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BETAFERON 0,3MG (9,6MUI) 15 INYECTABLES

SCHERING AG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBREDEL MEDICAMENTO

Betaferon 250 microgramos/ml, polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Interferón beta-1b * recombinante 250 microgramos (8,0 millones de UI) por ml de solución reconstituida.

Betaferon contiene 300 microgramos (9,6 millones de UI) de interferón beta-1b recombinante por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo estéril, blanco o casi blanco


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Betaferon está indicado para el tratamiento de:- pacientes que presentan un único episodio desmielinizante, con un proceso inflamatorio activo, sies lo suficientemente grave como para justificar un tratamiento con corticosteroides intravenosos, sise han excluido otros diagnósticos, y si se determina que hay un riesgo elevado de desarrollaresclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).- pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y dos o más recaídas en los dos últimosaños.- pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que presentan enfermedad activa,demostrada por la aparición de recaídas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Betaferon deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de esta enfermedad.

Adultos:La dosis recomendada de Betaferon es de 250 microgramos (8,0 millones de UI), correspondiente a 1ml de solución reconstituida (ver sección 6.6), inyectada por vía subcutánea cada dos días.

Niños y adolescentes:No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes.Sin embargo, los limitados datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en los adolescentes de12 a 16 años tratados con 8,0 millones de UI de Betaferon por vía subcutánea en días alternos essimilar al observado en los adultos. No hay información sobre el uso de Betaferon en niños menoresde 12 años y, por lo tanto, Betaferon no debe emplearse en esta población.

En general, se recomienda ajustar la dosis al iniciar el tratamiento. Se debe comenzar con 62,5microgramos (0,25 ml) por vía subcutánea en días alternos e ir aumentando paulatinamente hasta unadosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos (ver Tabla A). El periodo de ajuste de la dosis

* producido por ingeniería genética a partir de una cepa de Escherichia coli.puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas. Para obtener la eficacia adecuadadeben alcanzarse dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos.Tabla A: Pauta de ajuste de dosis*

día de tratamiento dosis volumen1, 3, 5 62,5 microgramos 0,25 ml7, 9, 11 125 microgramos 0,5 ml13, 15, 17 187,5 microgramos 0,75 ml19 250 microgramos 1,0 ml* El periodo de ajuste de dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas.

No está completamente establecida la dosis óptima.

A día de hoy, no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. Se dispone de datos deseguimiento de ensayos clínicos controlados de pacientes con EM (esclerosis múltiple) remitente-recidivante durante un máximo de 5 años y de pacientes con EM secundaria progresiva durante unmáximo de 3 años. Para la EM remitente-recidivante se ha demostrado eficacia del tratamiento durantelos primeros dos años. Los datos disponibles para los otros tres años son consistentes con una eficaciadel tratamiento con Betaferon mantenida durante todo el periodo.Se ha demostrado eficacia durante un periodo de tres años en pacientes con un único acontecimientoclínico sugestivo de esclerosis múltiple.

No se recomienda el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante que hayansufrido menos de dos recaídas en los dos años anteriores, ni en pacientes con esclerosis múltiplesecundaria progresiva que no hayan tenido enfermedad activa en los 2 años anteriores.

El tratamiento con Betaferon se debe suspender si el paciente no responde a éste y, por ejemplo, tienelugar una progresión continua según la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EAED) durante6 meses o requiere tratamiento adicional con ACTH (hormona adrenocorticotropa o corticotropina) ocorticoides en tres ocasiones, como mínimo, durante un período de un año a pesar del tratamiento conBetaferon.

4.3 Contraindicaciones

- Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia).- Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante,albúmina humana o a cualquier excipiente.- Pacientes con depresión grave y/o ideación suicida (ver sección 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo y 4.8 Reacciones adversas).- Pacientes con hepatopatía descompensada (ver secciones 4.4, 4.5, 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trastornos del sistema inmunológico

La administración de citocinas a pacientes que presentan gammapatía monoclonal preexistente se haasociado al desarrollo del síndrome de extravasación capilar sistémica con síntomas parecidos al shocky desenlace fatal.

Trastornos gastrointestinales

En casos raros se ha observado pancreatitis con el uso de Betaferon, asociada a menudo ahipertrigliceridemia.

3Trastornos del sistema nervioso

Betaferon debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos depresivos previos oactuales, particularmente a aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabeque la depresión y la ideación suicida ocurren con mayor frecuencia en la población con esclerosismúltiple y en asociación con el tratamiento con interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratadoscon Betaferon que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/oideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben ser estrechamente vigilados durante eltratamiento con Betaferon y tratados apropiadamente. Debe considerarse la interrupción deltratamiento con Betaferon (ver también sección 4.3 y 4.8).

Betaferon se debe administrar con precaución a los pacientes que presentanantecedentes de trastornosconvulsivos y a aquellos que reciben tratamiento con anticonvulsivantes, particularmente si suepilepsia no está adecuadamente controlada con el tratamiento anticonvulsivante (ver sección 4.5 ysección 4.8).

Este producto contiene albúmina humana y, por ello, conlleva un riesgo potencial de transmisión deenfermedades víricas. No puede excluirse un riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (ECJ).

Pruebas de laboratorio

Se recomienda realizar pruebas de la función tiroidea regularmente en pacientes que presentanantecedentes de disfunción tiroidea o cuando esté clínicamente indicado.

Además de aquellas pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el seguimiento de pacientescon esclerosis múltiple, antes del inicio, a intervalos regulares tras comenzar el tratamiento conBetaferon, y después periódicamente en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizarrecuentos hemáticos completos con fórmula leucocitaria, recuentos plaquetarios, y parámetrosbioquímicos en sangre, incluyendo pruebas de función hepática (entre ellas, AST (SGOT), ALT(SGPT) y -GT).

Los pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (aislada o en cualquier combinación) puedenrequerir una vigilancia más frecuente de los recuentos hemáticos completos, con fórmula leucocitariay recuento plaquetario. Los pacientes que desarrollen neutropenia deberán someterse a un cuidadososeguimiento por la aparición de fiebre o infección. Se han notificadocasos de trombocitopenia conreducciones importantes del número de plaquetas.

Trastornos hepatobiliares

Con mucha frecuencia, durante los ensayos clínicosse detectaron aumentos asintomáticos de lastransaminasas séricas, en la mayoría de los casos moderados y pasajeros, en pacientes tratados conBetaferon. Al igual que con otros interferones beta, raramente se notificódaño hepático grave,incluyendo casos de fallo hepático, en pacientes tratados con Betaferon. Los acontecimientos másgraves ocurrieron a menudo en pacientes expuestos a otros medicamentos o sustancias conocidas porestar asociadas a hepatotoxicidad, o en presencia de patologías concomitantes (p. ej. enfermedadmaligna con metástasis, infección grave y sepsis, alcoholismo).

