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BESITRAN 100 mg comprimidos ranurados, 60 comprimidos

PFIZER, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

BESITRAN® 50 mg comprimidosBESITRAN® 100 mg comprimidosBESITRAN® 20 mg/ml líquido concentrado para uso oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

· BESITRAN® 50 mg comprimidos: cada comprimido contiene 50 mg de sertralina base(equivalentes a 55,95 mg de sertralina hidrocloruro).

· BESITRAN® 100 mg comprimidos: cada comprimido contiene 100 mg de sertralina base(equivalentes a 111,90 mg de sertralina hidrocloruro).

· BESITRAN® 20 mg/ml líquido concentrado para uso oral: cada ml contiene 20 mg desertralina base (equivalentes a 22,37 mg de sertralina hidrocloruro).

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

· Comprimidos recubiertos con película de color blanco.· Líquido concentrado para uso oral, solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Sertralina está indicada en el tratamiento de los síntomas de la depresión. Tras alcanzar unarespuesta satisfactoria, la continuación del tratamiento con sertralina es eficaz para prevenir lasrecaídas del episodio inicial de depresión o la recurrencia de nuevos episodios depresivos.

Sertralina está también indicada en el tratamiento de:· el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), tanto en pacientes adultos como pediátricos· el trastorno de pánico, con o sin agorafobia· el trastorno por estrés postraumático (TEP), siendo los criterios para su diagnóstico, segúnel Manual DSM-IV-TR®, los siguientes:

- La persona ha estado expuesta a un acontecimiento traumático en el que haexperimentado, presenciado o le han explicado uno (o más) acontecimientoscaracterizados por muertes o amenazas para su integridad física o la de los demás y queademás la persona haya respondido con temor, desesperanza o un horror intensos.

- Los acontecimientos traumáticos son reexperimentados persistentemente mediante una omás de las siguientes formas: recuerdos recurrentes del acontecimiento que provocanmalestar, con imágenes, pensamientos o percepciones; sueños recurrentes sobre elacontecimiento; sensación de que el acontecimiento está ocurriendo (ilusiones,alucinaciones y episodios disociativos de flashback); malestar psicológico intenso yrespuesta fisiológica al exponerse a estímulos internos o externos que recuerdan altrauma.- Evitación persistente de situaciones asociadas al trauma y embotamiento de lareactividad general del individuo manifestados mediante tres o más de los siguientessíntomas: esfuerzos para evitar pensamientos, sentimientos o conversaciones sobre eltrauma; esfuerzos para evitar situaciones o personas que motivan recuerdos del trauma;incapacidad para recordar un aspecto importante del trauma; reducción acusada delinterés o la participación en actividades significativas; sensación de desapego oenajenación ante los demás; restricción de la vida afectiva; sensación de un futurolimitado.- Aparición de síntomas persistentes de aumento de la activación (arousal) como dos omás de los siguientes: dificultad para conciliar el sueño; irritabilidad; hipervigilancia;dificultad para concentrarse; respuestas exageradas de sobresalto.

Los síntomas descritos deben prolongarse durante al menos un mes y deben provocar malestarclínico significativo o deterioro social o laboral o de otras áreas importantes de la actividad delindividuo.

4.2. Posología y forma de administración

BESITRAN debe administrarse por vía oral en una sola dosis diaria, por la mañana o por lanoche, con o sin alimento.

Adultos

Depresión: la dosis terapéutica habitual es de 50 mg/día.

Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC): la dosis mínima eficaz recomendada es de 50 mg/día.

Trastorno de pánico y trastorno por estrés postraumático (TEP): el tratamiento debe comenzarcon 25 mg/día, incrementándose hasta 50 mg/día después de una semana. Se ha demostrado queeste régimen de dosis reduce la frecuencia de los efectos colaterales que aparecen al principio deltratamiento característicos del trastorno de pánico.

Para todas las indicaciones, la dosis diaria puede incrementarse de 50 en 50 mg a lo largo de unperíodo de varias semanas. La dosis máxima recomendada de sertralina es de 200 mg/día. Nodeberían realizarse cambios en la dosis con una frecuencia mayor a una vez por semana dado quela semivida de eliminación de sertralina es de aproximadamente 24 horas.

La aparición del efecto terapéutico puede observarse en 7 días, aunque normalmente se necesitande dos a cuatro semanas (e incluso un período mayor en el caso de TOC), para obtener unaactividad terapéutica completa.

Durante los períodos terapéuticos de mantenimiento, la dosis debe ajustarse al nivel mínimoeficaz, con ajustes posteriores dependiendo de la respuesta terapéutica.

