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ACTILYSE polvo y disolvente para solucion inyectable y para perfusion, VIAL 20 ML + VIAL 20 MG

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Actilyse polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo:

1 vial de polvo contiene:10 mg de alteplasa (correspondientes a 5.800.000 UI) o20 mg de alteplasa (correspondientes a 11.600.000 UI) o50 mg de alteplasa (correspondientes a 29.000.000 UI), respectivamente.

La alteplasa es producida mediante la técnica de ADN recombinante, utilizando una línea celularovárica de hamster chino. La actividad específica de la alteplasa, patrón de referencia interno, esde 580.000 UI/mg. Esto ha sido confirmado por comparación con el segundo patrón internacionalde la OMS para t-PA. La especificación para la actividad específica de la alteplasa es de 522.000a 696.000 UI/mg.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.

El polvo se presenta como una pastilla de liofilizado de incolora a amarilla clara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento trombolítico en el infarto agudo de miocardio

- Régimen de dosificación de 90 minutos (acelerado) (ver sección 4.2): para pacientes en loscuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 h después de la presentación de lossíntomas.

- Régimen de dosificación de 3 h (ver sección 4.2): para pacientes en los cuales eltratamiento puede iniciarse entre las 6 y 12 h después de la presentación de los síntomas,siempre que el diagnóstico esté claramente confirmado.

Actilyse ha demostrado reducir la mortalidad al cabo de 30 días en pacientes con infarto demiocardio agudo.

Tratamiento trombolítico en embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinámica.

El diagnóstico deberá ser confirmado, siempre que sea posible, mediante medios objetivos comop.ej. angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía isotópicapulmonar. No hay evidencia de efectos positivos sobre la mortalidad y morbilidad tardíarelacionadas con la embolia pulmonar.Tratamiento fibrinolítico del ictus isquémico agudo.

El tratamiento debe iniciarse dentro de las 3 horas después de la presentación de los síntomas deictus y después de la exclusión previa de hemorragia intracraneal mediante técnicas de imagenapropiadas.

4.2. Posología y forma de administración

Actilyse debe administrarse lo antes posible después de la presentación de los síntomas. Seaplican las siguientes instrucciones de dosificación.

El contenido de un vial para inyección de Actilyse (10 mg, 20 mg ó 50 mg) debe disolverse bajocondiciones asépticas con agua para preparaciones inyectables, según la tabla siguiente, paraobtener una concentración final de alteplasa de 1 mg/ml o de 2 mg/ml:

Vial de Actilyse 10 mg 20 mg 50 mg

Volumen de agua para preparaciones inyectables que debe

Concentración final:(a) 1 mg alteplasa/ml 10 20 50(ml)(b) 2 mg alteplasa/ml 5 10 25(ml)

La solución reconstituida debe administrarse, a continuación, por vía intravenosa. Puede diluirseadicionalmente con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta unaconcentración mínima de 0,2 mg/ml. No se recomienda la dilución de la solución reconstituidacon agua esterilizada para preparaciones inyectables o, en general, el uso de soluciones decarbohidratos para perfusión, p. ej. dextrosa. Actilyse no debe mezclarse con otros medicamentosni en el mismo vial de perfusión ni en el mismo catéter (n i siquiera con heparina). Para másinformación sobre las instrucciones prácticas de preparación y manipulación, ver las secciones 6.2y 6.6.

La experiencia en niños y adolescentes es limitada. Actilyse está contraindicado en el tratamientodel ictus agudo en niños y adolescentes (ver sección 4.3).

Infarto de miocardio

a) Régimen de dosificación de 90 minutos (acelerado) para pacientes con infarto demiocardio, en los cuales pueda iniciarse el tratamiento dentro de las 6 horas después de lapresentación de los síntomas:

Concentración de alteplasa

MINISTERIO15 mg en forma de bolo intravenoso 15 7,550 mg en forma de perfusión durante 30 minutos 50 25seguidos de una perfusión de 35 mg durante 60minutos hasta una dosis máxima de 100 mg 35 17,5

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis debe ajustarse al peso de lasiguiente forma:

Concentración de alteplasa15 mg en forma de bolo intravenoso 15 7,5y 0,75 mg/kg de peso corporal (p.c.) durante 30minutos (máximo 50 mg) 0,75 0,375seguidos de una perfusión de 0,5 mg/kg pesocorporal (p.c.) durante 60 minutos (máximo 35 mg) 0,5 0,25

b) Régimen de dosificación de 3 horas para pacientes en los cuales pueda iniciarse eltratamiento entre las 6 y 12 horas después de la presentación de los síntomas:

Concentración de alteplasa10 mg en forma de bolo intravenoso 10 550 mg en forma de perfusión durante la primerahora 50 25seguidos por perfusiones de 10 mg durante 30minutos, hasta una dosis máxima de 100 mg 10 5durante 3 horas

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debería ser superior a 1,5mg/kg.

