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BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg comprimidos, 100 comprimidos

LES LABORATOIRES SERVIER

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido contiene 3,338 mg de perindopril que se corresponden con 4 mg de perindoprilterbutilamina y 1,25 mg de indapamida.

Excipiente: 61,55 mg de lactosa monohidratada.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Comprimido blanco, con forma de bastón.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial, BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg está indicado enpacientes cuya presión arterial no se controla de forma adecuada únicamente con perindopril.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.Un comprimido de BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg al día en una toma única, preferentemente por lamañana, y antes del desayuno.Cuando sea posible se recomienda el ajuste individual de la dosis con los componentes de laasociación. BIPRETERAX 4 mg//1,25 mg se debe utilizar cuando la presión sanguínea no secontrola adecuadamente con PRETERAX 2 mg/0,625 mg (allí donde estécomercializado).Cuando clínicamente sea apropiado, se puede contemplar el cambio directo demonoterapia a BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg.

Ancianos (ver sección 4.4)El tratamiento debe iniciarse después de tener en cuenta la respuesta de la presión arterial y lafunción renal.Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4)En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), eltratamiento está contraindicado.En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min), serecomienda comenzar el tratamiento con la dosis adecuada de la combinación libre.

En pacientes con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min, no es necesario modificarla dosis.La práctica médica normal incluye control periódico de la creatinina y del potasio.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2)En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.En pacientes con insuficiencia hepática moderada, no es necesario modificar la dosis.

Niños y adolescentesNo se ha establecido la eficacia y seguridad de perindopril, solo o en combinación, en niños yadolescentes, por lo que BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg no debe utilizarse en niños y adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Relacionadas con perindopril:

- Hipersensibilidad al perindopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora deangiotensina (IECA).- Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) relacionados con la terapia previa de unIECA.- Angioedema idiopático/hereditario.- Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver sección 4.6).

Relacionadas con indapamida:

- Hipersensiblidad a indapamida o a cualquier otra sulfonamida.- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min).- Encefalopatía hepática.- Insuficiencia hepática grave.- Hipopotasemia.- Como regla general, es desaconsejable utilizar este medicamento en combinación con fármacosno antiarrítmicos que produzcan "torsades de pointes" (ver sección 4.5).- Lactancia (ver sección 4.6).

Relacionadas con BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg:

- Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

Debido a la falta de suficiente experiencia terapéutica, BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg no debeutilizarse en:- Pacientes dializados- Pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada no tratada.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales

Común a perindopril e indapamida:

Litio:La combinación de litio con la asociación de perindopril e indapamida no está generalmenterecomendada (ver sección 4.5).

Relacionadas con perindopril:

Neutropenia/agranulocitosis:Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, y anemia en pacientes tratadoscon IECAs. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, raramente sepresenta neutropenia. Perindopril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes concolagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o unacombinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración renal previa.Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales algunos pocos norespondieron a una terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza Perindopril en este tipo de pacientes,se recomienda una monitorización periódica del recuento de glóbulos blancos y se deberá darinstrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (por ejemplo:dolor de garganta, fiebre).

Hipersensibilidad/ edema angioneurótico:Se ha descrito en raras ocasiones edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua,glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,incluyendo perindopril. Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estoscasos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con perindopril y se debe establecer unamonitorización adecuada para asegurar una completa resolución de los síntomas antes de dar dealta al paciente.En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínicodesapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviarlos síntomas.El edema angioneurótico asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya unaafectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las víasrespiratorias, deberá administrarse inmediatamente un tratamiento adecuado que puede incluir unainyección subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3ml a 0,5ml) y/o otras medidas paraasegurar unas vías respiratorias permeables.

Se ha descrito una mayor incidencia de casos de angioedema en pacientes de raza negra tratadoscon inhibidores de la ECA en comparación con pacientes de raza no negra.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientrasreciben un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ver sección 4.3).

Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientespresentaron dolor abdominal (con o sin naúseas o vómitos); en algunos casos no huboangioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema sediagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o cirugíay los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinaldeberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presentendolor abdominal.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización:Se han comunicado casos aislados de pacientes que experimentaban reacciones anafilactoidesprolongadas con amenaza vital, mientras recibían inhibidores de la ECA durante tratamientos dedesensibilización con veneno de himenópteros (abejas, avispas). Los inhibidores de la ECA sedeben utilizar con precaución en pacientes alérgicos tratados con desensibilización y debenevitarse en aquellos que sigan inmunoterapia con venenos. Sin embargo, estas reacciones sepueden evitar mediante la retirada temporal del inhibidor de la ECA, durante al menos 24 horasantes del tratamiento, en aquellos pacientes que requieren inhibidores de la ECA ydesensibilización.