En los estudios de bioequivalencia realizados con sertralina en forma de líquido concentrado parauso oral frente a los comprimidos, se ha observado una ligera suprabiodisponibilidad de lasolución (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Niños y adolescentes

Se ha establecido la seguridad y eficacia de sertralina en pacientes pediátricos y adolescentes (6-17 años) con TOC. La administración de BESITRAN en pacientes de 13 a 17 años de edad conTOC debe iniciarse con 50 mg/día. El tratamiento de los pacientes de 6 a 12 años de edad conTOC debe iniciarse con 25 mg/día e incrementarse a 50 mg/día tras 1 semana. En caso de noobtener respuesta, las dosis pueden incrementarse de 50 en 50 mg hasta un máximo de 200mg/día. Sin embargo, el menor peso corporal de los niños en comparación con el de los adultosdebe tenerse en cuenta al aumentar la dosis por encima de 50 mg con el fin de evitar una dosisexcesiva. Dado que la semivida de eliminación de sertralina es de 24 horas, los cambios de dosisno deberían hacerse en intervalos de menos de 1 semana.

Pacientes de edad avanzadaNo es necesario el ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función hepáticaLa administración de sertralina en pacientes con trastornos hepáticos debe realizarse conprecaución.Se debe utilizar una dosis menor o disminuir la frecuencia (véase 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Pacientes con alteración de la función renalNo es necesario ajustar la dosis de sertralina en pacientes con alteración de la función renal (véase4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Interrupción del tratamientoSíntomas de retirada observados durante el tratamiento con ISRS: Debe evitarse la supresiónbrusca del tratamiento. Cuando se suspende el tratamiento con sertralina, la dosis debe reducirsepaulatinamente durante un periodo de, al menos, una o dos semanas, con objeto de disminuir elriesgo de que aparezcan reacciones de retirada (ver sección 4.4 y sección 4.8). En el caso de queaparezcan síntomas que el paciente no pueda tolerar después de una disminución de dosis odurante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad de restablecer la dosis prescritapreviamente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis de forma másgradual

Forma de administración

El comprimido de BESITRAN debe tragarse sin masticar, con ayuda de un poco de líquido.BESITRAN líquido concentrado para uso oral debe ser diluido antes de su uso (ver 6.6.Instrucciones de uso/manipulación).

Los alimentos no modifican significativamente la biodisponibilidad de sertralina administrada encomprimidos o en líquido concentrado. Por lo tanto, BESITRAN comprimidos y líquidoconcentrado para uso oral, se puede administrar con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

BESITRAN está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a sertralina oa cualquiera de los excipientes contenidos en sus formulaciones (ver apartado 6.1. Lista deexcipientes).

Está contraindicado el uso concomitante en pacientes que toman IMAOs (ver apartado 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Está contraindicado el uso concomitante en pacientes que estén en tratamiento con pimozida (verapartado 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Está contraindicado el uso concomitante de BESITRAN líquido concentrado para uso oral ydisulfiram debido a su contenido en alcohol (ver apartados 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo y 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Esta contraindicado el uso de sertralina en pacientes menores de 6 años.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Interrupción del tratamiento. Síntomas de retirada observados durante el tratamiento conISRS: Cuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de retirada,particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de forma brusca (ver sección 4.8).El riesgo de reacciones de retirada depende de varios factores entre los que se encuentran laduración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de la reducción de dosis. Los síntomas deretirada comunicados con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendoparestesia), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), agitación o ansiedad,nauseas y/o vómitos, temblor y cefalea. Generalmente estos síntomas son leves o moderados, sinembargo en algunos pacientes pueden ser graves. Estos síntomas suelen presentarse durante losprimeros días de discontinuación del tratamiento; sin embargo en raras ocasiones se hancomunicado casos de pacientes en los que han aparecido estos síntomas tras olvidar una dosis deforma inadvertida. Normalmente estos síntomas son autolimitados y se resuelven en dos semanas,aunque en algunos pacientes su duración se puede prolongar. Por lo tanto es importante tener encuenta que cuando se suspende el tratamiento con Besitran debe de reducirse gradualmente ladosis durante un periodo de varias semanas o incluso meses de acuerdo con las necesidades decada paciente (ver "Reacciones de retirada observadas durante la retirada de ISRS" en la sección4.2).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Se han comunicado casos de reacciones graves,algunas veces fatales, en pacientes que tomaron sertralina asociada con IMAOs, incluyendo elIMAO selectivo, selegilina, y el IMAO selectivo y reversible, moclobemida. Algunos casospresentaron cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno. Casos similares, a vecesfatales, se han comunicado durante el tratamiento con otros antidepresivos asociados con unIMAO, y en pacientes que recientemente habían interrumpido el tratamiento antidepresivo oantiobsesivo y habían comenzado el tratamiento con un IMAO. Los síntomas de una interacciónentre un ISRS y un IMAO incluyen: hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autonómica conposibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios del estado mental que incluyenconfusión, irritabilidad, y agitación extrema que progresan a delirio y coma. Por consiguiente, nodebe administrarse sertralina en asociación con un IMAO, y deben transcurrir 14 días entre lainterrupción del tratamiento con los IMAO y el inicio del tratamiento con BESITRAN. A su vez,no deben administrarse inhibidores de la MAO antes de que hayan transcurrido 2 semanas, unavez suspendido el tratamiento con sertralina (véase apartado 4.3 Contraindicaciones).

