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BIPOMAX 50 mg comprimidos recubiertos , 60 comprimidos

JANSSEN-CILAG, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BIPOMAX 25 mg comprimidos recubiertosBIPOMAX 50 mg comprimidos recubiertosBIPOMAX 100 mg comprimidos recubiertosBIPOMAX 200 mg comprimidos recubiertosBIPOMAX DISPERSABLE 15 mg cápsulasBIPOMAX DISPERSABLE 25 mg cápsulasBIPOMAX DISPERSABLE 50 mg cápsulas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

BIPOMAX 25 mg comprimidos recubiertos, contiene 25 mg de topiramato (DOE) en cadacomprimido.BIPOMAX 50 mg comprimidos recubiertos, contiene 50 mg de topiramato (DOE) en cadacomprimido.BIPOMAX 100 mg comprimidos recubiertos, contiene 100 mg de topiramato (DOE) en cadacomprimido.BIPOMAX 200 mg comprimidos recubiertos, contiene 200 mg de topiramato (DOE) en cadacomprimido.BIPOMAX DISPERSABLE 15 mg cápsulas, contiene 15 mg de topiramato (DOE) en cadacápsula.BIPOMAX DISPERSABLE 25 mg cápsulas, contiene 25 mg de topiramato (DOE) en cadacápsula.BIPOMAX DISPERSABLE 50 mg cápsulas, contiene 50 mg de topiramato (DOE) en cadacápsula.

Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

· Comprimidos recubiertos:Los comprimidos de BIPOMAX 25 mg son redondeados, blancos y con una leyenda grabada:"TOP" en una cara y en la otra "25".Los comprimidos de BIPOMAX 50 mg son redondeados, amarillo claro y con una leyendagrabada: "TOP" en una cara y en la otra "50".Los comprimidos de BIPOMAX 100 mg son redondeados, amarillos y con una leyendagrabada: "TOP" en una cara y en la otra "100".Los comprimidos de BIPOMAX 200 mg son redondeados, salmón y con una leyendagrabada: "TOP" en una cara y en la otra "200".· Cápsulas de gelatina:Las cápsulas de BIPOMAX DISPERSABLE 15 mg, que contienen unas pequeñas esferasblanquecinas, tienen el cuerpo blanco y la tapa transparente con una leyenda grabada: "TOP"en la tapa y 15 mg en el cuerpo.Las cápsulas de BIPOMAX DISPERSABLE 25 mg, que contienen unas pequeñas esferasblanquecinas, tienen el cuerpo blanco y la tapa transparente con una leyenda grabada: "TOP"en la tapa y 25 mg en el cuerpo.Las cápsulas de BIPOMAX DISPERSABLE 50 mg, que contienen unas pequeñas esferasblanquecinas, tienen el cuerpo blanco y la tapa transparente con una leyenda grabada: "TOP"en la tapa y 50 mg en el cuerpo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.1.1. EPILEPSIA

BIPOMAX está indicado en el tratamiento como monoterapia en pacientes a los que se les hadiagnosticado epilepsia recientemente, incluyendo adultos y niños mayores de 11 años.

BIPOMAX está indicado en el tratamiento concomitante en adultos y niños ( 2 años) con crisisepilépticas de inicio parcial, crisis asociadas con el Síndrome de Lennox Gastaut o crisis tónicoclónicas generalizadas no controladas con otros fármacos antiepilépticos de primera línea.

4.1.2. MIGRAÑA

BIPOMAX está indicado en el tratamiento profiláctico de la migraña en aquellos pacientesadultos en los que existe contraindicación o intolerancia a la terapia estándar.No ha sido estudiada la utilidad de BIPOMAX en el tratamiento agudo de la cefalea migrañosa.

4.2 Posología y forma de administración

En general:

Para conseguir un control adecuado, tanto en adultos como en niños es recomendable comenzar eltratamiento por una dosis más baja e ir ajustándola (aumentándola) hasta conseguir una dosiseficaz.

BIPOMAX está disponible como comprimidos recubiertos y BIPOMAX DISPERSABLE comocápsulas. Los comprimidos de BIPOMAX no se deben de partir. La formulación en cápsulas esaconsejable para aquellos pacientes que presentan dificultad para tragar los comprimidos, porejemplo para niños y ancianos.Las cápsulas de BIPOMAX DISPERSABLE pueden tragarse enteras o bien pueden abrirse concuidado y espolvorear su contenido en una pequeña cantidad (una cucharita de café) de comidablanda. Esta mezcla de comida y medicamento debe de tragarse inmediatamente y sin masticar.La mezcla no debe de almacenarse para usos posteriores.

No es necesario controlar las concentraciones de topiramato en plasma para optimizar la terapiade BIPOMAX. En raras ocasiones, cuando se administra topiramato a pacientes que están entratamiento con fenitoína puede ser necesario un ajuste de la dosis de fenitoína para conseguir unarespuesta clínica óptima. La inclusión o retirada de la fenitoína y carbamazepina en una terapiaadyuvante con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de BIPOMAX.

BIPOMAX se puede administrar fuera de las comidas.

a) Tratamiento concomitante en Epilepsia:

Adultos:

El inicio del tratamiento deberá comenzar con 25-50 mg, todas las noches durante una semana.Posteriormente, en intervalos semanales o quincenales, se incrementará la dosis en 25 ó 50mg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de dosis se irá regulando mediante un seguimientoclínico. Algunos pacientes pueden obtener resultados eficaces con una sola toma al día.

En ensayos clínicos, se observó que la dosis mínima eficaz es de 200 mg por día. La dosis demantenimiento es de 200 mg a 400 mg por día, dividida en dos tomas. Algunos pacientes puedenrequerir dosis de hasta 1600 mg por día.