Reacciones anafilácticas durante aféresis de LDL:Raramente, se han notificado reacciones anafilactoides con amenaza vital en pacientes tratadoscon IECAs durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano.Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el inhibidor dela ECA antes de cada aféresis.

Pacientes hemodializados:Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (porejemplo, AN 69®) y tratados simultáneamente con un IECA. En estos pacientes se deberáconsiderar el uso de otro tipo de membrana de diálisis u otro agente antihipertensivo de diferenteclase.

Diuréticos ahorradores de potasio, sales de potasio:La combinación de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, sales de potasio, no estágeneralmente recomendada (ver sección 4.5).

Embarazo y lactancia:Perindopril no debe administrarse durante el primer trimestre de embarazo. PRETERAX estácontraindicado en el segundo y tercer trimestres de embarazo (ver sección 4.3). Si se detecta unembarazo, se deberá interrumpir el tratamiento con perindopril lo antes posible (ver sección 4.6).Durante la lactancia no se recomienda el uso de Perindopril.

Relacionadas con indapamida:

En caso de afectación hepática, los diuréticos tiazídicos y afines pueden inducir una encefalopatíahepática. En este caso, se debe suspender inmediatamente la administración del diurético.

Fotosensibilidad:Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad con tiazidas y diuréticos tiazídicosrelacionados (ver sección 4.8). Si la reacción de fotosensibilidad aparece durante el tratamiento,se recomienda la interrupción del tratamiento. Si se considera necesaria una re-administración deldiurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a la radiación artificial UVA.

MINISTERIOPrecauciones especiales de empleo

Común a perindopril e indapamida:

Insuficiencia renal:En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), el tratamiento estácontraindicado.En algunos hipertensos sin lesión renal previa aparente y cuya evaluación ponga de relieve unainsuficiencia renal funcional, se interrumpirá el tratamiento y posteriormente se iniciará de nuevocon una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.En estos enfermos, la práctica médica normal requiere una monitorización periódica del potasio yde la creatinina, después de 15 días de tratamiento y posteriormente cada 2 meses durante elperíodo de estabilización terapéutica. Se ha comunicado insuficiencia renal principalmente enpacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosisde la arteria renal.El medicamento normalmente no se recomienda en caso de estenosis de la arteria renal bilateral ode un único riñón funcional.

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico:Hay un riesgo de hipotensión súbita en presencia de depleción sódica preexistente (en particularen individuos con estenosis de la arteria renal). Por tanto, se investigarán sistemáticamente lossignos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico que puedan sobrevenir con motivo de unepisodio intercurrente de diarrea o vómitos. En estos pacientes se monitorizarán de forma regularlos electrolitos plasmáticos.Una hipotensión importante puede necesitar la aplicación de una perfusión intravenosa desolución salina isotónica.La hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento. Después derestablecer una volemia y una presión arterial satisfactorias, es posible reanudar el tratamiento conuna dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.

Potasemia:La asociación de perindopril e indapamida no excluye la aparición de hipopotasemia, sobre todoen pacientes diabéticos o con insuficiencia renal.Como ocurre con todos los antihipertensivos en combinación con un diurético, es necesariocontrolar de manera regular el potasio plasmático.

Excipientes:BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios rarosde intolerancia a galactosa, de insuficiencia de Lapp lactasa, o problemas de absorción de glucosao galactosa.

Relacionadas con perindopril:

Tos:Se ha descrito una tos seca al usar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ésta secaracteriza por su persistencia, así como por su desaparición al suspender el tratamiento. Siaparece este síntoma, se debe tener en cuenta la etiología iatrogénica. En el caso en que laprescripción de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina sea indispensable, seconsiderará la continuación del tratamiento.Niños y adolescentes:

MINISTERIONo se ha establecido ni la eficacia ni la tolerancia del perindopril, solo o asociado, en niños yadolescentes.

Riesgo de hipotensión arterial y/o de insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardiaca,reducción hidrosalina, etc ...):Se ha observado una estimulación pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosteronadurante reducciones hidrosalinas importantes (dieta estricta baja en sal o tratamiento diuréticoprolongado), en pacientes con una presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de laarteria renal, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis ascitico-edematosa.El bloqueo de este sistema por un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina puedeprovocar, sobre todo tras la primera toma y en el transcurso de las dos primeras semanas detratamiento, un descenso brusco de la presión arterial y/o, una elevación de la creatininaplasmática que muestre una insuficiencia renal funcional.A veces, esto puede desencadenarse de forma aguda, aunque raramente, y con un plazo de tiempovariable para su aparición.En estos casos, el tratamiento debe iniciarse a una dosis menor y aumentarla progresivamente.