Se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos de daño hepático. Si se detecta unaumento de las transaminasas en suero, debe llevarse a cabo un seguimiento cuidadoso y unainvestigación. Se debe considerar la retirada del tratamiento con Betaferon si los niveles seincrementan de una manera significativa, o si van acompañados de síntomas como ictericia. Enausencia de evidencia clínica de que exista daño hepático, y después de la normalización de lasenzimas hepáticas, puede considerarse una reanudación del tratamiento con un seguimiento apropiadode las funciones hepáticas.

Trastornos renales y urinarios

Se debe extremar la precaución y considerar una estrecha vigilancia de los pacientes a los que seadministre interferón beta y presentan fallo renal grave.

Trastornos cardiacos

Betaferon también debe ser usado con precaución en pacientes que preentanantecedentes de trastornoscardiacos. Se debe vigilar un posible empeoramiento de la patología cardiaca de los pacientes conenfermedades cardiacas preexistentes significativas tales como insuficiencia cardiaca congestiva,enfermedad coronaria o arritmia, especialmente durante el inicio del tratamiento con Betaferon.

Aunque no hay constancia de que Betaferon tenga una toxicidad cardiaca directa, los síntomas delsíndrome de tipo gripal asociado a los interferones beta puede suponer una sobrecarga para lospacientes que presenten enfermedades cardiacas preexistentes significativas. Durante el periodopostcomercialización, en raras ocasiones se han recibido casos de empeoramiento del estadocardiológico de los pacientes que presentan enfermedad cardiaca preexistente significativa, asociadostemporalmente con el inicio del tratamiento con Betaferon.

Se ha notificado la aparición de miocardiopatía en raras ocasiones. Si esto ocurriera, y se sospecharade alguna relación causal con Betaferon, debe interrumpirse el tratamiento.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, raras pero graves, talescomo broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante la aparición de reacciones graves, se debesuspender la administración de Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado.

Se ha notificado necrosis en el lugar de inyección en pacientes que utilizan Betaferon (ver sección4.8). Puede ser extensa y podría incluir la fascia muscular así como el tejido adiposo, pudiendo por lotanto dar como resultado la formación de cicatrices. Ocasionalmente se ha requerido undesbridamiento y, con menor frecuencia, un injerto de piel, pudiendo tardar la curación hasta 6 meses.

Si el paciente experimenta alguna rotura en la piel, que puede estar asociada a hinchazón o salida defluido por el lugar de la inyección, se debe aconsejar al paciente que consulte con su médico antes decontinuar con las inyecciones de Betaferon.

Si el paciente presenta múltiples lesiones debe interrumpirse el tratamiento con Betaferon hasta sucuración. Los pacientes que presentan lesiones únicas pueden continuar con Betaferon siempre que lanecrosis no sea demasiado extensa, ya que en algunos pacientes se ha producido la curación de lanecrosis en el lugar de inyección mientras continuaban con el tratamiento de Betaferon.

Con objeto de minimizar el riesgo de necrosis en el lugar de inyección, debe aconsejarse a lospacientes:­ utilizar una técnica de inyección aséptica.­ alternar los lugares de inyección con cada dosis.

La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utiliza un autoinyector.En el estudio fundamental en pacientes que presentaban un único episodio clínico sugestivo deesclerosis múltiple se utilizó autoinyector en la mayoría de los pacientes. Las reacciones y la necrosisen el lugar de la inyección fueron observadas con menos frecuencia en este estudio que en los demásestudios fundamentales.

El procedimiento de auto-inyección por el paciente debe ser revisado de manera periódica,especialmente si han aparecido reacciones en el lugar de inyección.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. En los ensayosclínicos controlados se recogieron muestras de sangre cada 3 meses para vigilar la aparición deanticuerpos frente a Betaferon.

En los diferentes ensayos clínicos controlados, entre el 23% y el 41% de los pacientes desarrollaronactividad neutralizante en suero contra el interferón beta-1b, confirmada por títulos positivos en, almenos, dos ocasiones consecutivas; de estos pacientes, entre el 43% y el 55 % evolucionaron haciauna estabilización, negativizando en suero los títulos de los anticuerpos (aparición de dos títulosnegativos consecutivos) durante el período de observación posterior del estudio correspondiente.

La aparición de actividad neutralizante se asocia con una disminución de la eficacia clínica solamenteen relación con la actividad de las recaídas. Algunos análisis sugieren que este efecto puede ser mayoren los pacientes que presentan los títulos más elevados de actividad neutralizante.

En el estudio en pacientes que presentanun único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosismúltiple se observó actividad neutralizante medida cada 6 meses al menos una vez en el 32%(88 casos) de los pacientes tratados inmediatamente con Betaferon, de los cuales el 47% (41 casos)volvieron a una situación negativa en cuanto a actividad neutralizante a lo largo de un periodo de3 años. El desarrollo de actividad neutralizante no se asoció a una disminución de la eficacia clínicadurante este periodo (con respecto al tiempo hasta la aparición de esclerosis múltiple clínicamentedefinida (EMCD) y al tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada según la EAED).

No se han asociado nuevas reacciones adversas con la aparición de actividad neutralizante.

Se ha demostrado in vitro que Betaferon presenta reacción cruzada con el interferón beta natural. Sinembargo, esto no se ha investigado in vivo y su significación clínica es incierta.

Son escasos y no concluyentes los datos de pacientes que, habiendo desarrollado actividadneutralizante, hayan completado el tratamiento con Betaferon.

La decisión de continuar o suspender el tratamiento se debe basar en la evolución clínica de laenfermedad y no en el estado de la actividad neutralizante.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

No se conoce el efecto de la administración de 250 microgramos (8,0 millones de UI) de Betaferon, endías alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de esclerosis múltiple. El tratamiento delas recidivas con corticosteroides o ACTH durante hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes queestán recibiendo Betaferon.

No se recomienda el empleo concomitante de Betaferon con otros inmunomoduladores, con excepciónde corticosteroides o ACTH, por la falta de experiencia clínica en pacientes de esclerosis múltiple.

Se ha notificado que los interferones originan una reducción de la actividad de enzimas dependientesdel citocromo hepático P450, tanto en animales como en seres humanos. Por ello se debe tenerprecaución al administrar Betaferon en combinación con fármacos que tengan un estrecho índiceterapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento del sistema citocromo hepático P450, comopor ejemplo los antiepilépticos. Deberá tenerse precaución adicional con cualquier medicaciónconcomitante que afecte al sistema hematopoyético.

