios de perfusión intravenosa, se estableció la tolerabilidad renal del ácido zoledrónico en ratas alas que se administraron 0,6 mg/kg como perfusiones de 15 minutos a intervalos de 3 días, seis veces en total(para una dosis acumulada que corresponde a niveles del AUC de arpoximadamente 6 veces la exposiciónterapéutica humana) mientras que cinco perfusiones de 15 minutos de 0,25 mg/kg administradas a intervalosde 2­3 semanas (una dosis acumulada que corresponde a 7 veces la exposición terapéutica humana) fueronbien toleradas en perros. En los estudios de administración intravenososa en bolo, las dosis que fueron bientoleradas disminuyeron al aumentar la duración del estudio: 0,2 y 0,02 mg/kg diarios fueron bien toleradasdurante 4 semanas en ratas y perros, respectivamente pero sólo 0,01 mg/kg y 0,005 mg/kg en ratas y perros,respectivamente, cuando se administraron durante 52 semanas.

La administración repetida a plazos más largos con exposiciones acumuladas que exceden la exposiciónhumana máxima prevista, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluyendo el tracto

gastrointestinal, el hígado y el lugar de la administración intravenosa. Se desconoce la relevancia clínica deestos hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetida consistió en un aumento de lasustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento con prácticamentetodas las dosis, hecho que refleja la actividad antiresortiva del fármaco.

Toxicidad en la reproducciónSe realizaron estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambas mediante administración subcutánea. Seobservó teratogenicidad en ratas a dosis 0,2 mg/kg y se manifestó por malformaciones externas, visceralesy esqueléticas. Se observó distocia a la menor dosis (0,01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas. No seobservaron efectos teratógenos o embriofetales en conejos, aunque la toxicidad materna fue pronunciada a0,1 mg/kg debido a un descenso en los niveles séricos de calcio.

Mutagenicidad y potencial carcinogénicoEl ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos decarcinogénesis no revelaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ManitolCitrato de sodioAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No se debe dejar que Aclasta entre en contacto con soluciones que contengan calcio. No se debe mezclar niadministrar Aclasta conjuntamente por vía intravenosa con cualquier otro medicamento.

6.3 Periodo de validez

Frasco sin abrir: 3 años

Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usainmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad delmanipulador y no deberían superar normalmente las 24 horas a 2°C - 8°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

El frasco sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de 100 ml, de plástico (polímero cicloolefínico) transparente cerrado con un tapón de goma debromobutilo recubierto de fluoropolímero y una cápsula de cierre de aluminio/polipropileno con unalengüeta.

Aclasta se presenta en envases conteniendo un frasco como envase unitario o en envases múltiplesconteniendo 5 envases, con un frasco cada uno de ellos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

146.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para un único uso. Debe descartarse cualquier resto de la solución no utilizada. Sólo debe utilizarse lasolución transparente, libre de partículas e incolora.

La solución, si se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.Durante la preparación de la perfusión deben seguirse técnicas asépticas.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/001EU/1/05/308/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

15.04.2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Pharma GmbHRoonstraße 25D-90429 NurembergAlemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que, en el momento del lanzamientode la nueva indicación para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, todos los médicos que seespera que prescriban/usen Aclasta en esta nueva indicación dispongan de un paquete informativo paramédicos que contenga lo siguiente:· Información para el médico· Paquete de información para el paciente

La información para el médico debe contener los siguientes elementos básicos:· Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto· Tarjeta recordatoria con lo siguientes mensajes clave:o Necesidad de determinar la creatinina sérica antes del tratamiento con Aclastao Recomendación de no utilizar Aclasta en pacientes con un aclaramiento de creatinina< 40 ml/mino Contraindicación durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia debido a laposible teratogenicidado Necesidad de asegurar la adecuada hidratación del pacienteo Necesitad de administrar Aclasta mediante perfusión lenta durante un periodo no inferior a15 minutoso Régimen de una administración anualo Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración deAclastao Necesidad de actividad física adecuada, no fumar y dieta saludable· Paquete de información para el paciente