Ancianos:Se debe valorar la función renal y la potasemia antes de comenzar el tratamiento. La dosis inicialse adaptará posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial, especialmente si hayreducción hidrosalina, a fin de evitar una hipotensión repentina.

Pacientes con aterosclerosis conocida:El riesgo de hipotensión es común a todos los pacientes, pero es necesario ser particularmenteprudente con los que presentan cardiopatía isquémica o insuficiencia circulatoria cerebral,comenzando en estos casos el tratamiento con una dosis más baja.

Hipertensión renovascular:El tratamiento de la hipertensión renovascular consiste en revascularización. Sin embargo, losinhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden ser beneficiosos en los enfermosque padecen hipertensión renovascular y que están pendientes de una intervención quirúrgicacorrectora o cuando dicha intervención no es posible.Si BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg se prescribe a pacientes con diagnóstico o sospecha de estenosisde la arteria renal, el tratamiento se debe iniciar en un hospital con una dosis baja, vigilando lafunción renal y la potasemia, puesto que algunos pacientes han desarrollado una insuficienciarenal funcional, reversible al suspender el tratamiento.

Otras poblaciones de riesgo:En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave (estadio IV) o con diabetes insulinodependiente(tendencia espontánea a la hiperpotasemia), el tratamiento se iniciará bajo supervisión médica conuna dosis inicial reducida. No se debe interrumpir el tratamiento con un beta-bloqueante en loshipertensos que padezcan insuficiencia coronaria: el IECA se añadirá al beta-bloqueante.

Pacientes diabéticos:Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes diabéticostratados previamente con antidiabéticos orales o insulina, especialmente durante el primer mes detratamiento con un IECA.Diferencias étnicas:Como ocurre con otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, el perindopril esaparentemente menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra

MINISTERIOque en las poblaciones de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de nivelesbajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Intervención quirúrgica/anestesia:En caso de anestesia, y sobre todo cuando el anestésico administrado es un fármaco con capacidadhipotensora, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden causar hipotensión.Por lo tanto se recomienda que el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina de acción prolongada, tales como perindropil, se suspenda, cuando sea posible, undía antes de la intervención quirúrgica.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral / Cardiomiopatía hipertrófica:Los IECAs deben utilizarse con precaución en pacientes con una obstrucción en el tracto de salidadel ventrículo izquierdo.

Insuficiencia hepática:Rara vez, los IECAs se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica yevoluciona a una necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. No se comprende elmecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECAs y que desarrollenictericia o un aumento considerable de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y recibirun seguimiento médico apropiado (ver sección 4.8).

Hiperpotasemia:Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores dela ECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyeninsuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus,acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda,acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemploespironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de lasal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados conaumentos del potasio sérico (por ejemplo heparina).El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal quecontienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a unaumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves,algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de los fármacos antesmencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasiosérico (ver sección 4.5).

Relacionadas con indapamida:

Equilibrio hidroelectrolítico :Natremia :Se debe controlar antes de comenzar el tratamiento y luego a intervalos regulares. Cualquiertratamiento diurético puede provocar una hiponatremia, de consecuencias a veces graves. Ladisminución de la natremia puede ser inicialmente asintomática, por lo cual un control regular esindispensable. Dicho control debe ser más frecuente en ancianos y pacientes cirróticos (versección 4.8 y 4.9).Potasemia :La reducción del potasio con hipopotasemia constituye el riesgo principal de los diuréticostiazídicos y afines. Se debe prevenir el riesgo de aparición de hipopotasemia (<3,4 mmol/l) enalgunas poblaciones de alto riesgo, como los ancianos y/o desnutridos, tanto si están o no

MINISTERIOpolimedicados, los cirróticos con edemas y ascitis, los enfermos coronarios y los que presentaninsuficiencia cardiaca.En estos casos, la hipopotasemia aumenta la toxicidad cardiaca de los glucósidos cardiacos y elriesgo de trastornos del ritmo.Los pacientes que presentan un intervalo QT prolongado, ya sea su origen congénito oiatrogénico, son también de riesgo. La hipopotasemia, así como la bradicardia, actúa como unfactor que favorece la aparición de trastornos graves del ritmo, en particular "torsades de pointes",potencialmente mortales.En todos los casos, son necesarios controles más frecuentes de la potasemia. El primer control delpotasio plasmático se debe efectuar durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento.Si se detecta una hipopotasemia, es necesaria su corrección.