No se han realizado estudios de interacción con antiepilépticos.

4.6 Embarazo y lactancia

· Embarazo

La información sobre el empleo de Betaferon durante el embarazo es limitada. Los datos disponiblesindican que puede existir un aumento del riesgo de aborto espontáneo. El inicio del tratamiento estácontraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

· Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas. Si la paciente se quedaembarazada o planea hacerlo durante el tratamiento con Betaferon, debe ser informada de los peligrospotenciales y se debe considerar la suspensión del tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes quepresentan una tasa de recaídas elevada antes del inicio del tratamiento, se debe sopesar el riesgo deuna recaída grave tras la suspensión del tratamiento con Betaferon en caso de embarazo frente alposible aumento del riesgo de aborto espontáneo.

· Lactancia

Se desconoce si el interferón beta-1b se excreta en la leche materna. A causa de la posible inducciónde reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o eltratamiento con Betaferon.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociados al empleo de Betaferon podríanafectar la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria en pacientes susceptibles.

4.8 Reacciones adversas

a) Al iniciarse el tratamiento son frecuentes las reacciones adversas, pero en general remiten alseguir con él. Las reacciones adversas que se presentan con más frecuencia son un complejosintomático de tipo gripal (fiebre, escalofríos, artralgia, malestar, sudores, dolor de cabeza omialgia), que se debe principalmente a los efectos farmacológicos del medicamento, yreacciones en el lugar de inyección. Las reacciones en el lugar de inyección se presentaron confrecuencia después de la administración de Betaferon. Enrojecimiento, hinchazón, decoloración,inflamación, dolor, hipersensibilidad, necrosis y reacciones inespecíficas están asociadassignificativamente al tratamiento con 250 microgramos (8 millones de UI) de Betaferon.En general, se recomienda ajustar la dosis al inicio del tratamiento para aumentar latolerabilidad a Betaferon (ver sección 4.2). La administración de fármacos antiinflamatorios noesteroídicos también puede reducir la incidencia de los síntomas de tipo gripal. La incidencia dereacciones en el lugar de inyección puede reducirse mediante el uso de autoinyector.

b) La siguiente lista de reacciones adversas está basada en los informes de los ensayos clínicos(Tabla 1, acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio) y en lafarmacovigilancia posterior a la comercialización (Tabla 2, tasas de comunicación basadas enla comunicación espontánea de reacciones adversas a medicamentos clasificadas en: muyfrecuentes 1/10, frecuentes 1/100 , <1/10, poco frecuentes 1/1.000 , <1/100, raras1/10.000 , <1/1.000, muy raras <1/10.000) de Betaferon. La experiencia con Betaferon enpacientes con EM es limitada, por consiguiente, puede que algunas reacciones adversas que sepresenten en muy raras ocasionesno hayan sido observadas todavía.

Tabla 1 (acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio con índices deincidencia 10 % y sus porcentajes correspondientes con placebo; reacciones adversas asociadassignificativamente < 10 %)

EsclerosisClasificación por Acontecimiento Esclerosisórganos y sistemas único sugestivo múltipleAcontecimientos Múltiple progresivaadversos (Estudioy europeo)alteraciones en laspruebas de Betaferon Betaferon Betaferon Betaferonlaboratorio 250 250 250 250Infecciones e infestacionesInfección 6% (3%) 13% (11%) 11% (10%) 14% (13%)Absceso 0% (1%) 4% (2 %) 4% (5%) 1 % (6 %)Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoDescenso del recuento 79% (45%) 53% (28%) 88% (68%) 82 % (67 %)de linfocitos(<1500/mm³) × °Descenso del recuento 11% (2%) 18% (5%) 4% (10%) 18 % (5 %)absoluto de neutrófilos(<1500/mm³) × * °Descenso del recuento 11% (2%) 13% (4%) 13% (4%) 16 % (4) %de leucocitos(<3000/mm³) × * °Linfoadenopatía 1% (1%) 3% (1 %) 11% (5%) 14 % (11 %)Trastornos del metabolismo y de la nutriciónDescenso de la 3% (5%) 27% (27%) 5% (3%) 15 % (13 %)glucemia (<55 mg/dl)×

Trastornos psiquiátricosDepresión 10% (11%) 24% (31%) 44% (41%) 25% (24%)Ansiedad 3% (5%) 6% (5 %) 10% (11%) 15 % (13 %)Trastornos del sistema nerviosoCefalea 27% (17%) 47% (41 %) 55% (46%) 84 % (77 %)Mareo 3% (4%) 14% (14 %) 28% (26%) 35 % (28 %)Insomnio 8% (4%) 12% (8 %) 26% (25%) 31 % (33 %)Migraña 2% (2%) 4% (3 %) 5% (4%) 12 % (7 %)Parestesias 16% (17%) 35% (39%) 40% (43%) 19% (21%)Trastornos ocularesConjuntivitis 1% (1%) 2% (3 %) 6% (6%) 12 % (10 %)

3% (1%) 11% (15%) 11% (11%) 7% (4%)Visión anormalTrastornos del oído y del laberintoDolor de oído 0% (1%) <1% (1 %) 6% (8%) 16 % (15 %)Trastornos cardíacosPalpitación * 1% (1%) 2% (3 %) 5% (2%) 8 % (2 %)Trastornos vascularesVasodilatación 0% (0%) 6% (4%) 13% (8%) 18% (17%)Hipertensión ° 2% (0%) 4% (2 %) 9% (8%) 7 % (2 %)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosClasificación por Acontecimiento Esclerosisórganos y sistemas único sugestivo múltipleAcontecimientos Múltiple progresivaadversos (Estudioy norteamericanalteraciones en las o)pruebas de Betaferonlaboratorio 250Infección del tracto 18% (19%) 3% (2%)respiratorio superiorSinusitis 4% (6%) 6 % (6%) 16% (18%) 36 % (26 %)Aumento de la tos 2% (2%) 5% (10%) 11% (15%) 31% (23%)Disnea * 0% (0%) 3% (2 %) 8% (6%) 8 % (2 %)Trastornos gastrointestinalesDiarrea 4% (2%) 7% (10 %) 21% (19%) 35 % (29 %)Estreñimiento 1% (1%) 12% (12 %) 22% (24%) 24 % (18 %)Náuseas 3% (4%) 13% (13%) 32% (30%) 48% (49%)Vómitos 5% (1%) 4% (6 %) 10% (12%) 21 % (19 %)Dolor abdominal ° 5% (3%) 11% (6 %) 18% (16%) 32 % (24 %)Trastornos hepatobiliaresAumento de alanina 18% (5%) 14% (5%) 4% (2%) 19 % (6 %)aminotransferasa(SGPT > 5 veces elvalor basal) × * °Aumento de aspartato 6% (1%) 4% (1%) 2% (1%) 4 % (0 %)aminotransferasa(SGOT > 5 veces elvalor basal) × * °Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoTrastorno de la piel 1% (0%) 4% (4%) 19% (17%) 6% (8%)