La dosis máxima de alteplasa es de 100 mg.

Tratamiento coadyuvante:Se recomienda tratamiento antitrombótico coadyuvante en cumplimiento con las guíasinternacionales actuales para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevacióndel ST; debe iniciarse el tratamiento con ácido acetilsalicílico lo antes posible tras la presentaciónde los síntomas y debe continuarse durante toda la vida a menos que esté contraindicado.

Embolia pulmonar

Debe administrarse una dosis total de 100 mg de alteplasa en 2 horas. El siguiente régimen dedosificación es con el que se tiene mayor experiencia:

10 mg en forma de bolo intravenoso durante 1-2 10 5minutosseguido de 90 mg como perfusión intravenosa 90 45durante 2 horas

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debería ser superior a 1,5mg/kg.

Tratamiento coadyuvante:Después del tratamiento con Actilyse debe iniciarse (o reanudarse) un tratamiento con heparina silos valores aPTT son inferiores al doble del límite superior normal. La perfusión debe ajustarsepara mantener los valores de aPTT en el rango de 50 ­ 70 segundos (de 1,5 a 2,5 veces el valor dereferencia).

Ictus isquémico agudo

El tratamiento debe ser realizado por un médico experto en cuidados neurológicos (ver sección4.3 y sección 4.4)

La dosis recomendada es de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso (hasta un máximo de 90 mg)perfundidos por vía intravenosa durante 60 minutos con un 10 % de la dosis total administradacomo bolo intravenoso inicial.

El tratamiento con Actilyse debe iniciarse dentro de las 3 horas después de la presentación de lossíntomas.

Tratamiento coadyuvante:La seguridad y eficacia de este régimen con la administración concomitante de heparina y ácidoacetilsalicílico durante las primeras 24 horas después de la presentación de los síntomas no hansido suficientemente evaluadas. La administración de ácido acetilsalicílico o heparina intravenosadebe evitarse en las primeras 24 horas después del tratamiento con Actilyse. Si se requiereheparina para otra indicación (p.ej. prevención de la trombosis venosa profunda) la dosis no debeexceder las 10.000 UI por día, administrada por vía subcutánea.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Actilyse está contraindicado en casos en los que existe un alto riesgo de hemorragia como p.ej.:

- trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses- diátesis hemorrágica conocida- pacientes que reciben anticoagulantes orales, p.ej. warfarina de sodio- hemorragia grave o peligrosa manifiesta o reciente- sospecha o historia conocida de hemorragia intracraneal- sospecha de hemorragia subaracnoidea o situación después de una hemorragiasubaracnoidea por aneurisma

MINISTERIO- cualquier historia de lesión del sistema nervioso central (es decir, neoplasia, aneurisma,cirugía intracraneal o espinal)- masaje cardíaco externo traumático reciente (menos de 10 días), parto obstétrico reciente,punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (p.ej. punción de la vena yugular osubclavia)- hipertensión arterial grave no controlada- endocarditis bacteriana, pericarditis- pancreatitis aguda- enfermedad gastrointestinal ulcerativa documentada durante los últimos 3 meses, varicesesofágicas, aneurismas arteriales, malformaciones venosas/arteriales- neoplasia con riesgo de hemorragia aumentado- enfermedad hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal(varices esofágicas) y hepatitis activa- cirugía mayor o traumatismo importante en los últimos 3 meses

Contraindicaciones adicionales en el infarto agudo de miocardio:

- cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido- historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 mesesanteriores, excepto ictus isquémico agudo actual durante las 3 horas anteriores.

Contraindicaciones adicionales en la embolia pulmonar aguda:

- cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido- historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 mesesanteriores, excepto ictus isquémico agudo actual durante las 3 horas anteriores.

Contraindicaciones adicionales en el ictus isquémico agudo:

- síntomas de accidente isquémico que empiezan más de 3 horas antes del inicio de laperfusión o cuando se desconoce la hora del inicio de los síntomas,- déficit neurológico leve o síntomas de rápida mejora antes del inicio de la perfusión,- ictus grave evaluado clínicamente (p.ej. NIHSS>25) y/o por técnicas de imagen apropiadas,- convulsiones al inicio del ictus,- evidencia de una hemorragia intracraneal en la TC- síntomas que sugieran hemorragia subaracnoidea, incluso con TC normal- administración de heparina dentro de las 48 horas previas y un tiempo de tromboplastinaque exceda el límite superior normal,- pacientes con historia previa de ictus y diabetes concomitante,- ictus previo en los últimos 3 meses,recuento plaquetar inferior a 100.000/mm3,-- presión sanguínea sistólica > 185 o presión sanguínea diastólica > 110 mm Hg, o controlesagresivos ( farmacoterapia intravenosa) necesarios para reducir la presión sanguínea a estoslímites,- niveles de glucosa en sangre < 50 ó > 400 mg/dl.