Niños con una edad mínima de 2 años:

La dosis diaria total recomendada de topiramato como terapia adyuvante es de aproximadamente 5a 9 mg/kg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis deberá comenzar en función de unintervalo de 1 a 3 mg/kg/día, todas las noches durante una semana. Posteriormente, en intervalossemanales o quincenales, se incrementará la dosis de 1 a 3 mg/kg/día (se administrará dividida endos tomas), el ajuste de la dosis se irá regulando mediante un seguimiento clínico hasta conseguiruna respuesta clínica óptima. Para estas posologías, y cuando el peso del niño así lo requiera, seutilizarán las cápsulas de BIPOMAX DISPERSABLE 15 mg.Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día y fueron generalmente bien toleradas.

b) Monoterapia en Epilepsia:

Adultos

El ajuste de dosis deberá comenzar con 25 mg todas las noches durante una semana.Posteriormente, la dosis se deberá aumentar en intervalos semanales o quincenales en incrementosde 25 ó 50 mg/día, administrada en dos tomas. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen deajuste, se pueden emplear incrementos menores o intervalos mayores. La dosis y su ajuste deberánestar regulados mediante un seguimiento clínico.La dosis inicial objetivo para la monoterapia de topiramato en adultos es de 100 mg/día y la dosisdiaria máxima recomendada es de 500 mg. Estas recomendaciones de dosificación se refieren atodos los adultos incluyendo los ancianos en ausencia de disfunción renal grave.

Niños

El tratamiento en niños >11 años se deberá comenzar con dosis de 0,5-1 mg/kg/día todas lasnoches durante la primera semana. Posteriormente, la dosis se deberá aumentar en intervalossemanales o quincenales en incrementos de 0,5-1 mg/kg/día, administrada en dos tomas. Si elniño es incapaz de tolerar el régimen de ajuste se pueden emplear incrementos menores ointervalos mayores. La dosis y su ajuste deberán estar regulados mediante un seguimiento clínico.

El rango de dosis inicial objetivo de topiramato en monoterapia, en niños > 11 años es de 3-6mg/kg/día. Dosis de hasta 500 mg/día se han administrado a niños epilépticos con diagnósticoreciente de crisis de inicio parcial.

MINISTERIOInsuficiencia renal:

Como en todos los pacientes, el ajuste de la dosis se debe de hacer en base a un seguimientoclínico (es decir, control de crisis, ausencia de efectos secundarios), teniendo en cuenta que lospacientes con la función renal alterada pueden necesitar un periodo de tiempo mayor para alcanzarla concentración estable para cada dosis (ver sección 4 4.).

Debido a que topiramato se elimina del plasma durante la sesión de hemodiálisis, durante los díasen que esta tenga lugar se debe de administrar una dosis suplementaria de topiramato deaproximadamente la mitad de la dosis diaria. Este suplemento de la dosis se debe administrar endosis divididas, al principio y una vez terminada la sesión de hemodiálisis. La dosiscomplementaria puede variar en base a las características del equipo de hemodiálisis utilizado.

Insuficiencia hepática:

Topiramato debe de administrarse con precaución en aquellos pacientes que sufren insuficienciahepática (ver sección 4.4.).

Ancianos:

Las dosis recomendadas son aplicables a adultos, incluidos los ancianos siempre que no existanenfermedades renales (ver sección 4. 4.).

c) Migraña

La dosis diaria total recomendada en la profilaxis de la migraña es de 100 mg/día, dividida en dostomas (50 mg cada 12 horas).Se deberá comenzar con 25 mg diarios, administrados por la noche, durante la primera semana.Posteriormente, se aumentará la dosis, a intervalos semanales, en 25 mg/día hasta alcanzar ladosis óptima de 100 mg. Si hubiese problemas de tolerancia con el actual régimen de ajuste, losintervalos de incremento de dosis podrían ampliarse.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia, el topiramato, como todos losantiepilépticos, debe de retirarse de forma gradual con el fin de minimizar la posibilidad de crisisepilépticas o de un incremento en la frecuencia de las mismas. En ensayos clínicos, la dosis diariase diminuyó en intervalos semanales de 50-100 mg en adultos con epilepsia y de 25-50 mg enadultos que recibían BIPOMAX a dosis de hasta 100 mg/día para la profilaxis de migraña. Enensayos clínicos con niños, BIPOMAX fue retirado gradualmente en un periodo de 2-8 semanas.Se recomienda un control adecuado en situaciones en las que sea necesaria por motivos médicosuna retirada rápida de BIPOMAX.Una hidratación adecuada durante el tratamiento con topiramato, especialmente antes y duranteactividades tales como ejercicio o exposición a temperaturas cálidas puede reducir el riesgo denefrolitiasis y otras reacciones adversas relacionadas con la pérdida de líquido (ver sección 4.8).Por tanto, los pacientes deberán de ser convenientemente informados de la importancia de unaadecuada hidratación, especialmente en condiciones que conlleven mayores pérdidas de líquidos.Además, en los pacientes que estén simultáneamente en tratamiento con otros medicamentos quepredispongan a la aparición de nefrolitiasis, puede incrementarse el riesgo de la misma.

Insuficiencia renal:

La vía principal de eliminación para el topiramato inalterado y sus metabolitos es la vía renal. Laeliminación renal depende de la función renal. Los pacientes con insuficiencia renal moderada osevera pueden tardar de 10 a 15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas estables, encomparación con los pacientes con una función renal normal que tardan de 4 a 8 días.

Como en todos los pacientes, el ajuste de la dosis se debe de hacer en base a un seguimientoclínico (es decir, control de las crisis, ausencia de efectos secundarios), teniendo en cuenta que lospacientes con la función renal alterada pueden necesitar un periodo de tiempo mayor para alcanzarla concentración plasmática estable.

Nefrolitiasis:Algunos pacientes, especialmente aquellos que tienen predisposición a la nefrolitiasis, pueden veraumentado el riesgo de la formación de cálculos renales y de los síntomas y signos asociados talescomo cólico renal, dolor renal o en el flanco.

La utilización concomitantemente con otros agentes que predispongan a la nefrolitiasis comoacetazolamida, sales de calcio, ácido ascórbico, triamtereno y saquinavir, pueden aumentar elriesgo de ésta. Mientras que se utilice topiramato se deben evitar los agentes de esta naturaleza, yaque pueden crear un entorno fisiológico que aumente el riesgo de formación de cálculos. (versección 4.5).

Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen antecedentes de cálculos e historial familiarde nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir realmente laformación de cálculos durante el tratamiento con topiramato.

Trastornos del estado de ánimo/ DepresiónDurante el tratamiento con topiramato se ha observado un aumento de la incidencia dealteraciones del estado de ánimo y depresión.

Intentos de suicidioEn las fases doble ciego de ensayos clínicos con topiramato en indicaciones autorizadas y eninvestigación, se produjeron intentos de suicidio en un índice de 0,003 (13 acontecimientos/3999pacientes años) con topiramato frente a 0 (0 acontecimientos/1430 pacientes años) con placebo.En un ensayo de trastorno bipolar fue notificado un caso de suicidio consumado en un pacientecon topiramato.

Insuficiencia hepática:Topiramato debe de administrarse con precaución en pacientes que presentan una funciónhepática deteriorada ya que puede verse disminuido su aclaramiento.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado:Se ha comunicado en pacientes que están recibiendo BIPOMAX un síndrome consistente enmiopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen uncuadro agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicospueden incluir miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) yaumento de la presión ocular. Se puede acompañar o no de midriasis. Este síndrome podría estarasociado con un derrame supraciliar que daría como resultado el desplazamiento anterior delcristalino e iris causando glaucoma secundario de ángulo cerrado. Normalmente, los síntomas sepresentan en el primer mes de inicio de tratamiento con BIPOMAX. En contraste con el glaucomaprimario de ángulo cerrado el cual es raro por debajo de los 40 años, el secundario asociado contopiramato se ha comunicado tanto en pacientes adultos como en niños. El tratamiento de esteevento incluye la rápida retirada de BIPOMAX, un control clínico adecuado y las medidasapropiadas para reducir la presión intraocular.

Acidosis metabólicaSe asocia acidosis metabólica hiperclorémica sin hiato aniónico (es decir, disminución delbicarbonato sérico por debajo del intervalo de referencia normal sin alcalosis respiratoria) altratamiento con topiramato. Esta disminución del bicarbonato sérico se debe al efecto inhibidor detopiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, el descenso del bicarbonato seproduce al principio del tratamiento, aunque puede tener lugar en cualquier momento durante éste.Las disminuciones son generalmente leves a moderadas (descenso medio de 4 mmol/l con dosisde 100 mg/día o superiores en adultos y con aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientespediátricos). Excepcionalmente, se han observado descensos hasta concentraciones inferiores a10 mmol/l. Las enfermedades o tratamientos que predispongan a la acidosis (tales comonefropatías, procesos respiratorios graves, status epiléptico, diarrea, cirugías, dieta cetogénica odeterminados fármacos) pueden tener efectos aditivos respecto a la reducción del bicarbonatocausada por topiramato.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir los índices de crecimiento.El efecto de topiramato sobre el crecimiento y las consecuencias sobre el metabolismo óseo nohan sido sistemáticamente investigadas en poblaciones pediátricas ni adultas.

Dependiendo de las enfermedades subyacentes, durante el tratamiento con topiramato serecomienda una evaluación apropiada incluyendo determinación de las concentraciones séricas debicarbonato. Si aparece o persiste una acidosis metabólica, se debe considerar la posibilidad dereducir la dosis o suspender el tratamiento con topiramato (disminuyendo la dosis gradualmente).

Complemento nutritivo:En pacientes que experimentan una pérdida de peso durante el tratamiento se debe de considerarla administración de un suplemento dietético o incrementar la ingesta de alimentos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

A efectos de ésta sección, se considera una dosis sin efecto en los parámetros farmacocinéticos aaquella que produce un cambio 15% en éstos parámetros.

Efectos de BIPOMAX sobre otros antiepilépticos.La administración concomitante de topiramato con otros antiepilépticos (fenitoína,carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tienen ningún efecto clínicosignificativo sobre sus concentraciones plasmáticas en el punto de equilibrio, excepto paraalgunos pacientes en los cuales la adición de topiramato a fenitoína podría dar como resultado unincremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto es debido, probablemente, a lainhibición de un isomorfismo de una enzima polimórfica específica (CYP2C19). Porconsiguiente, es recomendable que a los pacientes tratados con fenitoína que muestren síntomas osignos clínicos de toxicidad se les monitorice los niveles plasmáticos de este fármaco.

Los resultados de un estudio sobre interacciones farmacocinéticas en pacientes con epilepsiaindicaron que la adición de topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentraciónplasmática en estado de equilibrio de lamotrigina con dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día.Además, no se produjeron cambios en la concentración plasmática en estado de equilibrio detopiramato durante o después de suspender el tratamiento con lamotrigina (dosis media de327 mg/día).

Efectos de otros antiepilépticos sobre BIPOMAXFenitoína y carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de topiramato. La adicióno retirada de fenitoína o carbamazepina al tratamiento con topiramato puede provocar lanecesidad de un ajuste de la dosis de este último. Este ajuste deberá hacerse valorando los efectosclínicos.

La incorporación o retirada de ácido valproico no produce ningún cambio clínico significativosobre las concentraciones plasmáticas de topiramato y, consecuentemente, no es necesario elajuste de la dosis de topiramato.

Los resultados de estas interacciones se resumen en la tabla siguiente:

FAE administrado Concentración de los FAE Concentración de TopiramatoconjuntamenteFenitoína **CarbamazepinaÁcido ValproicoLamotriginaFenobarbital NE

Primidona NE

No tiene efecto sobre la concentración plasmática ( cambio < 15%)=** = Las concentraciones plasmáticas aumentan ocasionalmente en algunospacientes.= Disminuye la concentración plasmáticaNE = No estudiadoFAE = Fármaco antiepiléptico

Otras interacciones con otros fármacos.Digoxina: En un estudio de dosis única, el área bajo la curva de digoxina en plasma (AUC)disminuyó un 12% debido a la administración concomitante de topiramato. No se ha establecidola importancia clínica de esta observación. Se debe de prestar especial atención a lamonitorización rutinaria de la digoxina en suero cuando se administre o se retire topiramato.