Otros fármacos serotoninérgicos. La coadministración de sertralina con otros fármacos queaumentan la neurotransmisión serotoninérgica, tales como triptófano, fenfluramina o agonistas dela serotonina, debe realizarse con precaución y evitarse cuando sea posible debido a la potencialinteracción farmacodinámica.

Cambio de otros Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), fármacosantidepresivos o antiobsesivos a sertralina. La experiencia clínica controlada en relación altiempo óptimo de cambio de los ISRS, antidepresivos o antiobsesivos a sertralina es limitada. Enesta situación, debe realizarse un juicio clínico cuidadoso y prudente, particularmente cuando elcambio se realice desde fármacos de acción prolongada, tales como la fluoxetina. La duración delperíodo de lavado que debe existir antes del cambio de un ISRS a otro no ha sido establecida.

Activación de manía/hipomanía. Durante los estudios previos a su comercialización se hancomunicado casos de manía o hipomanía en aproximadamente el 0,4% de los pacientes tratadoscon sertralina. También se ha comunicado activación de manía/hipomanía en un pequeñoporcentaje de pacientes con trastorno afectivo severo tratados con otros antidepresivos yantiobsesivos comercializados.

Epilepsia. Algunos fármacos usados para tratar la depresión, el TOC y el trastorno de pánicopueden provocar la aparición de convulsiones. Las convulsiones fueron notificadas en un 0,08%de los pacientes tratados con sertralina en el programa de desarrollo para la depresión y en un0,2% de los pacientes expuestos a sertralina durante el programa de desarrollo del TOC. Tres deestos pacientes eran adolescentes, dos de ellos con epilepsia y otro con historia familiar deepilepsia; ninguno de ellos estaba recibiendo medicación anticonvulsiva. En todos los casos, larelación con el tratamiento de sertralina fue incierta. Puesto que sertralina no ha sido evaluada enpacientes con un trastorno convulsivo, debe evitarse su administración en pacientes con epilepsiainestable, y los pacientes con epilepsia controlada deben ser cuidadosamente supervisados.

El fármaco debe interrumpirse en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Acatisia/agitación psicomotora: El uso de sertralina se ha asociado raramente con la apariciónde acatisia, caracterizada por intranquilidad y necesidad de estar en movimiento, frecuentementeacompañadas de dificultad para sentarse o permanecer en reposo. Su aparición es más probabledurante las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes en los que aparece estasintomatología, puede ser perjudicial aumentar la dosis y puede ser necesario valorar el uso deISRS.

Suicidio/ideación suicida: La depresión se asocia con un riesgo incrementado de ideaciónsuicida, autoagresión y suicidio. Este riesgo persiste hasta que se alcanza una mejoríasignificativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarse durante las primeras semanas o másde tratamiento, los pacientes deben de ser estrechamente vigilados durante ese periodo. Laexperiencia clínica indica que el riesgo de autoagresión es máximo al inicio del proceso depresivoy que puede aumentar de nuevo cuando comienza a mejorar el cuadro clínico. Además losantidepresivos pueden, raramente, incrementar el riesgo de ideación suicida y autoagresión.

Sertralina también se prescribe en otros trastornos psiquiátricos que, en ocasiones, puedenacompañar a la depresión. En estos pacientes, deben de tomarse las mismas precauciones que lasdescritas para los pacientes con depresión mayor.

Los pacientes con antecedentes de comportamiento suicida y aquellos que presentan un gradosignificativo de ideación suicida previo al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de

MINISTERIOideación suicida o intento de suicidio durante el mismo, por lo que deben de ser cuidadosamentevigilados. Este riesgo de comportamiento suicida puede ser mayor entre los pacientes jóvenes.

Los pacientes y sus cuidadores deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar la aparición decomportamientos suicidas y se les debe de prestar atención médica inmediata en el caso de quese presenten estos síntomas.

La comorbilidad entre TOC y depresión, trastorno de pánico y depresión, TEP y depresión estánbien establecidas, por tanto, las mismas precauciones tenidas en cuenta cuando se tratan pacientescon depresión se deberán considerar cuando se traten pacientes con TOC, trastorno de pánico yTEP.

Enfermedad cardíaca. Sertralina no produce cambios clínicamente significativos de la presiónarterial, de la frecuencia cardíaca ni del ECG. No obstante, es necesario tomar las precaucioneshabituales en los pacientes con cardiopatías.

Uso en insuficiencia hepática. Sertralina se metaboliza ampliamente en el hígado. Un estudiofarmacocinético de dosis múltiple en sujetos con cirrosis estable leve demostró una prolongaciónde la semivida de eliminación y AUC y Cmax aproximadamente tres veces mayores encomparación con sujetos normales. No hubo diferencias significativas en la unión a proteínasplasmáticas observada entre los dos grupos. El uso de sertralina en pacientes con enfermedadhepática debe realizarse con precaución. Si sertralina se administra a pacientes con insuficienciahepática, debe considerarse una reducción de la dosis o de la frecuencia de administración.