11% (3%) 20% (12%) 26% (20%) 27% (32 %)Erupción cutánea °Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoHipertonía° 2% (1%) 41% (31 %) 57% (57%) 26% (24%)Mialgia * ° 8% (8%) 23% (9 %) 19% (29%) 44% (28%)Miastenia 2% (2%) 39% (40 %) 57% (60%) 13% (10%)Dolor de espalda 10% (7%) 26% (24%) 31% (32%) 36% (37%)Dolor en las 6% (3%) 14% (12 %) 0% (0%)extremidadesTrastornos renales y urinariosRetención urinaria 1% (1%) 4% (6%) 15% (13%)Proteinuria positiva (> 25% (26%) 14% (11%) 5% (5%) 5% (3%)1+)×Frecuencia urinaria 1% (1%) 6% (5%) 12% (11%) 3% (5%)Incontinencia urinaria 1% (1%) 8% (15%) 20% (19%) 2% (1%)Urgencia urinaria 1% (1%) 8% (7%) 21% (17%) 4% (2%)Trastornos del aparato reproductor y de la mamaDismenorrea 2% (0%) <1% (<1%) 6% (5%) 18% (11%)Trastornos 1% (2%) 9% (13%) 10% (8%) 17% (8%)menstruales*Metrorragia 2% (0%) 12% (6%) 10% (10%) 15% (8%)Impotencia 1% (0%) 7% (4%) 10% (11%) 2% (1%)Clasificación por Acontecimiento Esclerosisórganos y sistemas único sugestivo múltipleAcontecimientos Múltiple progresivaadversos (Estudioy norteamericanalteraciones en las o)pruebas de Betaferonlaboratorio 250Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administraciónReacción en el lugar 52% (11%) 78% (20 %) 89% (37%) 85% (37%)de inyección (variostipos) * ° §Necrosis en el lugar de 1% (0%) 5% (0 %) 6% (0%) 5% (0%)inyección * °Complejo sintomático 44% (18%) 61% (40 %) 43% (33%) 52 % (48%)de tipo gripal & *°Fiebre * ° 13% (5%) 40% (13 %) 29% (24%) 59 % (41%)Dolor 4% (4%) 31% (25 %) 59% (59%) 52 % (48%)Dolor torácico ° 1% (0%) 5% (4%) 15% (8%) 15% (15%)Edema periférico 0% (0%) 7% (7%) 21% (18%) 7% (8%)Astenia * 22% (17%) 63% (58 %) 64% (58%) 49 % (35%)

5% (1%) 23% (7 %) 22% (12%) 46 % (19%)Escalofríos * °Sudoración * 2% (1%) 6% (6%) 10% (10%) 23% (11%)Malestar * 0% (1%) 8% (5 %) 6% (2%) 15 % (3%)×Alteración en una prueba de laboratorio

Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en pacientes con un primer episodiosugestivo de EM, p < 0,05* Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMRR, p < 0,05° Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMSP, p < 0,05§ Reacción en el lugar de inyección (varios tipos): Comprende todas los acontecimientos adversosque se producen en el lugar de inyección, es decir, los siguientes términos: hemorragia en el lugarde inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección,nódulo en el lugar de inyección, necrosis en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección,reacción en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección y atrofia en el lugar de inyección.& "Complejo sintomático de tipo gripal": Se refiere a un síndrome y/o combinación donde seproducen, al menos, dos acontecimientos adversos de entre los siguientes: fiebre, escalofríos,mialgia, malestar y sudoración.#Durante el tercer año del estudio BENEFIT, no se observó ningún cambio en el perfil de riesgoconocido de Betaferon.

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimosy trastornos relacionados.

Tabla 2 (tasas de frecuencia [muy frecuentes 1/10, frecuentes 1/100 , <1/10, poco frecuentes1/1.000 , < 1/100, raras 1/10.000 , <1/1.000, muy raras <1/10.000] basadas en la notificaciónespontánea de reacciones adversas a medicamentos)

RarasClasificación por Muy frecuentes Frecuentesórganos y sistemas

LinfadenopatíaTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoTrastornos delsistemainmunológicoTrastornosendocrinosTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornoscardiacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornoshepatobiliaresTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneo

11Clasificación porórganos y sistemas

Mialgia,Trastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos delaparatoreproductor y de lamamaTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónExploracionescomplementarias* frecuencias basadas en los ensayos clínicos

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimosy trastornos relacionados.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

4.9 Sobredosis

Interferón beta-1b ha sido administrado sin efectos adversos graves que comprometieran funcionesvitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta 5.500 microgramos (176 millones de UI) porvía intravenosa, tres veces/semana.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Citocinas, Interferones,Código ATC: L03 AB 08

Los Interferones pertenecen a la familia de las citoquinas, que son proteínas naturales. LosInterferones tienen pesos moleculares comprendidos entre 15.000 y 21.000 Dalton. Se han identificadotres clases principales de Interferones denominados alfa, beta y gamma. Interferón alfa, beta y gammatienen actividades biológicas diferentes, aunque se solapan parcialmente. Las actividades delInterferón beta-1b están restringidas a la especie y, por tanto, la información farmacológica de mayorinterés es la que se deriva de los estudios realizados sobre cultivos de células humanas o los estudiosin vivo en humanos.

Interferón beta-1b ha demostrado poseer actividad antivírica e inmunorreguladora. Los mecanismosmediante los cuales ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple aún no están totalmente aclarados. Sinembargo, se sabe que las propiedades modificadoras de respuesta biológica de Interferón beta-1b estánmediadas por sus interacciones con receptores celulares específicos que se localizan en la superficie de lascélulas humanas. La unión del Interferón beta-1b a estos receptores induce la expresión de un número deproductos genéticos que se supone que son los mediadores de las acciones biológicas del Interferón beta-1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en fracciones celulares de sangrerecogida de pacientes tratados con Interferón beta-1b. Interferón beta-1b reduce la afinidad de unión yaumenta la internalización y degradación del receptor de Interferón gamma. Interferón beta-1b tambiénaumenta la actividad supresora de las células mononucleares de sangre periférica.

No se han realizado ensayos específicos acerca de la influencia de Betaferon sobre el sistemacardiovascular, aparato respiratorio ni sobre la función de órganos endocrinos.