Depresores del SNC: No ha sido evaluada en ensayos clínicos la administración concomitante dealcohol y otros depresores del SNC. Se recomienda no administrar topiramato concomitantementecon alcohol o con otros fármacos depresores del SNC.

Anticonceptivos Orales: En los estudios farmacocinéticos realizados hasta la fecha, topiramato adosis entre 50 y 200 mg/día no modifica el área bajo la curva (AUC) de ninguno de loscomponentes de un anticonceptivo oral de combinación conteniendo 1 mg de noretindrona (NET)más 35 mcg de etinilestradiol (EE). Sin embargo, la administración de dosis más altas deBIPOMAX (200, 400 y 800 mg/día) disminuyó el AUC de etinilestradiol (18%, 21% y 30%,respectivamente), sin que se modificara la disponibilidad de NET. Debido al posible riesgo deteratogenicidad, las pacientes que reciban BIPOMAX con otros FAE, o las que recibanBIPOMAX a dosis superiores a 200 mg/día sin otros FAE, deben utilizar un métodoanticonceptivo no hormonal alternativo. No obstante, si esto no es posible, debe considerarse eluso de una combinación que aporte una dosis diaria de etinilestradiol igual o superior a 50microgramos.

Litio: En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% de la AUC) en los valores sistémicosdel litio durante la administración concomitante de 200 mg/día de topiramato. En pacientes contrastorno bipolar, la farmacocinética del litio no se vio afectada durante el tratamiento contopiramato a dosis de 200 mg/día; Sin embargo, se observó un aumento de la exposición sistémica(26% de AUC) tras dosis de hasta 600 mg/día. Los niveles de litio deben ser controlados cuandose administre conjuntamente con topiramato.

Risperidona: Los estudios de interacción fármaco-fármaco realizados a dosis únicas y múltiplesen voluntarios sanos y pacientes con trastorno bipolar dieron lugar a resultados similares. Cuandose administró risperidona (a intervalos de dosis de 1 a 6 mg/día) concomitantemente contopiramato en un rango creciente de dosis de 100, 250 y 400 mg/día hubo una reducción de losvalores sistémicos de risperidona (16% y 33% de AUC en estado de equilibrio a las dosis de 250y 400 mg/día de topiramato, respectivamente). Se observaron mínimas alteraciones en lafarmacocinética de la fracción total activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y ningunaalteración en la 9-hidroxirisperidona. No se produjeron cambios significativos en los valoressistémicos de la fracción total activa de risperidona o del topiramato, por lo tanto no parece queesta interacción tenga relevancia clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ): En un estudio sobre interacciones farmacológicas realizado envoluntarios sanos se evaluaron las farmacocinéticas en estado de equilibrio de HCTZ (25 mg cada24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) administrados solos y de forma concomitante. Losresultados de este estudio indican que la Cmax de topiramato aumentó en un 27 % y que el AUCaumentó en un 29 % al añadir HCTZ a topiramato. La importancia clínica de este cambio esdesconocida. La adición de HCTZ al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de ladosis de topiramato. La farmacocinética en estado de equilibrio de HCTZ no se vio afectadasignificativamente por la administración concomitante de topiramato. Los resultados clínicos delaboratorio muestran una disminución del potasio sérico tras la administración de topiramato oHCTZ, que fue mayor al administrar HCTZ y topiramato en combinación.

Metformina: Un estudio de interacción farmacocinética entre topiramato y el antidiabéticometformina, realizado en voluntarios sanos, mostró que el área bajo la curva (AUC0-12h) y la Cmáxde metformina aumentaron en un 18% y 25% respectivamente, y que su aclaramiento plasmáticodisminuyó en un 20%, al administrarse conjuntamente con topiramato. La semivida deeliminación de metformina no se modificó por el tratamiento concomitante con topiramato.Además, el estudio reveló una disminución del aclaramiento plasmático de topiramato por acciónde la metformina.Dado que la relevancia clínica de la interacción no ha sido plenamente establecida, se recomiendauna vigilancia estrecha del control de la diabetes cuando se introduzca o suspenda un tratamientocon BIPOMAX en pacientes diabéticos tratados con metformina.

Pioglitazona: En un estudio sobre interacciones farmacológicas realizado en voluntarios sanos seevaluaron las farmacocinéticas en estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona administradossolos y de forma concomitante. Se observó una disminución del 15 % del AUC,ee de pioglitazonasin alteración de la Cmax,ee. Este resultado no fue estadísticamente significativo. Además, seobservaron disminuciones del 13 % y el 16 % de la Cmax,ee y el AUC,ee, respectivamente, delhidroximetabolito activo, así como una disminución del 60 % de la Cmax,ee y el AUC,ee delcetometabolito activo. Tampoco se conoce la importancia clínica de estos resultados. Al añadirBIPOMAX al tratamiento con pioglitazona, o al añadir pioglitazona al tratamiento con

MINISTERIOBIPOMAX, debe prestarse especial atención a la vigilancia habitual de los pacientes paraconseguir un control adecuado de su diabetes.

Gliburida: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de gliburida (5 mg/día) sola y administradaconcomitantemente con topiramato (150 mg/día). Se produjo una reducción de la AUC24 degliburida de un 25% durante la administración de topiramato. También se redujeron los valoressistémicos de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxi-gliburida(M2), entre un 13% y un 15%, respectivamente. La farmacocinética en estado de equilibrio detopiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida. Cuando se añadetopiramato al tratamiento con gliburida o se añade gliburida al tratamiento con topiramato, debeprestarse especial atención a los seguimientos periódicos del control de diabetes en estospacientes.

Otras formas de interacción:

Agentes que predisponen a la nefrolitiasisTopiramato, cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes que predispongan a lanefrolitiasis como acetazolamida, sales de calcio, ácido ascórbico, triamtereno y saquinavir,pueden aumentar el riesgo de ésta. Mientras que se utilice topiramato se deben evitar los agentesde esta naturaleza, ya que pueden crear un entorno fisiológico que aumente el riesgo de formaciónde cálculos (ver sección 4.4).