Calcemia :Los diuréticos tiazídicos y afines pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar unaumento ligero y transitorio de la calcemia. Una hipercalcemia manifiesta puede estar relacionadacon un hiperparatiroidismo no diagnosticado. En este caso, se debe interrumpir el tratamientoantes de investigar la función paratiroidea.

Glucemia:En los diabéticos, es importante controlar la glucemia, sobre todo en presencia de hipopotasemia.

Acido úrico:En los pacientes hiperuricémicos, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota.

Función renal y diuréticos:Los diuréticos tiazídicos y afines son sólo totalmente eficaces cuando la función renal es normal oestá ligeramente alterada (creatininemia inferior a valores del orden de 25 mg/l, es decir,220 micromol/l para un adulto).En ancianos, se debe adaptar la creatininemia en función de la edad, del peso y del sexo delpaciente, según la fórmula de Cockroft:

Clcr = (140 - edad) × peso/0,814 × creatininemiacon : la edad expresada en añosel peso en kgla creatininemia en micromol/l.

Esta fórmula es válida para un hombre anciano y se debe corregir para las mujeres, multiplicandoel resultado por 0,85.La hipovolemia, secundaria a la pérdida de agua y de sodio inducida por el diurético al principiodel tratamiento, implica una reducción del filtrado glomerular. El resultado puede ser un aumentode la urea sanguínea y de la creatininemia. Esta insuficiencia renal transitoria no tieneconsecuencias negativas en el paciente con función renal normal, pero puede agravar unainsuficiencia renal previa.

Deportistas:Los deportistas deben saber que este medicamento contiene una sustancia activa que puedeinducir una reacción positiva en las pruebas practicadas durante los controles "anti-doping".4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Común a perindopril e indapamida:

MINISTERIOUso concomitante desaconsejado:Litio: Durante la administración concomitante de litio con IECAs se han notificado aumentosreversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad. El uso concomitante de diuréticostiazídicos puede aumentar aún más los niveles de litio e intensificar el riesgo de toxicidad del litiocon los IECAs. No se recomienda el uso asociado de perindopril e indapamida con litio, pero si laasociación resulta necesaria, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos delitio (ver sección 4.4).

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo:- Baclofeno: Aumento del efecto antihipertensor. Monitorizar la presión arterial y la función renal,y adaptar la posología del antihipertensivo si es necesario.- Antiinflamatorios no esteroideos (incluido ácido acetilsalicílico a altas dosis): En algunospacientesla administración de antiinflamatorios no esteroideos puede reducir los efectos diuréticos,natriuréticos y antihipertensivos. En pacientes ancianos y pacientes que puedan estardeshidratadosexiste un riesgo de insuficiencia renal aguda, por tanto, se recomienda un seguimiento de lafunciónrenal al inicio del tratamiento. Los pacientes deben estar bien hidratados.

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta:- Antidepresivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos: Aumentan el efecto antihipertensor yel riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).- Corticoides, tetracosactida: Disminución del efecto antihipertensor (retención hidrosalina debidaa los corticoides).- Otros antihipertensivos: El uso de otros medicamentos antihipertensivos conperindopril/indapamida podría producir un efecto hipotensor adicional.

Relacionadas con perindopril:

Usos concomitantes desaconsejados:- Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamtereno, solos o asociados), potasio(sales de):Los IECAs atenúan la pérdida de potasio inducida por el diurético. Los diuréticos ahorradoresde potasio, ej. espironolactona, triamtereno, o amilorida, suplementos de potasio, o sustitutos dela sal que contienen potasio pueden ocasionar un aumento significativo del potasio sérico(potencialmente mortal). Si está indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemiadocumentada se deberán utilizar con precaución y hacer un seguimiento frecuente del potasiosérico y mediante ECG.

Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo:- Antidiabéticos (insulina, sulfonamidas hipoglucemiantes): Descrito con captopril y enalapril. Lautilización de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede incrementar el efectohipoglucémico en diabéticos tratados con insulina o con sulfonamidas hipoglucemiantes. Laaparición de episodios de hipoglucemia es muy rara (mejoría de la tolerancia a la glucosa con laconsecuente reducción de los requerimientos de insulina).