Uso en insuficiencia renal. Puesto que sertralina se metaboliza ampliamente en el hígado, laexcreción de fármaco sin modificar en orina es una vía de eliminación poco importante. Enpacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30--60 ml/min), ocon insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 10-29 ml/min), losparámetros farmacocinéticos de las dosis múltiples (AUC0-24 o Cmax) no se diferenciaron deforma significativa respecto a los controles. Las semividas fueron similares y no hubo diferenciasen la unión a proteínas plasmáticas en todos los grupos estudiados. Este estudio indica que, comose esperaba de la baja excreción renal de sertralina, no hay razones farmacocinéticas para ajustarlas dosis de sertralina al grado de insuficiencia renal.

Uso en ancianos. Más de 700 pacientes ancianos (>65 años) han participado en estudios clínicosque demostraron la eficacia de sertralina en esta población de pacientes. El perfil y la incidenciade reacciones adversas en el anciano fueron similares al de los pacientes jóvenes.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 añosBesitran no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años salvoen el caso de pacientes con TOC. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas desuicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación eirritación) fueron constatadas con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentestratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no obstante ladecisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarsecuidadosamente en el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datossobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, lamadurez y el desarrollo cognitivo y conductual.

Uso en niños y adolescentes con TOC. Más de 250 pacientes pediátricos con TOC han sidotratados con sertralina en estudios completados o en marcha. El perfil de seguridad de sertralinaen estos estudios en pacientes pediátricos fue comparable al observado en los estudios enpacientes adultos con TOC. No se ha establecido la eficacia de sertralina en pacientes pediátricoscon depresión o trastorno de pánico en ensayos clínicos controlados. No se ha establecido laseguridad y eficacia de sertralina en pacientes pediátricos menores de 6 años.

BESITRAN líquido concentrado para uso oral contiene un 18% v/v (ó 12% p/p) de alcohol. Cadaml de líquido concentrado contiene 150,7 mg de alcohol, por lo que debería ser administrado conprecaución en niños, mujeres embarazadas y pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo,epilepsia, daños o lesiones cerebrales. Puede modificar o potenciar el efecto de otrosmedicamentos (ver apartados 4.3. Contraindicaciones y 4.5. Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

Aunque la ligera suprabiodisponibilidad demostrada del líquido concentrado para uso oral frente a los comprimidos es improbable que tenga significación

clínica alguna, al hacer el cambio de una forma farmacéutica a otra, es necesario tener en cuenta dicha suprabiodisponibilidad (ver apartado 4.2. Posología y

forma de administración).

Raramente se han comunicado casos de hemorragias durante el tratamiento con ISRS. Por tanto,los ISRS deberían usarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragias. Además, elmédico debería tener en consideración la posibilidad de una interacción farmacodinámica confármacos que aumenten el riesgo de hemorragias (ver apartado 4.5. Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa. (ver apartados 4.3 Contraindicaciones y 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pimozida. Se ha observado un aumento de los niveles de pimozida cuando se administraconjuntamente con sertralina, en un estudio de administración única de pimozida a dosis bajas (2mg). Este incremento en los niveles no se ha asociado a ningún cambio en el electrocardiograma;sin embargo, dado el estrecho margen terapéutico de la pimozida y que se desconoce elmecanismo de esta interacción, está contraindicada la administración concomitante de sertralina ypimozida.

BESITRAN líquido concentrado para uso oral y disulfiram. Mientras persistan los niveles dedisulfiram o la actividad de la acetaldehído deshidrogenasa esté reducida, la ingestión de etanolproducirá una reacción adversa. Normalmente este efecto suele durar aproximadamente unasemana cuando se administran dosis estándar, sin embargo, dependiendo de la función hepática,este efecto podría mantenerse hasta dos semanas después de la última dosis. Por tanto,BESITRAN líquido concentrado para uso oral no debería usarse en combinación con disulfiram oen los 14 días siguientes a la interrupción del tratamiento con disulfiram (ver apartados 4.3.Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Fármacos serotoninérgicos (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Fármacos depresores del SNC y alcohol. La coadministración de 200 mg diarios de sertralina,no potenció los efectos del alcohol, carbamazepina, haloperidol o fenitoína sobre las funcionescognitiva y psicomotora en sujetos sanos. Sin embargo, no se recomienda el uso concomitante desertralina y alcohol.

MINISTERIOFármacos unidos a las proteínas. Puesto que sertralina se une a las proteínas plasmáticas, debetenerse en cuenta el potencial de sertralina para interaccionar con otros fármacos unidos a lasproteínas plasmáticas. Sin embargo, en tres estudios de interacción formales con diazepam,tolbutamida, y warfarina, respectivamente, sertralina no mostró tener efectos significativos sobrela unión del sustrato a las proteínas (ver también los siguientes apartados relativos a"Hipoglucemiantes", "warfarina" y "Otras interacciones").

Hipoglucemiantes. La coadministración de sertralina con tolbutamida dio lugar a pequeñoscambios estadísticamente significativos de algunos parámetros farmacocinéticos,desconociéndose el significado clínico de este hecho. Estudios en animales han demostrado unainteracción potencial con insulina, desconociéndose el significado clínico de este hecho hasta elmomento. No se ha observado interacción con glibenclamida.