Ácido ValproicoLa administración concomitante de topiramato y ácido valpróico ha sido asociada conhiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacossolos. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyen con la retirada de cualquierade los dos medicamentos. Este acontecimiento adverso no es debido a una interacciónfarmacocinética. No ha sido establecida la asociación de la hiperamonemia con la monoterapiacon topiramato o con el tratamiento concomitante con otros antiepilépticos.

Estudios farmacocinéticos adicionales sobre interacciones medicamentosas:Se han realizado estudios clínicos farmacocinéticos para evaluar las posibles interaccionesfarmacológicas entre topiramato y otros agentes. Los cambios en la Cmax o el AUC como resultadode las interacciones se resumen a continuación. En la segunda columna (concentración delfármaco concomitante) se describe el efecto sobre la concentración del fármaco concomitantemencionado en la primera columna al añadir topiramato. En la tercera columna (concentración detopiramato) se describe cómo la administración conjunta de un fármaco mencionado en la primeracolumna modifica la concentración de topiramato.

Resumen de los resultados de los estudios clínicos farmacocinéticos adicionales sobre interaccionesmedicamentosas

Fármaco concomitante Concentración del Concentración deAmitriptilina NEDihidroergotamina (oral ysubcutánea)Haloperidol NEPropranolol aumento del 16 % de laSumatriptán (oral y NEsubcutáneo)PizotifenoDiltiazem 25% de aumento del AUC de 20% de aumento en el AUCVenlafaxinaFlunarizina 16% de aumento en AUCaLos valores en % son los cambios en la Cmax o el AUC con el tratamiento concomitantecon respecto a la monoterapia= Sin efecto sobre la Cmax y el AUC (cambio 15 %) del compuesto originalNE = No estudiado*DDA= Diltiazem desacetilado, NDD=N-dimetil diltiazem.bLa AUC de Flunarizina aumentó un 14% en los sujetos cuando tomaron flunarizina sola.El aumento de la exposición puede ser atribuido a la acumulación sistémica del fármacomientras se alcanza el estado de equilibrio.

4.6. Embarazo y lactancia.

4.6.1. Utilización durante el embarazo

Topiramato ha demostrado tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas yconejos). En ratas, topiramato atraviesa la barrera placentaria.No hay estudios de topiramato en mujeres embarazadas. Sin embargo, se deberá administrarBIPOMAX solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

4.6.2. Utilización durante la lactancia

Topiramato se excreta en la leche de ratas lactantes. La observación de un número reducido depacientes sugiere que también se elimina a través de la leche humana de forma amplia. Por ello,deberá valorarse la conveniencia de suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento si el estadoclínico de la madre lo permite.

En experiencia post-comercialización, se han notificado casos de hipospadias en recién nacidosvarones expuestos en el útero materno a topiramato, con o sin otros antiepilépticos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

BIPOMAX actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos y otrossíntomas relacionados. También puede causar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estosefectos así como la propia patología, aconsejan tener precaución a la hora de conducir vehículos yde manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidadparticular de cada paciente al fármaco.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicos:

En ensayos clínicos, la mayoría de los efectos adversos más frecuentes fueron leves-moderados encuanto a gravedad y relacionados con la dosis. Estos efectos adversos relacionados con la dosiscomenzaron característicamente en la fase de ajuste de dosis y persistieron a menudo durante lafase de mantenimiento; sin embargo fue muy raro su inicio en esta fase. Un ajuste rápido de ladosis o una dosis inicial muy alta se han asociado con mayor número de efectos secundarios quecondujeron a la suspensión del tratamiento.

Las reacciones adversas que se han detectado más frecuentemente, tanto en tratamientosconcomitantes con topiramato y otros fármacos antiepilépticos como en monoterapia, han sidotrastornos neurológicos y psiquiátricos y la pérdida de peso. Las tasas de incidencia de los efectosadversos fueron similares o menores cuando se administró topiramato en monoterapia,exceptuando las parestesias y la fatiga. A continuación se describen todas las reacciones adversasidentificadas:

Trastornos neurológicos y psiquiátricos:· Frecuentes (1/100, <1/10)Somnolencia, mareos, nerviosismo, dolor de cabeza, ataxia, fatiga, trastornos del habla,enlentecimiento psicomotor, dificultades de memoria, parestesias, anorexia, dificultades deconcentración y atención, trastornos del estado de ánimo, depresión, confusión, problemas decoordinación, trastornos de la marcha, reacción agresiva, problemas de lenguaje e hipercinesia.· Poco Frecuentes (1/1.000, <1/100)Agitación, problemas cognitivos, labilidad emocional, alucinaciones y apatía.

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes (1/100, <1/10): Náuseas, dolor abdominal, hipersalivación.

Trastornos metabólicos y nutricionales:Frecuentes (1/100, <1/10): Pérdida de peso.

Trastornos sanguíneos:Poco Frecuentes (1/1.000, <1/100): leucopenia

Trastornos oculares:Frecuentes (1/100, <1/10): Nistagmo, diplopía, visión anormal.Muy Raros (<1/10.000): glaucoma de ángulo cerrado, miopía.

Trastornos generales:Frecuentes (1/100, <1/10): Trastornos del gusto, astenia.

Trastornos genito-urinarios:Poco frecuentes (1/1.000, <1/100): nefrolitiasis.

Trastornos cardiovasculares:Muy raros (<1/10.000): episodios tromboembólicos.

Experiencia post-comercialización:

Además de las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos de BIPOMAX, lassiguientes reacciones adversas han sido notificadas en todo el mundo en pacientes recibiendotopiramato tras su autorización. A continuación, se incluyen las reacciones adversas al fármaconotificadas espontáneamente durante la experiencia post-comercialización con BIPOMAX. Lasreacciones adversas están listadas por frecuencias, utilizando el siguiente criterio (todas han sidocalculadas por exposición estimada de paciente-años).