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta:- Alopurinol, agentes citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides sistémicos oprocainamida:La administración concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinapuede conllevar un mayor riesgo de leucopenia.- Anestésicos: Los IECAs pueden potenciar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos.- Diuréticos (tiazidas o diuréticos del asa): Cuando existe un tratamiento previo con diuréticos aaltasdosis, puede producirse hipovolemia y riesgo de hipotensión, al iniciar el tratamiento conperindopril.- Oro: en raras ocasiones se han descrito reacciones nitritoídicas (síntomas que incluyenrubefacciónde la cara, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes en tratamiento con oro inyectable.(aurotiomalato sódico) y en tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA incluyendoperindopril.

Relacionadas con indapamida:

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo:- Fármacos que inducen torsades de pointes: Debido al riesgo de hipopotasemia, la indapamidadebeadministrarse con precaución cuando se asocie a medicamentos que inducen torsades de pointes,tales como, los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida); losantiarrítmicos de clase III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunosneurolépticos(clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas(amilsuprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), otrosneurolépticos (pimozida); otros fármacos tales como bepridil, cisaprida, difemanilo,eritromicina IV,halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamina IV,metadona,astemizol, terfenadina. Prevenir la hipopotasemia y, si es necesario, corregirla: vigilancia delintervalo QT.- Fármacos que reducen los niveles de potasio: anfotericina B (vía IV), gluco ymineralocorticoides (vía sistémica), tetracosactida, laxantes estimulantes: Aumento del riesgode hipopotasemia (efecto aditivo). Vigilar la potasemia y, si es necesario, corregirla; tener encuenta especialmente en caso de terapia con glucósidos cardiacos. Utilizar laxantes noestimulantes.- Glucósidos cardiacos: La hipopotasemia favorece los efectos tóxicos de los glucósidoscardiacos. Vigilancia de la potasemia, ECG y, si es necesario, volver a considerar eltratamiento.

Usos concomitantes que se deben tener en cuenta:- Metformina: Acidosis láctica debida a la metformina, desencadenada por una posibleinsuficiencia renal funcional relacionada con los diuréticos y, en particular, con los diuréticosdel asa. No emplear metformina cuando la creatininemia es mayor de 15 mg/litro(135 micromoles/litro) en el hombre y 12 mg/litro (110 micromoles/litro) en la mujer.- Medios de contraste yodados: En caso de deshidratación provocada por los diuréticos, es mayorel riesgo de insuficiencia renal aguda, en particular si se utilizan dosis elevadas de medios decontraste yodados. Se debe hidratar al paciente antes de la administración del producto yodado.- Calcio (sales de): Riesgo de hipercalcemia por disminución de la eliminación urinaria de calcio.- Ciclosporina: Riesgo de aumento de la creatininemia sin modificación de los niveles circulantesde ciclosporina, incluso en ausencia de reducción hidrosalina.4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg no debe utilizarse durante el primer trimestre de embarazo. Cuandose planifica o se confirma un embarazo, debe iniciarse el cambio a un tratamiento alternativo lomás pronto posible. No se han llevado a cabo estudios controlados con IECAs en humanos, peroen un número limitado de casos con exposición durante el primer trimestre no parece que hayahabido ninguna malformación indicativa de fetotoxicidad humana tal como se describe acontinuación.BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre deembarazo (ver sección 4.3).Se sabe que la exposición prolongada a IECAs durante el segundo y tercer trimestres de embarazoinduce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de laosificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección5.3).La exposición prolongada a tiazida durante el tercer trimestre de embarazo puede disminuir elvolumen plasmático materno así como el flujo sanguíneo uteroplacentario, pudiendo provocar unaisquemia fetoplacentaria y retraso en el crecimiento.Por otra parte, se han notificado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en recién nacidostras la exposición próxima a término.Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo, si la exposición aBIPRETERAX 4 mg/1,25 mg se ha producido desde el segundo trimestre de embarazo.

Lactancia:

BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg está contraindicado durante la lactancia.Se desconoce la excreción de perindopril en la leche materna.La indapamida se excreta en la leche materna. La indapamida está estrechamente relacionada conlos diuréticos tiazídicos, los cuales se han asociado, durante la lactancia, con la disminución oincluso la supresión de la lactancia. Podría aparecer una hipersensibilidad a medicamentosderivados de sulfonamidas, hipopotasemia e ictericia nuclear.Como podrían aparecer, con ambos fármacos, reacciones adversas graves en lactantes se deberátomar la decisión de suprimir la lactancia o suspender el tratamiento, teniendo en cuenta laimportancia de este tratamiento para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Relacionados con perindopril e indapamida, así como con BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg:

Los dos componentes activos, individualmente o combinados en BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg,no influyen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes sepueden producir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial,sobre todo al comienzo del tratamiento o al asociar otro medicamento antihipertensor.Por tanto, la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinas puede verse alterada.