Otras interacciones. Se han realizado estudios de interacción con sertralina. La coadministraciónde sertralina con diazepam dio lugar a pequeños cambios, estadísticamente significativos, dealgunos parámetros farmacocinéticos. La administración conjunta con cimetidina provocó unadisminución sustancial del aclaramiento de sertralina. Se desconoce la significación clínica deestos hallazgos. Sertralina no tiene efecto sobre la acción beta-bloqueante del atenolol. No se haobservado interacción con digoxina.

La posibilidad de interacciones farmacodinámicas con fármacos que aumenten el riesgo dehemorragias como anticoagulantes, derivados del ácido salicílico, fármacos antiinflamatorios/anti-reumatoides no esteroideos (AINEs) debería tenerse en consideración al administrarse de formaconcomitante con ISRS debido al aumento del riesgo potencial de hemorragias.

Warfarina. La coadministración de 200 mg de sertralina al día con warfarina desencadenó unpequeño incremento estadísticamente significativo del tiempo de protrombina, desconociéndose elsignificado clínico de este efecto. Por consiguiente, debe controlarse cuidadosamente el tiempo deprotrombina cuando se inicia o se interrumpe el tratamiento con sertralina (ver apartado 4.8.Reacciones adversas).

Fármacos metabolizados por el citocromo P450 (CYP) 2D6. Existen diferencias entre losantidepresivos en el grado de inhibición de la actividad del isoenzima CYP 2D6. La relevanciaclínica de esta inhibición depende del grado de inhibición y del margen terapéutico del fármacocoadministrado. Entre los sustratos del CYP 2D6 con un estrecho margen terapéutico se incluyenlos antidepresivos triclíclicos y los antiarrítmicos tipo 1C (como propafenona y flecainida). Enestudios de interacción formales, la dosificación crónica con 50 mg al día de sertralina mostró unaelevación mínima (23%-37% de media) de los niveles plasmáticos de la desipramina en el estadoestacionario (un marcador de la actividad enzimática del isoenzima CYP 2D6).

Fármacos metabolizados por otros enzimas CYP (CYP 3A3/4, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP1A2). CYP 3A3/4: Estudios de interacción in vivo han demostrado que la administración crónicade 200 mg al día de sertralina no inhibe la 6--hidroxilación del cortisol endógeno ni elmetabolismo de carbamazepina ni el de terfenadina mediados por el CYP 3A3/4. Además, laadministración crónica de 50 mg de sertralina diarios no inhibe el metabolismo de alprazolammediado por CYP 3A3/4. Los datos sugieren que sertralina no es un inhibidor del CYP 3A3/4 derelevancia clínica.

CYP2C9: La ausencia de evidencia de efectos clínicamente significativos de la administracióncrónica de 200 mg al día de sertralina en las concentraciones plasmáticas de tolbutamida,fenitoína y warfarina, sugiere que sertralina no es un inhibidor clínicamente relevante del CYP2C9 (véanse los subapartados: Otras interacciones, Warfarina y Fenitoína).CYP2C19: La ausencia de evidencia de efectos clínicamente significativos de la administracióncrónica de 200 mg al día de sertralina sobre las concentraciones plasmáticas de diazepam sugiereque sertralina no es un inhibidor clínicamente relevante del CYP 2C19 (véase el subapartadoOtras interacciones)

CYP1A2: Estudios in vitro indican que sertralina tiene un potencial pequeño o nulo para inhibir elCYP 1A2.

Inducción de los enzimas microsomales. En base a los estudios realizados sobre la disminuciónde la semivida de la antipirina administrada concomitantemente con sertralina, se puede concluirque sertralina no presenta un efecto inductor clínicamente significativo sobre las enzimashepáticas.

Litio. En estudios controlados con placebo en voluntarios sanos, la administración combinada delitio y sertralina no alteró la farmacocinética del litio, pero dio como resultado un incremento delos temblores en relación con placebo, indicando una posible interacción farmacodinámica. Comocon otros ISRS, se recomienda precaución cuando se coadministre sertralina con otrasmedicaciones, tales como litio, que pueden actuar vía mecanismos serotoninérgicos (ver apartado4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Fenitoína. Ensayos clínicos controlados con placebo realizados en voluntarios sanos sugieren quela administración crónica de 200 mg/día de sertralina no produce inhibición clínica significativaen el metabolismo de fenitoína. No obstante, se recomienda la monitorización de lasconcentraciones plasmáticas de fenitoína tras el inicio del tratamiento con sertralina y los ajustesapropiados de la dosis de fenitoína, si fuera necesario. Además, la administración conjunta confenitoína podría causar una disminución en los niveles plasmáticos de sertralina.Tratamiento electroconvulsivante (TEC). No existen estudios clínicos que establezcan losriesgos o beneficios del uso combinado de TEC y sertralina.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoSe han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de aproximadamente 10 y 20veces la dosis máxima diaria en humanos (mg/kg), respectivamente. No se encontraron evidenciasde teratogenicidad a ningún nivel de dosis. Sin embargo, al nivel de dosis correspondiente aaproximadamente 2,5 a 10 veces la dosis diaria máxima en humanos (mg/kg), sertralina se asociócon un retraso de la osificación del feto, probablemente secundario a los efectos ocasionados enlas madres.