Ensayos clínicos:

EM RR (esclerosis múltiple remitente recidivante):

Se realizó un ensayo clínico controlado de Betaferon en pacientes con esclerosis múltiple remitenterecidivante incapaces de caminar sin ayuda (EDSS basal de 0 a 5,5). Los pacientes tratados conBetaferon mostraron una reducción de la frecuencia (30 %) y la gravedad de las recidivas clínicas, asícomo del número de hospitalizaciones causadas por la enfermedad. Se observó además unaprolongación del intervalo sin enfermedad. No hubo indicios de un efecto de Betaferon sobre laduración de las recaídas ni sobre los síntomas entre las recaídas, ni se observó un efecto importantesobre la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recidivante.

EM SP (esclerosis múltiple secundaria progresiva)

Se efectuaron dos ensayos clínicos controlados con Betaferon en los que participaron un total de 1.657pacientes con esclerosis múltiples secundaria progresiva (EDSS basal de 3 a 6,5, es decir, lospacientes eran capaces de andar). No se estudió a pacientes con enfermedad leve ni a los que nopodían andar. Los dos estudios mostraron resultados variables del criterio de valoración primario, eltiempo hasta la progresión confirmada, indicativo del retraso de la progresión de la incapacidad:

Uno de los dos estudios puso de manifiesto un retraso estadísticamente significativo del tiempo hastala progresión de la incapacidad (cociente de riesgo = 0,69, intervalo de confianza del 95 % (0,55,0,86), p = 0,0010, equivalente a una reducción del riesgo del 31 % por Betaferon) y del tiempo hasta ladependencia de una silla de ruedas (cociente de riesgo = 0,61, intervalo de confianza del 95 % (0,44,0,85), p = 0,0036, equivalente a una reducción del riesgo del 39 % por Betaferon) en los pacientes querecibieron Betaferon. Este efecto continuó durante el período de observación, hasta 33 meses. Elefecto del tratamiento se producía en pacientes con todos los niveles de incapacidad investigados ycon independencia de la actividad de recaída.

En el segundo ensayo de Betaferon en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, no se observó unretraso del tiempo hasta la progresión de la incapacidad. Existen indicios de que los pacientesincluidos en este estudiopresentaban una enfermedad global menos activa que en el otro estudio sobrela esclerosis múltiple secundaria progresiva.

En los metaanálisis retrospectivos en los que se incluyeron los datos de los dos estudios, se halló unefecto global del tratamiento estadísticamente significativo (p = 0,0076; 8 millones de UI de Betaferonfrente a todos los pacientes con placebo).

Los análisis retrospectivos de subgrupos mostraron que la probabilidad máxima de un efecto deltratamiento en la progresión de la incapacidad se da en los pacientes con enfermedad activa antes delinicio del tratamiento [cociente de riesgo 0,72, intervalo de confianza del 95 % (0,59, 0,88), p =0.0011, equivalente a una reducción del riesgo del 28 % debida a Betaferon en los pacientes conrecaídas o progresión acusada de la EDSS, 8 millones de UI de Betaferon frente a todos los pacientescon placebo]. Estos análisis retrospectivos de subgrupos aportaron datos indicativos de que tanto lasrecaídas como la progresión acusada de la EDSS (EDSS > 1 punto o > 0,5 puntos para una EDSS 6en los dos años anteriores) pueden ayudar a identificar a los pacientes con enfermedad activa.

En ambos ensayos, los pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva tratados con Betaferonmostraron una reducción de la frecuencia (30 %) de las recaídas clínicas. No existen pruebas de queBetaferon tenga un efecto sobre la duración de las recaídas.

Episodio desmielinizante único sugestivo de EM (esclerosis múltiple):

Se realizó un ensayo clínico controlado con Betaferon en pacientes con un único acontecimientoclínico y hallazgos en la RM sugestivos de esclerosis múltiple (al menos dos lesiones clínicamentesilentes en la RM ponderada en T2). Se incluyeron pacientes con inicio monofocal o multifocal de laenfermedad (es decir, pacientes que presentaban signos clínicos de una única lesión o de, al menos,dos lesiones respectivamente, del sistema nervioso central). Se tenía que excluir cualquier otraenfermedad que no fuera la esclerosis múltiple y que pudiera explicar mejor los signos y síntomas delpaciente. Este estudio constaba de dos fases: una fase controlada con placebo seguida de una fase deseguimiento planificada con antelación. La fase controlada con placebo duró 2 años o hasta que elpaciente desarrollara una esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), según cuál de estas doscircunstancias ocurriese primero. Tras la fase controlada con placebo, el paciente entraba en una fasede seguimiento planificada con antelación con Betaferon cuyo fin era evaluar los efectos del inicioinmediato frente al inicio diferido del tratamiento con Betaferon, comparando a los pacientesinicialmente aleatorizados a Betaferon ("grupo de tratamiento inmediato") o a placebo ("grupo detratamiento diferido"). Los pacientes y los investigadores siguieron sin conocer las asignacionesiniciales del tratamiento.

En la fase controlada con placebo, Betaferon retrasó la progresión desde el primer acontecimientoclínico hasta la EMCD de forma significativa, tanto estadística como clínicamente, correspondiente auna reducción del riesgo del 47% (Cociente de Riesgos = 0,53; intervalo de confianza 95% (0,39;0,73), p<0,0001). En el periodo del estudio de dos años, se desarrolló la EMCD en el 45% del grupotratado con placebo comparado con el 28% en el grupo tratado con Betaferon (estimaciones deKaplan-Meier). Betaferon prolongó el tiempo hasta la EMCD en 363 días, desde 255 días en el grupotratado con placebo hasta 618 días en el grupo tratado con Betaferon (según los percentiles 25). Esteefecto terapéutico seguía siendo evidente tras el año adicional de seguimiento, momento en el que lareducción del riesgo era del 41% (Cociente de Riesgos = 0,59, intervalo de confianza del 95% (0,42,0,83), p = 0,0011).Dentro del periodo de estudio de tres años, se produjo una EMCD en el 51% de lospacientes del grupo de tratamiento diferido, frente a un 37% de los del grupo de tratamiento inmediato(estimaciones de Kaplan-Meier). Se observó persistencia del efecto terapéutico aunque la mayoría delos pacientes del grupo placebo recibieron tratamiento con Betaferon en el tercer año del estudio.

La solidez del efecto del tratamiento también se demostró por el retraso de la progresión a esclerosismúltiple según los criterios de McDonald. En dos años, el riesgo en el grupo de placebo fue 85% y enel grupo de Betaferon 69% (Cociente de Riesgos = 0,57; intervalo de confianza 95% (0,46; 0,71),p<0,00001).