Se debe proporcionar el paquete de información para el paciente y debe contener los siguientes mensajesclave:· Prospecto· Contraindicación durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia· Necesidad de un adecuado aporte de calcio y vitamina D suplementario, actividad física adecuada,no fumar y dieta saludable· Signos y síntomas clave de los efectos adversos graves· Cúando deben solicitar atención médica

17· OTRAS CONDICIONES

Sistema de FarmacovigilanciaEl TAC debe asegurar, de acuerdo con lo descrito en la versión de fecha 02 de agosto de 2006 y lamodificación de 29 de septiembre de 2006 incluida en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización deComercialización, que el sistema de farmacovigilancia esté implementado y en funcionamiento antes dellanzamiento del producto y durante su comercialización.

Plan de Gestión de RiesgosEl TAC se compromete a realizar los estudios y actividades adicionales de farmacovigilancia detallados en elPlan de Gestión de Riesgos (PGR, o RMP del inglés Risk Management Plan) presentado en el Módulo 1.8.2.de la Solicitud de Autorización de Comercialización y en cualquier actualización posterior del PRG acordadapor el CHMP.

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de usohumano, debe aportarse un PGR actualizado al mismo tiempo que cada nuevo Informe Periódico deSeguridad (IPS).

Además, debe presentarse un PGR actualizado· Cuando se recibe una nueva información que pueda tener impacto sobre las especificaciones deseguridad vigentes, el Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización del riesgos· Dentro de los 60 días después de haber alcanzado un hito importante (farmacovigilancia ominimización de riesgos)· A petición de la EMEA

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

19A. ETIQUETADO

20INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

CAJA (INCLUYENDO LA "BLUE BOX") Y ETIQUETA DEL FRASCO PARA EL ENVASEUNITARIO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusiónÁcido zoledrónico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 frasco contiene 5 mg ácido zoledrónico (anhidro).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 frasco ­ 100 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Para un único uso.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA

DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CADDespués de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Aclasta 5 mg [sólo caja]

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE INTERMEDIO

CAJA (INCLUYENDO LA "BLUE BOX") Y ETIQUETA DEL FRASCO PARA EL ENVASEINTERMEDIO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusiónÁcido zoledrónico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 frasco contiene 5 mg ácido zoledrónico (anhidro).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 frasco ­ 100 mlComponente de un envase múltiple que contiene 5 frascos, cada frasco de 100 ml.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Para un único uso.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA

DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CADDespués de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

-

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR DE UN ENVASEMÚLTIPLE (INCLUYENDO LA "BLUE BOX")

CAJA (INCLUYENDO LA "BLUE BOX") Y ETIQUETA DEL FRASCO PARA EL ENVASEUNITARIO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusiónÁcido zoledrónico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 frasco contiene 5 mg ácido zoledrónico (anhidro).


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Envase múltiple conteniendo 5 frascos, cada frasco de 100 ml.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Para un único uso.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA

DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CADDespués de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

-

B. PROSPECTO

27

Aclasta 5 mg solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero/a.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico, farmacéutico o enfermero/a.

Contenido del prospecto:1. Qué es Aclasta y para qué se utiliza2. Antes de usar Aclasta3. Cómo usar Aclasta4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Aclasta6. Información adicional

1. QUÉ ES ACLASTA Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Aclasta se administra como una perfusion única en vena por un médico o enfermero/a. Pertenece a un grupode medicamentos denominados bisfosfonatos y se utiliza para tratar la osteoporosis postmenopáusica y laenfermedad ósea de Paget.