4.8 Reacciones adversas

La administración de perindopril inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona y tiende a reducirla pérdida de potasio inducida por la indapamida. En el 4 % de los pacientes tratados conBIPRETERAX 4 mg/1,25 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio <3,4 mmol/l).

Las siguientes reacciones adversas podrían observarse durante el tratamiento y clasificarse segúnlas siguientes frecuencias:Muy frecuentes( >1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras(>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partirde los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Muy raras:- Trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica.- Se ha comunicado anemia (ver sección 4.4) con inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina, en situaciones específicas (pacientes que han recibido trasplantes renales, pacientesen hemodiálisis).

Trastornos psiquiátricos:Poco Frecuentes: Trastornos del estado de ánimo o del sueño.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: Parestesia, cefalea, mareo, vértigo.Muy raras: Confusión.

Trastornos oculares:Frecuentes: Alteración de la vista.

Trastornos del oído y del laberinto:Frecuentes: Acúfenos.

Trastornos vasculares:Frecuentes: Hipotensión ya sea ortostática o no (ver sección 4.4).

Trastornos cardiacos:Muy raras: Arritmia incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación atrial, angina depecho e infarto de miocardio posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes dealto riesgo (ver sección 4.4).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes:- Se ha descrito una tos seca al utilizar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Estatos se caracteriza por su persistencia, así como por su desaparición al suspender el tratamiento.En presencia de este síntoma, se debe considerar una etiología iatrogénica. Disnea.Poco Frecuentes: Broncoespasmo.Muy raras: Neumonía eosinofílica, rinitis.Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: Estreñimiento, sequedad de boca, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disgeusia,dispepsia, diarrea.Muy raras: Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:Muy raras: Hepatitis ya sea citolítica o colestásica (ver sección 4.4).No conocidas: En caso de insuficiencia hepática, existe la posibilidad de aparición deencefalopatía hepática (ver sección 4.3 y 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: erupción cutánea, prurito, erupciones maculopapulares.Poco Frecuentes:- Angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe, urticaria(ver sección 4.4).- Reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en sujetos con unapredisposición a reacciones alérgicas y asmáticas.- Púrpura.Posibilidad de agravamiento de un lupus eritematoso diseminado agudo previo.

Muy raras: eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Steven-Johnson.Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido subcutáneo y de los huesos:Frecuentes: Calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios:Poco Frecuentes: Insuficiencia renal.Muy raras: Fallo renal agudo.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco Frecuentes: Impotencia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: Astenia.Poco Frecuentes: Sudoración.

Exploraciones complementarias:- Disminución de potasio con hipopotasemia particularmente grave en algunas poblaciones deriesgo (ver sección 4.4).- Hiponatremia con hipovolemia causando deshidratación e hipotensión ortostática.- Elevación de la uricemia y de la glucemia durante el tratamiento.- Ligero aumento de la urea y de la creatinina plasmáticas, reversible al suspender el tratamiento.Este incremento es más frecuente en caso de estenosis de arterias renales, hipertensión arterialtratada con diuréticos e insuficiencia renal.- Hiperpotasemia, habitualmente transitoria.

Raras: Hipercalcemia.

4.9 Sobredosis

La reacción adversa más probable, en caso de sobredosis, es la hipotensión, a veces asociada connáuseas, vómitos, calambres, vértigos, somnolencia, estados de confusión, oliguria, la cual puedeprogresar a anuria (por hipovolemia). Se pueden producir trastornos hidroelectrolíticos(hiponatremia, hipopotasemia).Las primeras medidas consisten en eliminar rápidamente los productos ingeridos mediante lavadogástrico y/o administración de carbón activado; luego se debe restablecer el equilibriohidroelectrolítico en un centro especializado hasta la normalización del estado del paciente.Si sobreviene una hipotensión importante, se puede combatir colocando al paciente en decúbito,con la cabeza baja y, si es preciso, mediante una perfusión intravenosa de solución salinaisotónica o mediante cualquier otro medio de expansión de la volemia.El perindoprilato, la forma activa del perindopril, es dializable (ver sección 5.2).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: perindopril y diuréticos, código ATC: C09BA04

BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg es la asociación del perindopril, sal de terbutilamina, un inhibidorde la enzima convertidora de angiotensina, y de la indapamida, un diurético clorosulfonamida.Sus propiedades farmacológicas derivan de las de cada uno de los componentes considerados porseparado, añadidas a las debidas a la acción aditiva de los dos productos asociados.