Después de tres años y en un análisis intermedio previamente planificado se halló que la progresión dela discapacidad, medida según escala EDSS, se dio en un 24% de los pacientes que habían iniciado eltratamiento de forma diferida en comparación con el grupo de pacientes que recibió el tratamiento deforma inmediata que mostró un 16% (Hazard ratio=0.6, intervalo de confianza 95% (0.39, 0.92,p=0.022). Se consideró que había progresión de la discapacidad si se confirmaba un incremento en laescala EDSS de un punto (1.0) o superior en comparación con los valores basales. No hay evidenciade mejora en lo que se refiere a la evolución de la discapacidad confirmada en la mayor parte de lospacientes que recibieron el tratamiento de forma "inmediata". El seguimiento de pacientes continúapara recoger más datos. No se vió mejora en la calidad de vida (medida mediante la escala FAMS-Functional Assesment of MS: Treatment Outcomes Index).que pueda ser atribuible a Betaferon.

Los análisis de los subgrupos según los parámetros basales demostraron evidencia de eficacia en todoslos subgrupos evaluados. También se obtuvieron efectos significativos en pacientes con unaenfermedad menos diseminada y menos activa en el momento del primer acontecimiento. El riesgo deprogresión a EMCD en dos años en pacientes con inicio monofocal fue 47% para placebo y 24% paraBetaferon, sin contraste con gadolinio (Gd) 41% y 20%, con menos de 9 lesiones en T2 39% y 18%.Los análisis adicionales de los subgrupos indicaron un alto riesgo de progresión a EMCD en 2 años enpacientes monofocales con, al menos, 9 lesiones en T2 (55% de riesgo para placebo, 26% paraBetaferon) o captación de Gd (63% frente a 33%). En pacientes multifocales, el riesgo de EMCD fueindependiente de los hallazgos de la RM basales, indicando un alto riesgo de EMCD debido a ladiseminación de la enfermedad basada en los hallazgos clínicos. Sin embargo, se desconoce elimpacto a largo plazo del tratamiento precoz con Betaferon, incluso en estos subgrupos de alto riesgo,ya que el estudio fue diseñado principalmente para evaluar el tiempo hasta la EMCD y no la evolucióna largo plazo de la enfermedad. Además, en estos momentos no existe una definición bien establecidade paciente de alto riesgo, aunque una aproximación conservadora es aceptar , al menos, nuevelesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y, al menos, una nueva lesión en T2 o una nuevalesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada, al menos, 1 mes después de laresonancia inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo se debería plantear en pacientes clasificadoscomo de alto riesgo.

El tratamiento con Betaferon fue bien aceptado en el estudio en pacientes con un único acontecimientoclínico, como se constató por la elevada tasa de finalización del estudio (92,8% en el grupo deBetaferon). Para aumentar la tolerabilidad de Betaferon en el estudio en pacientes con un primeracontecimiento clínico, se procedió a un ajuste de la dosis y se administraron fármacosantiinflamatorios no esteroídicos al inicio del tratamiento. Además, se utilizó un autoinyector en lamayoría de los pacientes a lo largo del estudio.

EM RR, EM SP y acontecimiento único desmielinizante sugestivo de EM:

Betaferon fue eficaz en todos los estudios realizados en la esclerosis múltiple para reducir la actividadde la enfermedad (inflamación aguda en el sistema nervioso central y alteraciones permanentes de lostejidos), según las determinaciones realizadas mediante imágenes de resonancia magnética (RM).Actualmente no se conoce de modo completo la relación entre la actividad patológica de la esclerosismúltiple determinada por RM y el resultado clínico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los niveles séricos de Betaferon se determinaron en pacientes y voluntarios sanos mediante unbioensayo no completamente específico, detectándose valores máximos en suero de aproximadamente40 UI/ml en el período de 1-8 horas tras la inyección subcutánea de 500 microgramos (16,0 millonesde UI) de Interferón beta-1b. Las tasas medias de aclaramiento sérico y los valores de las semividas delas fases de eliminación en suero se han estimado, a partir de varios estudios, en no más de30 ml·min-1·kg-1 y de 5 horas, respectivamente.

Las inyecciones de Betaferon administradas en días alternos no dan lugar a elevación de laconcentración sérica del fármaco y la farmacocinética tampoco parece modificarse durante eltratamiento.

La biodisponibilidad absoluta de Interferón beta-1b en administración subcutánea fueaproximadamente del 50 %.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad aguda. Puesto que el Interferón beta humano no es activo enlos roedores, los estudios de administración repetida se efectuaron en monos rhesus. Se observóhipertermia transitoria, así como un aumento significativo de los linfocitos y un descenso significativode plaquetas y neutrófilos segmentados.

No se han realizado estudios a largo plazo. Los estudios sobre reproducción en monos rhesusrevelaron toxicidad materna y fetal, originando mortalidad prenatal. No se observaron malformacionesen los animales supervivientes. No se han realizado investigaciones sobre la fertilidad. No se haobservado influencia alguna sobre el ciclo estral en monos. La experiencia con otros interferonessugiere un deterioro potencial de la fertilidad de machos y hembras.

En un único estudio de genotoxicidad (test de Ames) no se observó efecto mutagénico. No se hanrealizado estudios de carcinogénesis. Un ensayo de transformación celular in vitro no mostró indiciosde potencial tumorigénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial (con polvo para solución inyectable):Albúmina humanaManitol

Solvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54 % p/v)):Cloruro sódico,Agua para inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Se recomienda el uso inmediato del producto tras su reconstitución. No obstante, se ha demostrado suestabilidad durante 3 horas, a 2-8 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25º C.No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial (con polvo para solución inyectable):Vial transparente (vidrio tipo I) de 3ml con un tapón de caucho butílico (tipo I) y cierre de cápsula dealuminio.

Solvente (con solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)):Jeringa precargada de 1,2 ml (vidrio tipo I) con 1,2 ml de solvente.

Tamaños de envase:- 5 viales con polvo y 5 jeringas precargadas con solvente, o- 15 viales con polvo y 15 jeringas precargadas con solvente.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

· Reconstitución:

Para reconstituir la solución a partir de interferón beta-1b liofilizado, utilizar la jeringa precargada consolvente que se suministra y una aguja para inyectar los 1,2 ml de solvente (solución de cloruro sódicocon 5,4 mg/ml (0,54 % p/v)) en el vial con Betaferon. Disolver completamente el producto sin agitar.Después de la reconstitución, extraiga 1,0 ml del vial con la jeringa para administrar 250 microgramosde Betaferon.

· Inspección antes de su empleo

Inspeccionar la solución reconstituida, antes de su empleo. El producto reconstituido oscila entreincoloro y amarillo claro y entre ligeramente opalescente y opalescente.

Desechar el producto si contiene partículas o está coloreado.

· Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Schering Pharma AGD-13342 BerlínAlemania


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/95/003/003EU/1/95/003/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30 de noviembre de 1995Fecha de la última renovación: 31 de enero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Betaferon 250 microgramos/ml, polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Interferón beta-1b * recombinante 250 microgramos (8,0 millones de UI) por ml de solución reconstituida.

Betaferon contiene 300 microgramos (9,6 millones de UI) de interferón beta-1b recombinante por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo estéril, blanco o casi blanco


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Betaferon está indicado para el tratamiento de:- pacientes que presentan un único episodio desmielinizante, con un proceso inflamatorio activo, sies lo suficientemente grave como para justificar un tratamiento con corticosteroides intravenosos, sise han excluido otros diagnósticos, y si se determina que hay un riesgo elevado de desarrollaresclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).- pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y dos o más recaídas en los dos últimosaños.- pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que presentan enfermedad activa,demostrada por la aparición de recaídas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Betaferon deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de esta enfermedad.

Adultos:La dosis recomendada de Betaferon es de 250 microgramos (8,0 millones de UI), correspondiente a 1ml de solución reconstituida (ver sección 6.6 ), inyectada por vía subcutánea cada dos días.

Niños y adolescentes:No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes.Sin embargo, los limitados datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en los adolescentes de12 a 16 años tratados con 8,0 millones de UI de Betaferon por vía subcutánea en días alternos essimilar al observado en los adultos. No hay información sobre el uso de Betaferon en niños menoresde 12 años y, por lo tanto, Betaferon no debe emplearse en esta población.

En general, se recomienda ajustar la dosis al iniciar el tratamiento.

* producido por ingeniería genética a partir de una cepa de Escherichia coli.Se debe comenzar con 62,5 microgramos (0,25 ml) por vía subcutánea en días alternos e iraumentando paulatinamente hasta una dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos (ver TablaA). El periodo de ajuste de la dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversassignificativas. Para obtener la eficacia adecuada deben alcanzarse dosis de 250 microgramos (1,0 ml)en días alternos.

Tabla A: Pauta de ajuste de dosis*

día de tratamiento dosis volumen1, 3, 5 62,5 microgramos 0,25 ml7, 9, 11 125 microgramos 0,5 ml13, 15, 17 187,5 microgramos 0,75 ml19 250 microgramos 1,0 ml* El periodo de ajuste de dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas.

No está completamente establecida la dosis óptima.

A día de hoy, no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. Se dispone de datos deseguimiento de ensayos clínicos controlados de pacientes con EM (esclerosis múltiple) remitente-recidivante durante un máximo de 5 años y de pacientes con EM secundaria progresiva durante unmáximo de 3 años. Para la EM remitente-recidivante se ha demostrado eficacia del tratamiento durantelos primeros dos años. Los datos disponibles para los otros tres años son consistentes con una eficaciadel tratamiento con Betaferon mantenida durante todo el periodo.Se ha demostrado eficacia durante un periodo de tres años en pacientes con un único acontecimientoclínico sugestivo de esclerosis múltiple.

No se recomienda el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante que hayansufrido menos de dos recaídas en los dos años anteriores, ni en pacientes con esclerosis múltiplesecundaria progresiva que no hayan tenido enfermedad activa en los 2 años anteriores.

El tratamiento con Betaferon se debe suspender si el paciente no responde a éste y, por ejemplo, tienelugar una progresión continua según la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EAED) durante6 meses o requiere tratamiento adicional con ACTH (hormona adenocorticotropa o corticotropina) ocorticoides en tres ocasiones, como mínimo, durante un período de un año a pesar del tratamiento conBetaferon.

4.3 Contraindicaciones

- Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia).- Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante,albúmina humana o a cualquier excipiente.- Pacientes con depresión grave y/o ideación suicida (ver sección 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo y 4.8 Reacciones adversas).- Pacientes con hepatopatía descompensada (ver secciones 4.4, 4.5, 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trastornos del sistema inmunológico

La administración de citocinas a pacientes que presentan gammapatía monoclonal preexistente se haasociado al desarrollo del síndrome de extravasación capilar sistémica con síntomas parecidos al shocky desenlace fatal.

Trastornos gastrointestinales

En casos raros se ha observado pancreatitis con el uso de Betaferon, asociada a menudo ahipertrigliceridemia.

Trastornos del sistema nervioso

Betaferon debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos depresivos previos oactuales, particularmente a aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabeque la depresión y la ideación suicida ocurren con mayor frecuencia en la población con esclerosismúltiple y en asociación con el tratamiento con interferón. Se debería aconsejar a los pacientestratados con Betaferon que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/oideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben ser estrechamente vigilados durante eltratamiento con Betaferon y tratados apropiadamente. Debe considerarse la interrupción deltratamiento con Betaferon (ver también sección 4.3 y 4.8).

Betaferon se debe administrar con precaución a los pacientes que presentan antecedentes de trastornosconvulsivos y a aquellos que reciben tratamiento con anticonvulsivantes, particularmente si suepilepsia no está adecuadamente controlada con el tratamiento anticonvulsivante (ver sección 4.5 ysección 4.8).

Este producto contiene albúmina humana y, por ello, conlleva un riesgo potencial de transmisión deenfermedades víricas. No puede excluirse un riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (ECJ).

Pruebas de laboratorio

Se recomienda realizar pruebas de la función tiroidea regularmente en pacientes que presentanantecedentes de disfunción tiroidea o cuando esté clínicamente indicado.

Además de aquellas pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el seguimiento de pacientescon esclerosis múltiple, antes del inicio, a intervalos regulares tras comenzar el tratamiento conBetaferon, y después periódicamente en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizarrecuentos hemáticos completos con fórmula leucocitaria, recuentos plaquetarios, y parámetrosbioquímicos en sangre, incluyendo pruebas de función hepática (entre ellas, AST (SGOT), ALT(SGPT) y -GT).

Los pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (aislada o en cualquier combinación) puedenrequerir una vigilancia más frecuente de los recuentos hemáticos completos, con fórmula leucocitariay recuento plaquetario. Los pacientes que desarrollen neutropenia deberán someterse a un cuidadososeguimiento por la aparición de fiebre o infección. Se han notificado casos de trombocitopenia conreducciones importantes del número de plaquetas.

Trastornos hepatobiliares

Con mucha frecuencia, durante los ensayos clínicos se detectaron aumentos asintomáticos de lastransaminasas séricas, en la mayoría de los casos moderados y pasajeros, en pacientes tratados conBetaferon. Al igual que con otros interferones beta, raramente se notificó daño hepático grave,incluyendo casos de fallo hepático, en pacientes tratados con Betaferon. Los acontecimientos másgraves ocurrieron a menudo en pacientes expuestos a otros medicamentos o sustancias conocidas porestar asociadas a hepatotoxicidad, o en presencia de patologías concomitantes (p. ej. enfermedadmaligna con metástasis, infección grave y sepsis, alcoholismo).