Se produjo una disminución de la supervivencia neonatal tras la administración de sertralina a lamadre, a dosis de aproximadamente 5 veces la dosis máxima en humanos (mg/kg). Se handescrito efectos similares sobre la supervivencia neonatal con otros fármacos antidepresivos. Elsignificado clínico de estos efectos es desconocido.

No se dispone de estudios en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducciónanimal no siempre permiten pronosticar la respuesta humana, sólo debe utilizarse BESITRANdurante el embarazo, cuando los beneficios superen los posibles riesgos. Las mujeres en edadfértil deberían emplear un método anticonceptivo adecuado si están tomando sertralina.

Lactancia

MINISTERIOEstudios aislados en un número pequeño de mujeres durante la lactancia y en sus hijosdemostraron la presencia de cantidades despreciables o indetectables de sertralina en el suero delniño, aunque la sertralina detectada en la leche materna estaba más concentrada que en el suero dela madre. No se recomienda su uso en mujeres durante la lactancia a menos que, a juicio delmédico, el beneficio supere al riesgo.

Si se utiliza sertralina durante el embarazo y/o lactancia, el médico debe saber que durante lacomercialización se han notificado, en algunos neonatos cuyas madres habían sido tratadas conantidepresivos ISRS incluida la sertralina, ciertos síntomas incluidos los asociados a la retirada dela medicación.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

Los estudios de farmacología clínica han demostrado que BESITRAN no ejerce efectos sobre lafunción psicomotora. Sin embargo, como los fármacos usados para el tratamiento de la depresión,TOC o el pánico pueden alterar la capacidad física o mental requerida para el desempeño de tareaspotencialmente peligrosas, como la conducción de vehículos o el uso de maquinaria, el pacientedebe ser advertido al respecto.

4.8. Reacciones adversas

Ensayos clínicos

Los acontecimientos adversos descritos en ensayos clínicos multidosis de sertralina frente aplacebo, clasificados según su frecuencia de presentación: Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (>1/100 y 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000 y 1/100); Raras (> 1/10.000 y 1/1.000); Muyraras ( 1/10.000); son los siguientes:

Trastornos psiquiátricosMuy frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: mareos y somnolencia.Frecuentes: temblores.

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: diarrea/heces blandas, náuseas y sequedad de boca.Frecuente: dispepsia.

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: anorexia

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaFrecuentes: disfunción sexual masculina (principalmente eyaculación retardada).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: incremento de la sudoración.

Experiencia post-comercialización

Reacciones adversas descritas, en estudios post-comercialización y notificaciones espontáneas desertralina.Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos cardíacos: Palpitaciones y taquicardia.

Trastornos del oído y del laberinto: Tinnitus.

Trastornos vasculares: Se han comunicado casos excepcionales de hemorragias anormales(equimosis, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria, hemorragia vaginal u otrashemorragias de la piel o mucosas) y rubefacción.

Trastornos endocrinos: Galactorrea, hiperprolactinemia e hipotiroidismo.

Trastornos oculares: Midriais y visión anormal.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Aumento del apetito. Excepcionalmente se hancomunicado casos de hiponatremia que fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento consertralina. Algunos casos se debieron posiblemente al síndrome de secreción inadecuada dehormona antidiurética. La mayoría de los casos se observaron en pacientes ancianos y enpacientes que estaban recibiendo diuréticos u otras medicaciones concomitantes.

Trastornos psiquiátricos: Como con otros antidepresivos, se han comunicado con pocafrecuencia: agitación, reacciones agresivas, ansiedad, síntomas depresivos, euforia, disminuciónde la líbido en mujeres y hombres, paroniria, alucinaciones y psicosis, los cuales no puedendistinguirse de los antecedentes naturales de la enfermedad subyacente. Raramente se hancomunicado la aparición de agitación psicomotora/acatisia (ver sección 4.4.)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia y calambres musculares.

Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones, dolor de cabeza, migraña, trastornos delmovimiento incluyendo síntomas extrapiramidales (hipercinesia, hipertonía, rechinar de dientes oanomalías de la marcha); contracciones musculares involuntarias, síncope, parestesia, hipoestesiay coma. Ocasionalmente, con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos, se hancomunicado signos y síntomas asociados con síndrome serotoninérgico: agitación, confusión,diaforesis, diarrea, fiebre, hipertensión, rigidez y taquicardia.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, vómitos y rara vez, pancreatitis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia, dolor precordial,edema periférico, fatiga, fiebre y malestar.

Trastornos hepatobiliares: Rara vez se han descrito acontecimientos hepáticos graves comohepatitis, ictericia e insuficiencia hepática. Elevaciones asintomáticas de las transaminasas séricas(SGOT y SGPT) han sido comunicadas con muy poca frecuencia (0,8%). Estas alteracionesaparecieron normalmente en las primeras nueve semanas del tratamiento y desaparecieronrápidamente tras la interrupción del mismo.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas y reacción anafilactoide.