Mecanismo de acción farmacológica

Relacionado con BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg:

BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg produce una sinergia aditiva de los efectos antihipertensores de losdos componentes.

Relacionado con perindopril:

Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), que transforma laangiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora; además el enzima estimula lasecreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y por otro lado la degradación de labradiquinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapéptidos inactivos.Sus efectos son:- disminución de la secreción de aldosterona,- elevación de la actividad de la renina plasmática, con eliminación de la autorregulación negativaejercida por la aldosterona,- disminución de las resistencias periféricas totales con una acción preferente sobre el lechovascular en el músculo y en el riñón, sin que dicha disminución se acompañe de retenciónhidrosalina o taquicardia refleja, cuando se administra de forma prolongada.

La acción antihipertensiva del perindopril se manifiesta también en los pacientes conconcentraciones de renina baja o normal.

El perindopril actúa por medio de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitosson inactivos.El perindopril reduce el trabajo del corazón:- por efecto vasodilatador venoso, probablemente debido a cambios en el metabolismo de lasprostaglandinas: disminución de la precarga,- por disminución de las resistencias periféricas totales: reducción de la poscarga.

Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca han puesto de relieve:- una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho,- una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales,- un aumento del gasto cardiaco y una mejoría del índice cardiaco,- un incremento del flujo sanguíneo regional en el músculo.Asimismo, también mejoran las pruebas de esfuerzo.

Relacionado con indapamida:

La indapamida es un derivado sulfamídico con un núcleo indol, relacionado con los diuréticostiazídicos desde un punto de vista farmacológico y que actúa inhibiendo la reabsorción de sodioen el segmento cortical de dilución. Este fármaco aumenta la excreción urinaria de sodio ycloruros y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, incrementando de este modo ladiuresis y ejerciendo una acción antihipertensiva.

Características de la actividad antihipertensiva

Relacionadas con BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg:

En el hipertenso, sin tener en cuenta la edad, BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg ejerce un efectoantihipertensor dependiente de la dosis sobre las presiones arteriales diastólicas y sistólicas endecúbito y de pie. Este efecto antihipertensor se prolonga durante 24 horas. La reducción de lapresión arterial se obtiene en menos de un mes, sin taquifilaxia; la suspensión del tratamiento nose acompaña de efecto rebote. En estudios clínicos, la administración concomitante de perindoprile indapamida tuvo efectos antihipertensores de tipo sinérgico en relación con cada uno de losproductos administrados por separado.

PICXEL, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con un fármaco activo, haevaluado mediante ecocardiografía el efecto de la asociación perindopril/indapamida sobre la HVIfrente a la monoterapia con enalapril.

En PICXEL, los pacientes hipertensos con HVI (definida como índice de masa ventricularizquierda (IMVI)>120 g/m² en varones y >100 g/m² en mujeres) recibieron aleatoriamenteperindopril 2mg /indapamida 0,625 mg o enalapril 10 mg una vez al día durante un año detratamiento. La dosis se adaptó en función del control de la presión arterial, hasta 8 mg deperindopril y 2,5 mg de indapamida o 40 mg de enalapril una vez al día. Sólo el 34 % de losindividuos permaneció tratado con perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg (frente al 20 % conEnalapril 10 mg).

Al final del tratamiento, el IMVI había disminuido significativamente más en el grupoperindopril/indapamida (-10,1g/m²) que en el grupo de enalapril (-1,1g/m²) en toda la poblaciónde pacientes aleatorizados. La diferencia entre grupos en el cambio del IMVI fue de ­8,3 (95% CI(-11, 5, -5,0), p<0,0001).

Se alcanzó un mejor efecto sobre el IMVI con las dosis más altas de perindopril/indapamida quecon las autorizadas para Preterax y Bipreterax.

MINISTERIORespecto a la presión arterial, las medias estimadas para las diferencias entre grupos en lapoblación aleatorizada fueron ­5,8 mmHg (95 % CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) para la presión arterialsistólica y­2,3 mmHg (95 % CI (-3,6, -0,9), p= 0 ,0004) para la presión arterial diastólica respectivamente,en favor del grupo de perindopril/indapamida.