Osteoporosis:La osteoporosis es una enfermedad que consiste en un adelgazamiento y debilitamiento de los huesos y esfrecuente en mujeres después de la menopausia. En la menopausia, los ovarios de la mujer dejan de producirestrógenos (hormonas femeninas), queayudan a conservar la salud de los huesos. Después de la menopausiase produce una pérdida ósea, los huesos se vuelven más débiles y frágiles. Muchas mujeres con osteoporosisno presentan ningún síntoma pero tienen riesgo de sufrir fracturas de los huesos, debilitados por laosteoporosis. Aclasta fortalece el hueso y, por lo tanto, es menos probable que se rompan. Debido a la largaduración del efecto de Aclasta, no necesitará que le administren otra dosis de Aclasta durante un año.

Enfermedad ósea de Paget:Es normal que el hueso viejo se elimine y sea sustituido por material de hueso nuevo. Este proceso se llamaremodelado óseo. En la enfermedad de Paget, el proceso de remodelado óseo es demasiado rápido y el nuevohueso se forma de una manera desordenada, lo que lo hace más frágil de lo normal. Si no se trata laenfermedad, los huesos pueden deformarse, causar dolor y romperse. Aclasta funciona normalizando elproceso de remodelado óseo, asegurando la formación de hueso normal y de esta manera restaurando laresistencia del hueso.


2. ANTES DE USAR ACLASTA

Siga cuidadosamente todas las instrucciones de su médico antes de que le administren Aclasta.

No use Aclasta- si es alérgico (hipersensible) al ácido zoledrónico, a otros bisfosfonatos o a cualquiera de los demáscomponentes de Aclasta.- si tiene hipocalcemia (niveles de calcio en la sangre demasiado bajos).- si está embarazada o tiene la intención de estarlo.- si está en periodo de lactancia.

Tenga especial cuidado con AclastaAntes de iniciar el tratamiento con Aclasta, informe a su médico:- si está siendo tratado con Zometa, que contiene el mismo principio activo que Aclasta.- si tiene o ha tenido un problema de riñón.- si no puede tomar suplementos de calcio diarios.- si le han extraído quirúrgicamente parcial o totalmente las glándulas paratiroideas del cuello.- si le han extirpado algún segmento de intestino.- si tiene o ha tenido dolor, hinchazón o adormecimiento de la mandíbula o ha perdido un diente.

No está recomendado el uso de Aclasta en menores de 18 años de edad. No se ha estudiado el uso de Aclastaen niños y adolescentes.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico, farmacéutico o enfermero/a si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Es particularmente importante para su médico saber si estátomando algún medicamento que pueda afectar a sus riñones.

Uso de Aclasta con los alimentos y bebidasAsegúrese de que bebe suficiente cantidad de líquidos (al menos uno o dos vasos) antes y después deltratamiento con Aclasta, tal como le indicará su médico. Esto le va a ayudar a prevenir la deshidratación. Eldía que le administren Aclasta puede comer con normalidad.

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad y mayores)Aclasta puede administrarse a pacientes de edad avanzada.

Embarazo y lactanciaNo se le debe administrar Aclasta si está embarazada o tiene la intención de quedarse embarazada.

No se le debe administrar Aclasta si está en periodo de lactancia.

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero/a antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinasAclasta no tiene efectos conocidos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.


3. CÓMO USAR ACLASTA

OsteoporosisLa dosis normal es de 5 mg al año administrados como perfusión en vena por su médico o enfermero/a. Laperfusión dura al menos 15 minutos.

Siga cuidadosamente todas las instrucciones de su médico o enfermero/a.

Es importante tomar suplementos de calcio y vitamina D (por ejemplo comprimidos) tal como le indique sumédico.

Para la osteoporosis, Aclasta actúa durante un año y necesitará la siguiente dosis transcurrido un año.

Enfermedad de PagetLa dosis normal es de 5 mg, que se le administra como una perfusión única en vena, por su médico oenfermero/a. La perfusión dura al menos 15 minutos. Dado que Aclasta actúa durante un periodo prolongado,puede ser que no necesite otra dosis de Aclasta durante un año o más tiempo.