Muy frecuentes (1/10);Frecuentes (1/100, <1/10);Poco frecuentes (1/1000, <1/100);Raras (1/10.000 y <1/1.000) yMuy raras (<1/10.000)

Las frecuencias que se proporcionan reflejan los índices de reacciones adversas notificadasespontáneamente, y no representan estimaciones mas precisas que pudieran ser obtenidas enensayos clínicos o estudios experimentales.

Notificaciones post-comercialización de reacciones adversas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: leucopenia y neutropenia,Trastornos del metabolismo y de la nutrición Raras: anorexiaTrastornos psiquiátricos Raras: depresión, agitación, somnolencia (verTrastornos del sistema nervioso Raras: parestesia (ver Advertencias yTrastornos oculares Raras: alteraciones visuales, visión borrosa.Trastornos gastrointestinales Raras: náusea.Trastornos hepatobiliaresTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raras: alopecia.Trastornos renales y urinarios Raras: nefrolitiasis (ver Advertencias yTrastornos generales y alteraciones en el lugar Raras: fatiga, oligohidrosis1 (ver Advertencias yde administración Precauciones).Exploraciones complementarias Raras: disminución del peso.1La mayoría de estas notificaciones han sido en niños2 Un aumento en las pruebas de función hepática ha sido notificado en pacientes tomandoBIPOMAX con o sin otra medicación.

Pruebas de laboratorioLos datos de ensayos clínicos indican que topiramato está asociado con una disminución media de4 mmol/l en el nivel de bicarbonato sérico. Muy raramente se ha producido aumento de losvalores de las pruebas de función hepática. (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos doble ciego se ha observado hipopotasemia, definida como una disminucióndel potasio en suero por debajo de 3,5 mmol/L, en un 0,4% de los pacientes tratados contopiramato comparado con un 0,1% de los pacientes tratados con placebo.

PancreatitisSe ha comunicado raras veces pancreatitis en pacientes tratados con topiramato. En la mayoría delos casos, éstos episodios se produjeron con el uso concomitante de otros fármacos antiepilépticosy en coincidencia con otros fármacos y procesos con una asociación conocida con la pancreatitis.

MigrañaEn ensayos clínicos doble-ciego, se han observado reacciones adversas clínicamente relevantesque ocurren con una frecuencia de 5% o más y con mayor incidencia en los pacientes tratados contopiramato que en los pacientes tratados con placebo, incluyendo: fatiga, parestesias, mareo,hipoestesia, problemas del lenguaje, náusea, diarrea, dispepsia, boca seca, pérdida de peso,anorexia, somnolencia, dificultad con la memoria no especifica, dificultad de concentración/atención, insomnio, ansiedad, alteraciones del ánimo, depresión, trastornos del gusto, visiónanormal.

Los pacientes tratados con topiramato experimentaron cambios medios en el porcentaje de pesocorporal que fueron dosis-dependientes. Este cambio no se observó en el grupo placebo. Loscambios medios observados fueron de 0,0, -2,3%, -3,2 % y ­3,8% en el grupo placebo y en losgrupos de topiramato 50, 100 y 200, respectivamente.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomasHan sido comunicadas sobredosis con topiramato. Los síntomas y signos incluyeron convulsiones,somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, actividad mental alterada, letargia,coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. En lamayoría de los casos, las consecuencias clínicas no fueron graves, pero se han notificado muertesdebidas a sobredosis por múltiples fármacos entre los que se encontraba topiramato.

La sobredosis por topiramato puede dar lugar a acidosis metabólica grave (ver 4.4 Advertencias yPrecauciones Especiales de Empleo).

Un paciente que se calcula que tomó dosis entre 96 y 110 g de topiramato fue ingresado en elhospital en coma; esta situación se mantuvo durante 20-24 horas y fue seguida de una completarecuperación al cabo de 3-4 días.

Tratamiento

En sobredosis agudas con topiramato, si la ingesta es reciente, se debería proceder al vaciado delcontenido gástrico inmediatamente, mediante lavado o por inducción de emesis. El carbónactivado ha mostrado absorber topiramato in vitro. El tratamiento debería ir acompañado demedidas de soporte adecuadas. La hemodiálisis se presenta como una medida eficaz para eliminartopiramato del organismo. El paciente debe mantenerse bien hidratado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades Farmacodinámicas

5.1.1Grupo Farmacoterapéutico:N03A ­ Antiepilépticos.

MINISTERIOTopiramato está clasificado como un monosacárido sulfamato-sustituido. Se desconoce elmecanismo exacto por el cual topiramato ejerce su efecto anticonvulsivante. Mediante estudioselectrofisiológicos y bioquímicos en cultivos de neuronas se han identificado tres propiedadesfarmacológicas de topiramato que pueden contribuir a su actividad antiepiléptica:

Los potenciales de acción provocados repetidamente por una despolarización sostenida de lasneuronas se bloquearon mediante el topiramato de una forma tiempo-dependiente lo que sugiereuna acción bloqueadora de los canales de sodio estado-dependientes.

Topiramato reduce la frecuencia a la que se generan los potenciales de acción cuando las neuronasestán sujetas a despolarización sostenida indicativa de un bloqueo estado-dependiente de loscanales de sodio voltaje-sensitivos. Topiramato aumenta de forma considerable la actividad del -aminobutirato (GABA) en los receptores GABAA, e intensifica la capacidad del GABA de inducirun flujo de iones cloruro en las neuronas, de lo que se deduce que el topiramato potencia laactividad inhibitoria de este neurotransmisor. Este efecto no es contrarrestado por el flumazenil,un antagonista de las benzodiazepinas, tampoco el topiramato aumenta la duración del tiempo quepermanece abierto el canal, lo que diferencia al topiramato de los barbitúricos que modulan losreceptores GABAA.

Debido al perfil antiepiléptico del topiramato, que difiere sustancialmente del de lasbenzodiazepinas, puede modular un subtipo de receptores GABAA que no son sensibles a lasbenzodiazepinas. Topiramato antagoniza la capacidad del kainato de activar el receptor excitatoriodel aminoácido (glutamato) subtipo AMPA (ácido -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4propiónico) / kainato, pero no parece tener efecto sobre la actividad N-metil-D-aspartato (NMDA)en los receptores del subtipo NMDA. Estos efectos del topiramato dependen de la concentración yse encuentran en un intervalo entre 1 mcM y 200 mcM, con una actividad mínima observada entre1 mcM y 10 mcM.