Se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos de daño hepático. Si se detecta unaumento de las transaminasas en suero, debe llevarse a cabo un seguimiento cuidadoso y unainvestigación. Se debe considerar la retirada del tratamiento con Betaferon si los niveles seincrementan de una manera significativa, o si van acompañados de síntomas como ictericia. Enausencia de evidencia clínica de que exista daño hepático, y después de la normalización de lasenzimas hepáticas, puede considerarse una reanudación del tratamiento con un seguimiento apropiadode las funciones hepáticas.

Trastornos renales y urinarios

Se debe extremar la precaución y considerar una estrecha vigilancia de los pacientes a los que seadministre interferón beta y presentan fallo renal grave.

Trastornos cardiacos

Betaferon también debe ser usado con precaución en pacientes que presentan antecedentes detrastornos cardiacos. Se debe vigilar un posible empeoramiento de la patología cardiaca de lospacientes con enfermedades cardiacas preexistentes significativas tales como insuficiencia cardiacacongestiva, enfermedad coronaria o arritmia, especialmente durante el inicio del tratamiento conBetaferon.

Aunque no hay constancia de que Betaferon tenga una toxicidad cardiaca directa, los síntomas delsíndrome de tipo gripal asociado a los interferones beta puede suponer una sobrecarga para lospacientes que presenten enfermedades cardiacas preexistentes significativas. Durante el periodopostcomercialización, en raras ocasiones se han recibido casos de empeoramiento del estadocardiológico de los pacientes que presentan enfermedad cardiaca preexistente significativa, asociadostemporalmente con el inicio del tratamiento con Betaferon.

Se ha notificado la aparición de miocardiopatía en raras ocasiones: si esto ocurriera, y se sospecharade alguna relación causal con Betaferon, debe interrumpirse el tratamiento.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, raras pero graves, talescomo broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante la aparición de reacciones graves, se debesuspender la administración de Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado.

Se ha notificado necrosis en el lugar de inyección en pacientes que utilizan Betaferon (ver sección4.8). Puede ser extensa y podría incluir la fascia muscular así como el tejido adiposo, pudiendo por lotanto dar como resultado la formación de cicatrices. Ocasionalmente se ha requerido undesbridamiento y, con menor frecuencia, un injerto de piel, pudiendo tardar la curación hasta 6 meses.

Si el paciente experimenta alguna rotura en la piel, que puede estar asociada a hinchazón o salida defluido por el lugar de la inyección, se debe aconsejar al paciente que consulte con su médico antes decontinuar con las inyecciones de Betaferon.

Si el paciente presenta múltiples lesiones debe interrumpirse el tratamiento con Betaferon hasta sucuración. Los pacientes que presentan lesiones únicas pueden continuar con Betaferon siempre que lanecrosis no sea demasiado extensa, ya que en algunos pacientes se ha producido la curación de lanecrosis en el lugar de inyección mientras continuaban con el tratamiento de Betaferon.

Con objeto de minimizar el riesgo de necrosis en el lugar de inyección, debe aconsejarse a lospacientes:­ utilizar una técnica de inyección aséptica.­ alternar los lugares de inyección con cada dosis.

La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utiliza un autoinyector.En el estudio fundamental en pacientes que presentaban un único episodio clínico sugestivo deesclerosis múltiple se utilizó autoinyector en la mayoría de los pacientes. Las reacciones y la necrosisen el lugar de la inyección fueron observadas con menos frecuencia en este estudio que en los demásestudios fundamentales.El procedimiento de auto-inyección por el paciente debe ser revisado de manera periódica,especialmente si han aparecido reacciones en el lugar de inyección.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. En los ensayosclínicos controlados se recogieron muestras de sangre cada 3 meses para vigilar la aparición deanticuerpos frente a Betaferon.

En los diferentes ensayos clínicos controlados, entre el 23% y el 41% de los pacientes desarrollaronactividad neutralizante en suero contra el interferón beta-1b, confirmada por títulos positivos en, almenos, dos ocasiones consecutivas; de estos pacientes, entre el 43% y el 55 % evolucionaron haciauna estabilización, negativizando en suero los títulos de los anticuerpos (aparición de dos títulosnegativos consecutivos) durante el período de observación posterior del estudio correspondiente.

La aparición de actividad neutralizante se asocia con una disminución de la eficacia clínica solamenteen relación con la actividad de las recaídas. Algunos análisis sugieren que este efecto puede ser mayoren los pacientes que presentan los títulos más elevados de actividad neutralizante.

En el estudio en pacientes que presentan un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosismúltiple se observó actividad neutralizante medida cada 6 meses al menos una vez en el 32%(88 casos) de los pacientes tratados inmediatamente con Betaferon, de los cuales el 47% (41 casos)volvieron a una situación negativa en cuanto a actividad neutralizante a lo largo de un periodo de3 años. El desarrollo de actividad neutralizante no se asoció a una disminución de la eficacia clínicadurante este periodo (con respecto al tiempo hasta la aparición de esclerosis múltiple clínicamentedefinida (EMCD) y al tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada según la EAED).

No se han asociado nuevas reacciones adversas con la aparición de actividad neutralizante.

Se ha demostrado in vitro que Betaferon presenta reacción cruzada con el interferón beta natural. Sinembargo, esto no se ha investigado in vivo y su significación clínica es incierta.

Son escasos y no concluyentes los datos de pacientes que, habiendo desarrollado actividadneutralizante, hayan completado el tratamiento con Betaferon.

La decisión de continuar o suspender el tratamiento se debe basar en la evolución clínica de laenfermedad y no en el estado de la actividad neutralizante.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

No se conoce el efecto de la administración de 250 microgramos (8,0 millones de UI) de Betaferon, endías alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de esclerosis múltiple. El tratamiento delas recidivas con corticosteroides o ACTH durante hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes queestán recibiendo Betaferon.

No se recomienda el empleo concomitante de Betaferon con otros inmunomoduladores, con excepciónde corticosteroides o ACTH, por la falta de experiencia clínica en pacientes de esclerosis múltiple.

Se ha notificado que los interferones originan una reducción de la actividad de enzimas dependientesdel citocromo hepático P450, tanto en animales como en seres humanos. Por ello se debe tenerprecaución al administrar Betaferon en combinación con fármacos que tengan un estrecho índiceterapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento del sistema citocromo hepático P450, comoSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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