Siga cuidadosamente las instrucciones de su médico o enfermero/a.

Su médico puede aconsejarle que tome suplementos de calcio y de vitamina D (p.ej. comprimidos) durante almenos los diez primeros días después de la administración de Aclasta. Es importante que siga estrictamente

29esta recomendación para que el nivel de calcio en la sangre no disminuya demasiado (hipocalcemia), en elperiodo después de la perfusión. Su médico le informará respecto de los síntomas asociados con lahipocalcemia.

Para la enfermedad de Paget, Aclasta puede actuar durante más de un año, y su médico le informará sinecesita ser tratado de nuevo.

Si olvidó una dosis de AclastaContacte con su médico u hospital tan pronto como sea posible para acordar otro día para su visita.

Si interrumpe el tratamiento con AclastaSi está considerando la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Aclasta, acuda a su próxima visita yconsúltelo con su médico. Su médico le informará y decidirá durante cuánto tiempo debe recibir tratamientocon Aclasta.

Si tiene cualquier duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero/a.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Aclasta puede producir efectos adversos, aunque no todas las personaslos sufran. En la mayoría de los casos, no se requiere un tratamiento específico.

Los efectos adversos relacionados con la primera perfusión son muy frecuentes (aparecen en más del 40% delos pacientes) pero son menos frecuentes después de las siguientes perfusiones. La mayoría de estos efectosadversos, como fiebre y resfriado, dolor en los músculos o articulaciones y dolor de cabeza, aparecen en lostres primeros días después de la administración de Aclasta. Los síntomas son normalmente de leves amoderados y desaparecen a los tres días. Su médico puede recomendarle un analgésico débil, comoibuprofeno o paracetamol, para reducir estos efectos adversos. La posibilidad de que aparezcan estos efectosadversos disminuye con las posteriores dosis de Aclasta.

En pacientes tratados con Aclasta para osteoporosis postmenopáusica se han observado casos de ritmocardíaco irregular (fibrilación auricular). Actualmente se desconoce si Aclasta causa este ritmo cardíacoirregular, pero debe informar a su médico si presenta estos síntomas después de haber recibido Aclasta.

Efectos adversos muy frecuentes (afectan al menos a 10 de cada 100 pacientes):Fiebre

Efectos adversos frecuentes (afectan a menos de 10 de cada 100 pacientes):Fiebre y resfriado, dolor de cabeza, sensación de mareo, diarrea, dolor en los músculos, dolor en los huesosy/o articulaciones, cansancio, debilidad, mareo, vómitos, dolor en la espalda, brazos o piernas.En pacientes con enfermedad de Paget, los síntomas debidos a niveles de calcio bajos en sangre, comoespasmos musculares o adormecimiento, o una sensación de hormigueo especialmente en la zona alrededorde la boca.

Efectos adversos poco frecuentes (afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes):Cansancio, sensación de hormigueo, adormecimiento, temblores, pérdida temporal de conciencia, alteracióndel gusto, indigestión, dolor abdominal, sequedad de boca, inflamación del esófago, hinchazón de lasarticulaciones, trastornos alimentarios, enrojecimiento, picor y dolor en los ojos, erupción cutánea, aumentotransitorio en la creatinina sérica, hinchazón de tejidos y sed.

Efectos adversos raros (afectan a menos de 1 de cada 1.000 pacientes):Ojos rojos con dolor.

En el lugar de inyección pueden aparecer reacciones en la piel como enrojecimiento, hinchazón y/o dolor.

30Los bisfosfonatos (grupo de medicamentos al que pertenece Aclasta) pueden causar hinchazón,enrojecimiento, dolor y picor en los ojos o sensibilidad de los ojos a la luz.

Se han notificado casos de dolor continuado y/o llagas en la boca o la mandíbula que no cicatrizan,principalmente en pacientes tratados con bisfosfonatos para otras enfermedades. Si sufre estos síntomas,informe a su médico o dentista.