Además, inhibe algunos isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico esmucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, ypor tanto no cabe pensar que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica deltopiramato.

En estudios en animales, topiramato presenta una actividad anticonvulsivante en ratas y ratonessometidos al Test Crisis por Electrochoque (MES) y es efectivo en modelos de epilepsia deroedores, que incluyen crisis tónicas y ausencias en ratas con epilepsia espontánea y crisis tónicasy clónicas inducidas en ratas mediante extirpación de la amígdala o por isquemia global.Topiramato es solo débilmente efectivo en el bloqueo de crisis clónicas inducidas por elantagonista del receptor GABAA, pentilenetetrazol.Estudios en ratones que reciben tratamiento concomitante de topiramato y carbamazepina ofenobarbital, muestran actividad anticonvulsivante sinérgica, mientras que la combinación confenitoína muestra una actividad anticonvulsivante aditiva. En ensayos bien controlados detratamiento adyuvante, no se ha demostrado una correlación entre las concentraciones plasmáticasdel topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado evidencia de tolerancia en el hombre.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los comprimidos recubiertos de BIPOMAX y las cápsulas de BIPOMAX DISPERSABLE sonformulaciones bioequivalentes.

El perfil farmacocinético del topiramato en comparación con otros fármacos antiepilépticosmuestra una larga semi-vida plasmática, una farmacocinética lineal, predomina el aclaramientorenal, no se produce una unión a proteínas significativa y carece de metabolitos activosclínicamente relevantes.

Topiramato no es un potente inductor de los enzimas que metabolizan el fármaco, se puedeadministrar fuera de las comidas y no es necesario una monitorización rutinaria de lasconcentraciones del topiramato en plasma. En ensayos clínicos, no hay una relación clara entre lasconcentraciones plasmáticas y la eficacia o los efectos adversos.

Topiramato se absorbe bien y rápidamente. Después de la administración oral de 100 mg detopiramato a sujetos sanos, el pico medio de la concentración plasmática (Cmax) de 1,5 mcg/ml sealcanzó a las 2-3 horas (Tmax). En base a la radioactividad recuperada en la orina, la absorciónmedia completa de 100 mg de topiramato C14, fue de al menos de 81%. El efecto de laalimentación sobre la biodisponibilidad de topiramato no es clínicamente significativo.Generalmente el 13-17% del topiramato se une a proteínas plasmáticas. Se ha observado que loslugares de unión para el topiramato en/sobre los eritrocitos presentan una baja capacidad, ya quese saturan a concentraciones plasmáticas por encima de 4 mcg/ml. El volumen de distribuciónvaría en relación inversa a la dosis. El volumen medio de distribución aparente es de un 0,8-0,55l/kg, para una dosis única en un intervalo de 100 a 1200 mg. Hay un efecto sobre el volumen dedistribución relacionado con el sexo. Los valores para las mujeres son cerca del 50% del de losvarones. Esto se atribuye a un mayor porcentaje de grasa corporal en las mujeres y no tieneconsecuencias clínicas.

Topiramato, en voluntarios sanos, no se metaboliza extensamente, ( 20%). Topiramato semetabolizó hasta un 50% en pacientes que reciben medicación antiepiléptica concomitante, coninductores conocidos de los enzimas que metabolizan el fármaco. Se han aislado, caracterizado, eidentificado en plasma, orina y heces de humanos, seis metabolitos, formados mediante procesosde hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada metabolito representa menos del 3 % del totalde la radioactividad excretada después de la administración de topiramato C14. Dos metabolitosque mantenían la estructura principal del topiramato fueron ensayados y se vio que tenían poca oninguna actividad anticonvulsivante.

En humanos la principal vía de eliminación del topiramato inalterado y sus metabolitos es la renal(por lo menos el 81 % de la dosis). Aproximadamente el 66 % de la dosis de 14C-topiramato seexcreta inalterada en la orina en los 4 primeros días. Después de una administración de 50 mg y100 mg dos veces al día, la media del aclaramiento renal fue, aproximadamente, de 18 ml/min y17 ml/min respectivamente. Está demostrado que se produce una reabsorción tubular renal detopiramato. Está avalado por estudios realizados en ratas, en donde el topiramato se administróconcomitantemente con probenecid y se observó un aumento significativo del aclaramiento renaldel topiramato. En general, el aclaramiento plasmático, en humanos es de aproximadamente 20 a30 ml/min después de la administración oral.

Topiramato muestra muy poca variabilidad interindividual en sus concentraciones en plasma ypor tanto se puede predecir su farmacocinética. La farmacocinética es lineal con un aclaramientoplasmático que permanece constante y un área bajo la curva de concentración plasmática queaumenta proporcional con las dosis sobre un intervalo de dosis única oral de 100 a 400 mg, enpacientes sanos. Los pacientes con una función renal normal pueden tardar 4 u 8 días en alcanzarla concentración plasmática estable. En sujetos sanos, la media de la Cmax después de dosismúltiples, dos dosis por vía oral al día de 100 mg, fue de 6,76 mcg/ml. Después de laadministración de dosis múltiples de 50 y 100 mg de topiramato dos veces al día, la media de lavida media de eliminación plasmática fue de aproximadamente 21 horas.

Se produce un incremento proporcional a la dosis en las concentraciones plasmáticas detopiramato cuando se procede a la administración concomitante de dosis múltiples de topiramato,entre 100 y 400 mg dos veces al día, con fenitoína y carbamazepina.