Exploraciones complementarias: Resultados clínicos de laboratorio anómalos, de alteración de lafunción plaquetaria, niveles séricos de colesterol elevados, aumento de peso y pérdida de peso.

MINISTERIOTrastornos renales y urinarios: Incontinencia urinaria y retención urinaria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, angioedema, edema facial, edemaperiorbital, reacción de fotosensibilidad, prurito, púrpura, urticaria y eritema incluyendocomunicaciones poco frecuentes de trastornos exfoliativos serios de la piel como por ejemplo:Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica..

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Ginecomastia, irregularidades en lamenstruación y priapismo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncoespasmos y bostezos.

Otros: Síntomas de retirada observadas durante la suspensión del tratamiento con ISRS: Laretirada de ISRS (particularmente si se realiza de forma brusca) se asocia frecuentemente con laaparición de síntomas de retirada. Los síntomas de retirada comunicados con mayor frecuenciason mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), alteraciones del sueño (incluyendoinsomnio y pesadillas), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor y cefalea (Ver sección4.2 y sección 4.4).

El perfil de efectos secundarios comúnmente observado en los estudios doble ciego y biencontrolados en pacientes con TOC, trastorno de pánico y TEP, fue similar al observado en losensayos clínicos en pacientes con depresión.

4.9. Sobredosis

En base a las evidencias disponibles, sertralina tiene un amplio margen de seguridad en el caso desobredosificación. Se han comunicado casos de sobredosis tras la administración de hasta 13,5 gde sertralina como monofármaco. Se han comunicado fallecimientos en casos de sobredosis desertralina administrada en asociación con otros fármacos y/o alcohol. Por consiguiente, todos loscasos de sobredosis deben ser tratados de forma agresiva. Los síntomas de sobredosis incluyen lasreacciones adversas ocasionadas por la serotonina como somnolencia, trastornos gastrointestinales(como náusea y vómitos), taquicardia, temblores, agitación y mareos. De forma menos frecuentese notificó el coma.

No existe tratamiento específico y tampoco antídotos específicos para sertralina. Se debeestablecer y mantener la vía aérea, asegurar una oxigenación adecuada y ventilación. El carbónactivado, que puede utilizarse con sorbitol, puede ser tanto o más eficaz que la emesis o lavadogástrico, y debe considerarse como tratamiento de la sobredosis. Se recomienda la monitorizacióncardiaca y de los signos vitales junto con medidas generales de soporte y sintomáticas. Debido algran volumen de distribución de sertralina, es improbable que la diuresis forzada, la diálisis, lahemoperfusión y la plasmaféresis sean beneficiosas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Sertralina es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal in vitro de 5-HT que potencia losefectos de la misma en animales. Sólo ejerce un efecto muy leve sobre la recaptación neuronal denoradrenalina y dopamina. A dosis clínicas, sertralina bloquea la captación de serotonina por lasplaquetas humanas. Carece de actividad estimulante, sedante, anticolinérgica o cardiotóxica enanimales. En estudios controlados en voluntarios sanos, sertralina no produjo sedación y nointerfirió con la función psicomotora. De acuerdo con esta acción inhibidora selectiva de larecaptación de 5-HT, sertralina no potencia la actividad catecolaminérgica. Sertralina no presentaafinidad por los receptores muscarínicos (colinérgicos), serotoninérgicos, dopaminérgicos,adrenérgicos, histaminérgicos, gabaérgicos o benzodiazepínicos. La administración crónica desertralina en animales se asoció con una disminución de la sensibilidad de los receptoresnoradrenérgicos y cerebrales similar a la observada con otros antidepresivos y antiobsesivosclínicamente eficaces.

A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, no se ha observado aumento de peso con eltratamiento para la depresión o para los TOC. Por el contrario, algunos pacientes tratados consertralina pueden experimentar reducción del peso corporal.

En el tratamiento de los trastornos de pánico, tres de los cuatro ensayos clínicos realizados ycontrolados con placebo confirmaron que el tratamiento con BESITRAN durante 10 a 12 semanasredujo significativamente el número de crisis de pánico por semana. Al final del periodo detratamiento, el porcentaje de pacientes con ausencia completa de crisis de pánico fue del 53% enel grupo tratado con BESITRAN (p<0,01 frente a placebo).