Si aprecia alguno de estos efectos adversos, informe a su médico.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso nomencionado en este prospecto, informe a su médico, farmacéutico o enfermero/a.


5. CONSERVACIÓN DE ACLASTA

Su médico, farmacéutico o enfermero/a saben cómo se debe conservar correctamente Aclasta.

- Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.- No utilice Aclasta después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.- El frasco sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación.- Después de abrir el frasco, el producto debe utilizarse inmediatamente para evitar lacontaminaciónmicrobiana. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de suutilización son responsabilidad del manipulador y no deberán exceder 24 horas a 2°C - 8°C. Dejar quela solución refrigerada alcance la temperatura ambiente antes de la administración.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Aclasta- El principio activo es el ácido zoledrónico. Cada frasco de 100 ml de solución contiene 5 mg de ácidozoledrónico anhidro, equivalentes a 5,330 mg de ácido zoledrónico monohidrato.Un ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico anhidro equivalentes a 0,05330 mg de ácidozoledrónico monohidrato.- Los demás componentes son manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envaseAclasta es una solución transparente e incolora. Se presenta en frascos de plástico de 100 ml como soluciónpara perfusión lista para su uso. Se presenta en envases unitarios que contienen un frasco o múltiplesconteniendo 5 envases con un frasco cada uno. Puede que solamente estén comercializados algunos tamañosde envases.

Titular de la autorización de comercializaciónNovartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

Responsable de la fabricaciónNovartis Pharma GmbHRoonstraße 25D-90429 NurembergAlemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titularde la autorización de comercialización.

31België/Belgique/Belgien Luxembourg/LuxemburgNovartis Pharma N.V. Novartis Pharma GmbHTél/Tel: +32 2 246 16 11 Tél/Tel: +49 911 273 0

MagyarországNovartis Pharma Services Inc.: +359 2 489 98 28

Ceská republika MaltaNovartis s.r.o. Novartis Pharma Services Inc.Tel: +420 225 775 111 Tel: +356 2298 3217

Danmark NederlandNovartis Healthcare A/S Novartis Pharma B.V.Tlf: +45 39 16 84 00 Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland NorgeNovartis Pharma GmbH Novartis Norge ASTel: +49 911 273 0 Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti ÖsterreichNovartis Pharma Services Inc. Novartis Pharma GmbHTel: +372 60 62 400 Tel: +43 1 86 6570

PolskaNovartis (Hellas) A.E.B.E. Novartis Poland Sp. z o.o.: +30 210 281 17 12 Tel.: +48 22 550 8888

España PortugalNovartis Farmacéutica, S.A. Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.Tel: +34 93 306 42 00 Tel: +351 21 000 8600

France RomâniaNovartis Pharma S.A.S. Novartis Pharma Services Inc.Tél: +33 1 55 47 66 00 Tel: +40 21 31299 01

Ireland SlovenijaNovartis Ireland Limited Novartis Pharma Services Inc.Tel: +353 1 260 12 55 Tel: +386 1 300 75 77

Ísland Slovenská republikaVistor hf. Novartis Slovakia s.r.o.Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5542 5439

Italia Suomi/FinlandNovartis Farma S.p.A. Novartis Finland OyTel: +39 02 96 54 1 Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Sverigeµ Novartis Sverige AB: +357 22 690 690 Tel: +46 8 732 32 00

Latvija United KingdomNovartis Pharma Services Inc. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.Tel: +371 7 887 070 Tel: +44 1276 698370

32LietuvaNovartis Pharma Services Inc.Tel: +370 5 269 16 50

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INFORMACIÓN PARA EL PROFESIONAL SANITARIO

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante al menos 15 minutos. No estárecomendada la administración de Aclasta en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina< 40 ml/min) debido a la falta de experiencia clínica adecuada en esta población. Se deberá determinar elnivel de creatinina sérica antes de la administración de Aclasta.

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