Relacionadas con perindopril:

Perindopril es activo en todos los estadios de la hipertensión arterial: leve, moderada o grave; seobserva una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica, tanto en decúbito como depie.La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de una toma única y semantiene como mínimo durante 24 horas.El bloqueo residual de la enzima convertidora de angiotensina a las 24 horas es elevado: se sitúaalrededor del 80%.En los pacientes que responden, la tensión arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamientoy se mantiene sin taquifilaxia.La interrupción del tratamiento no se acompaña de efecto rebote de la hipertensión arterial.El perindopril posee propiedades vasodilatadoras y de restablecimiento de la elasticidad de losgrandes troncos arteriales, corrige los cambios histomorfométricos de las arterias de resistencia ydisminuye la hipertrofia ventricular izquierda.En caso de necesidad, la adición de un diurético tiazídico produce una sinergia de tipo aditivo.La asociación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un diuréticotiazídico disminuye el riesgo de hipopotasemia inducida por el diurético solo.

Relacionadas con indapamida:

La indapamida, en monoterapia, ejerce un efecto antihipertensor que se prolonga durante 24horas. Este efecto aparece a dosis a las cuales las propiedades diuréticas son mínimas.Su actividad antihipertensiva está relacionada con una mejoría de la distensibilidad arterial y conuna disminución de las resistencias vasculares periféricas totales y arteriolares.Indapamida reduce la hipertrofia ventricular izquierda.Por encima de una cierta dosis, se alcanza una meseta de efecto antihipertensor con los diuréticostiazídicos y afines, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. En caso de que eltratamiento no resulte eficaz, no hay que aumentar las dosis.Por otro lado, se ha demostrado en el hipertenso que la indapamida a corto, medio y largo plazo:- no afecta al metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL,- no afecta al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes hipertensos diabéticos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Relacionadas con BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg:

La co-administración de perindopril e indapamida no modifica sus parámetros farmacocinéticoscon relación a su administración por separado.

Relacionadas con perindopril:

MINISTERIOPor vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora.La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora.Perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza lacirculación sanguínea como el metabolito activo, perindoprilato. Además del perindoprilatoactivo, el perindopril produce cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máximade perindoprilato se alcanza a las 3 ó 4 horas.Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto labiodisponibilidad, perindopril sal de terbutilamina debe administrarse en una sola toma al día porla mañana antes del desayuno.Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.El volumen de distribución es aproximadamente 0,2 l/kg para perindoprilato libre. La unión delperindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente al enzima convertidor deangiotensina, pero depende de la concentración.El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida efectiva de eliminación de la fracción librees de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado de equilibrio a los 4 días.La eliminación del perindoprilato es más lenta en ancianos y también en enfermos coninsuficiencia cardiaca o renal.En insuficiencia renal es deseable un ajuste de dosis dependiendo del grado de insuficiencia(aclaración de creatinina).La eliminación del perindoprilato en la diálisis es de 70 mL/min.En el paciente cirrótico, la cinética del perindopril varía: la eliminación hepática de la moléculaoriginal disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye,por lo cual no se necesita ningún ajuste de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Relacionadas con indapamida:

La indapamida se absorbe con rapidez y en su totalidad en el tracto digestivo.La concentración plasmática máxima se alcanza en humanos alrededor de una hora después de laadministración oral del producto. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79 %.La semivida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas (media de 18 horas). Las administracionesreiteradas no provocan acumulación. La eliminación es esencialmente urinaria (70 % de la dosis)y fecal (22 %) en forma de metabolitos inactivos.Los parámetros farmacocinéticos no varían en el paciente con insuficiencia renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

BIPRETERAX 4 mg/1,25 mg presenta una toxicidad ligeramente mayor que la de suscomponentes. Las manifestaciones renales no parecen potenciarse en la rata.

No obstante, la asociación produjo toxicidad gastrointestinal en el perro y aumentó los efectostóxicos maternos en la rata (con relación al perindopril).Sin embargo, estos efectos adversos se manifiestan con niveles de dosis muy superiores a losutilizados en terapéutica.Los estudios preclínicos realizados por separado con perindopril e indapamida, no muestranpotencial genotóxico, carcinogénico o teratogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

MINISTERIOLactosa monohidratadaEstearato de magnesio (E470B)Sílice coloidal anhidra (E551)Celulosa microcristalina

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30º C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 y 500 comprimidos en blister (PVC/aluminio).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier22, rue Garnier92200 Neuilly-sur-SeineFrancia

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.407

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

25 Noviembre 2007.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2007

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

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