El aclaramiento renal y plasmático del topiramato disminuyó en los pacientes con insuficienciarenal (CLCR < 60 ml/min), y el aclaramiento plasmático disminuye en los pacientes coninsuficiencia renal en estado terminal. Como consecuencia, en aquellos pacientes a los que se lesadministra una dosis y padecen insuficiencia renal, se espera que alcancen mayoresconcentraciones plasmáticas de topiramato en el punto de equilibrio que los que tienen unafunción renal normal. Topiramato se elimina del plasma, eficazmente, mediante hemodiálisis.El aclaramiento plasmático de topiramato disminuye en pacientes con enfermedad hepática demoderada a grave.

El aclaramiento plasmático no cambia en pacientes ancianos en ausencia de insuficiencia renal.

Farmacocinética en pediatría hasta los 12 años:

Igual que sucede en adultos que reciben terapia adyuvante, la farmacocinética de topiramato enniños es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y las concentraciones plasmáticasen el punto de equilibrio aumentan en proporción a la dosis. Sin embargo, los niños tienen unaclaramiento mayor y una menor semi-vida de eliminación. Por tanto, las concentracionesplasmáticas de topiramato para la misma dosis en mg/Kg pueden ser inferiores en los niños encomparación con los adultos. Ya que en adultos disminuyen las concentraciones plasmáticas en elpunto de equilibrio debido a que los fármacos antiepilépticos inducen los enzimas hepáticos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La exposición aguda y a largo plazo a topiramato en ratones, ratas, perros y conejos es bientolerada. Se observó hiperplasia de las células del epitelio gástrico sólo en roedores, y en ratas fuereversible después de 9 semanas sin tratamiento.

Los tumores de músculo liso originados en la vejiga urinaria solo se observaron en ratones (condosis orales de hasta 300 mg/Kg durante 21 meses) y parecen estar únicamente relacionados conlas especies. Esto no se consideró clínicamente relevante ya que no existe equivalencia alguna enhumanos. En estudios de carcinogénesis en ratas no ha habido ningún hallazgo ( en dosis oralesde hasta 120 mg/Kg/día durante 24 meses). Otros efectos patológicos y toxicológicos detopiramato que se han observado en estos estudios, pueden estar relacionados con la débilinducción de los enzimas hepáticos que metabolizan el fármaco o con la débil inhibición de laanhidrasa carbónica.

A pesar de la toxicidad materna y paterna con dosis tan bajas como de 8 mg/Kg/día, no seobservan efectos sobre la fertilidad hasta dosis de 100 mg/Kg/día en ratas hembras y machos.

Topiramato ha mostrado efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas yconejos). Se produjo una disminución del peso del feto así como de la osificación esquelética enratones con dosis de 500 mg/Kg/día conjuntamente con toxicidad materna. En conjunto el númerode malformaciones fetales en ratones fue mayor para todos los grupos tratados con el fármaco (20,100 y 500 mg/Kg/día), pero no se observaron diferencias significativas o relacionadas con elparámetro dosis-respuesta en el conjunto de malformaciones ni en ninguna malformaciónespecifica, lo que puede hacer suponer que otros factores, como la toxicidad materna, puedenestar implicados.

MINISTERIOSe observó toxicidad materna dosis dependiente y embrio/fetal (con disminución del peso fetaly/o de la osificación esquelética) en ratas con dosis inferiores a 20 mg/Kg/día, y se observaronefectos teratogénicos (defectos en las extremidades y en los dedos) con dosis de 400 mg/Kg/día ysuperiores. En conejos, se observó toxicidad materna dosis relacionada con dosis inferiores a 10mg/Kg/día; con dosis inferiores a 35 mg/Kg/día se vio toxicidad embrio/fetal (aumento de laletalidad) y efectos teratogénicos (malformaciones de las costillas y de las vértebras) con dosis de120 mg/Kg/día.

Los efectos teratogénicos vistos en ratas y en conejos fueron similares a los vistos con losinhibidores de la anhidrasa carbónica, los cuales no se han asociado con malformaciones enhumanos. Las crías de ratas hembras tratadas con 20 ó 100 mg/Kg/día durante el embarazo y lalactancia sufrieron alteraciones en el crecimiento que se manifestaron con un menor peso al nacery durante la lactancia. El topiramato atraviesa la barrera placentaria en las ratas.

En una batería de ensayos sobre mutagenicidad, tanto in vivo como in vitro, topiramato no mostrópotencial genotóxico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Los excipientes de BIPOMAX 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg comprimidos recubiertos son:

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato, Ph. Eur.Capa de recubrimiento: Polietilenglicol

Los excipientes de BIPOMAX DISPERSABLE 15 mg, 25 mg y 50 mg cápsulas son lossiguientes:

Esferas: Esferas de azúcar USP-NF

Cápsula de gelatina: Gelatina

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida

6.3 Periodo de validez

BIPOMAX comprimidos recubiertos: 36 meses.BIPOMAX DISPERSABLE cápsulas: 24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

BIPOMAX comprimidos recubiertos: almacenar por debajo de 25ºC y proteger de la humedad.BIPOMAX DISPERSABLE cápsulas: conservar por debajo de 30ºC, protegido de la humedad.No almacenar la mezcla de medicamento/comida.

6.5 Naturaleza y contenido del envase.

BIPOMAX se acondiciona en 6 blisters de Aluminio/Aluminio que contienen 10 comprimidosrecubiertos cada uno.BIPOMAX DISPERSABLE se acondiciona en botes conteniendo 60 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No procede.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG, S.A.Paseo de Las Doce Estrellas, 5-728042 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIPOMAX DISPERSABLE 15 mg Cápsulas, 60 cápsulas: 66.320BIPOMAX DISPERSABLE 25 mg Cápsulas, 60 cápsulas: 66.321BIPOMAX DISPERSABLE 50 mg Cápsulas, 60 cápsulas: 66.322BIPOMAX 25 mg comprimidos recubiertos, 60 comprimidos recubiertos: 66.357BIPOMAX 50 mg comprimidos recubiertos, 60 comprimidos recubiertos: 66.358BIPOMAX 100 mg comprimidos recubiertos, 60 comprimidos recubiertos: 66.360BIPOMAX 200 mg comprimidos recubiertos, 60 comprimidos recubiertos: 66.359

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Septiembre de 2004.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2007

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