En estudios en humanos y en animales, sertralina no ha demostrado potencial de abuso. En unestudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo del riesgo de abuso comparativo desertralina, alprazolam y d-anfetamina en 20 varones voluntarios sanos, sertralina no produjoefectos subjetivos positivos de potencial de abuso. Por contraste, los sujetos calificaron aalprazolam y a d-anfetamina de forma significativamente mayor que al placebo en las medidas deadicción al fármaco, euforia y potencial de uso exagerado. Sertralina no produjo ni laestimulación y ansiedad asociada con d-anfetamina ni la sedación y disfunción psicomotoraasociada con alprazolam. Sertralina no funciona como un potenciador positivo en monos rhesusentrenados para administrarse cocaína, ni sustituye como estímulo discriminativo a d-anfetaminao pentobarbital en los monos rhesus.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de sertralina son proporcionales a las dosis en el rango de dosisde 50 a 200 mg. En humanos, tras una dosis oral única diaria entre 50 y 200 mg administradadurante 14 días, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de sertralina se alcanzan entrelas 4,5 y 8,4 horas, tras su administración. El perfil farmacocinético en adolescentes o ancianos de65 años o mayores no es significativamente diferente del de los adultos entre 18 y 65 años. Elpromedio de la semivida de eliminación de sertralina en plasma es de aproximadamente 26 horas.De acuerdo con ésta, existe una acumulación de aproximadamente dos veces hasta la obtención delas concentraciones del estado estable, que se alcanzan después de una semana con dosis únicasdiarias. Cerca del 98% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas. Estudios enanimales indican que sertralina tiene un gran volumen aparente de distribución. Lafarmacocinética de sertralina en pacientes pediátricos con TOC es comparable a la de los adultos(aunque los pacientes pediátricos metabolizan la sertralina con una ligera mayor eficacia). Sinembargo, es aconsejable utilizar dosis menores para los pacientes pediátricos dado su menor pesocorporal (especialmente en los niños de 6-12 años de edad) para evitar unos niveles plasmáticosexcesivos.

Sertralina sufre un extenso metabolismo de primer paso. El principal metabolito en plasma, N-desmetil-sertralina, es mucho menos activo que la sertralina (aproximadamente 8 veces) in vitro yes virtualmente inactivo en las pruebas farmacológicas in vivo. La semivida de la N-desmetil-sertralina varía entre 62 y 104 horas. Tanto sertralina como N-desmetil-sertralina se metabolizan

MINISTERIOampliamente en el hombre, y los metabolitos resultantes se excretan en heces y orina en igualcantidad. Sólo una pequeña cantidad (<0,2%) de sertralina sin modificar se excreta en la orina.

Los alimentos no modifican significativamente la biodisponibilidad de los comprimidos ni dellíquido concentrado para uso oral de sertralina.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicología en diversas especies animales han demostrado que sertralina se tolerabien. También se ha demostrado que está desprovista de efectos mutagénicos.

Amplios estudios realizados para la evaluación de la seguridad a largo plazo en animales,demuestran que sertralina generalmente es bien tolerada a dosis apreciablemente superiores a ladosis clínicamente eficaz.

La DL50 oral en ratones es alrededor de 100 veces la dosis máxima humana de 4 mg/kg, mientrasque la DL50 oral en ratas es de 300 a 400 veces dicha dosis máxima humana.

En los estudios realizados en animales, el nivel de dosis sin ningún efecto tóxico fue de 10 mg/kg,dosis varias veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Comprimidos: fosfato cálcico dibásico, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, almidónglicolato de sodio, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, polisorbatos, dióxido detitanio (E171).

Líquido concentrado para uso oral: glicerol (E-422), etanol (150,7 mg), levomentol,butilhidroxitolueno (E-321).

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Período de validez

BESITRAN 50 mg y 100 mg comprimidos: 4 añosBESITRAN 20 mg/ml líquido concentrado para uso oral: 2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

BESITRAN 50 mg y 100 mg comprimidos se acondicionan en blisters de PVC/aluminio.

BESITRAN 50 mg comprimidos se presenta en envases de 30 y 60 comprimidos recubiertos conpelícula y ranurados, así como en envases clínicos de 500 comprimidos.BESITRAN 100 mg comprimidos se presenta en envases de 30 y 60 comprimidos recubiertos conpelícula y ranurados, así como en envases clínicos de 500 comprimidos.BESITRAN 20 mg/ml líquido concentrado para uso oral se acondiciona en frasco de vidrio ámbarjunto con un cuentagotas de vidrio calibrado. Se presenta en un envase de 60 ml.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

BESITRAN líquido concentrado para uso oral contiene 20 mg/ml de sertralina y debe ser diluidoantes de su uso. Utilice el cuentagotas que se proporciona para recoger la cantidad requerida delíquido concentrado y diluirla en 120 ml (un vaso) de agua. No mezcle BESITRAN líquidoconcentrado para uso oral en un líquido diferente del agua. La dosis debe tomarse inmediatamentedespués de prepararla, no la prepare con antelación. A veces la mezcla puede parecer ligeramenteturbia; esto es normal.


7. NOMBRE Y DOMICILIO SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

PFIZER, S.A.Avda. de Europa 20-BParque Empresarial La Moraleja28108 Alcobendas (Madrid)


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BESITRAN 50 mg comprimidos: 59.717BESITRAN 100 mg comprimidos: 59.718BESITRAN 20 mg/ml líquido concentrado para uso oral: 63.477

9. FECHA DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

BESITRAN 50 mg comprimidos: Enero 2003BESITRAN 100 mg comprimidos: Enero 2003BESITRAN 20 mg/ml líquido concentrado para uso oral: Enero 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

® Marca Registrada de Pfizer Inc.

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