Uso en niños, adolescentes y pacientes ancianosActilyse no está indicado en el tratamiento del ictus agudo en pacientes pediátricos menores de 18años o adultos mayores de 80 años.

MINISTERIO4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento trombolítico/fibrinolítico requiere una monitorización adecuada. Actilyse debe serutilizado sólo por médicos entrenados y con experiencia en la administración de tratamientotrombolítico y con los medios para monitorizar esta administración. Se recomienda que cuando seadministre Actilyse esté disponible en todos los casos un equipo de resucitación estándar yfarmacoterapia.

El riesgo de hemorragia intracraneal es mayor en pacientes de edad avanzada, por lo tanto enestos pacientes debe valorarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.

Hasta el momento sólo existe experiencia limitada en la administración de Actilyse a niños yadolescentes.

Como con todos los agentes trombolíticos, el beneficio terapéutico esperado debe ponderarsecuidadosamente frente al posible riesgo, especialmente en pacientes con:- traumatismos menores recientes, como biopsias, punciones de vasos mayores, inyeccionesintramusculares, masaje cardíaco para resucitación- condiciones con un mayor riesgo de hemorragia no mencionadas en la sección 4.3.

Debe evitarse la utilización de catéteres rígidos.

Advertencias y precauciones especiales adicionales en el infarto agudo de miocardio:

No debe administrarse una dosis superior a 100 mg de alteplasa debido a que ha sido asociada conun incremento adicional de hemorragias intracraneales.

Debe procederse con especial cuidado, para asegurar que la dosis de alteplasa que se perfundecorresponda a la descrita en la sección 4.2.

Existe experiencia limitada con la administración repetida de Actilyse. No se sospecha queActilyse pueda provocar reacciones anafilácticas. Si se presenta alguna reacción anafilactoide,debe suspenderse la perfusión e iniciarse un tratamiento adecuado.

El beneficio terapéutico esperado debe ser ponderado cuidadosamente frente al posible riesgo,especialmente en pacientes con la presión sanguínea sistólica > 160 mm Hg.

Antagonistas GPIIb/IIIaEl uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

Advertencias y precauciones especiales adicionales en la embolia pulmonar aguda:

Las mismas que para el infarto agudo de miocardio (ver más arriba).

Advertencias y precauciones especiales adicionales en el ictus isquémico agudo:

Precauciones especiales de empleo:El tratamiento debe ser realizado sólo por un médico entrenado y con experiencia en cuidadosneurológicos.

Advertencias especiales / condiciones con una relación beneficio/riesgo reducida:

MINISTERIOComparado con otras indicaciones, los pacientes con ictus isquémico agudo tratados con Actilysetienen un riesgo marcadamente aumentado de hemorragia intracraneal, ya que la hemorragia tienelugar principalmente en el área del infarto. Esto es aplicable en particular a los casos siguientes:- todas las situaciones enumeradas en la sección 4.3 y en general todas las situacionesque conlleven alto riesgo de hemorragia- aneurisma pequeño asintomático de los vasos cerebrales.- pacientes pre-tratados con ácido acetilsalicílico (AAS) pueden tener un mayor riesgode hemorragia intracerebral, sobre todo si se retrasa el tratamiento con Actilyse. Nodebe administrarse más de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso corporal (90 mg como máx.)debido al riesgo aumentado de hemorragia cerebral.

El tratamiento no debe iniciarse más tarde de 3 horas después de la presentación de los síntomas(ver sección 4.3) debido a una relación beneficio/riesgo no favorable, basado principalmente en losiguiente:- disminución de los efectos positivos del tratamiento con el tiempo- aumento de la tasa de mortalidad, especialmente en pacientes con un tratamiento previocon AAS- aumento del riesgo con respecto a hemorragias sintomáticas

La monitorización de la presión sanguínea durante la administración del tratamiento y hasta 24horas después parece justificada; también se recomienda un tratamiento antihipertensivo por víaintravenosa si la presión sanguínea sistólica es > 180 mm Hg o la presión sanguínea diastólica es> 105 mm Hg.

El beneficio terapéutico se reduce en pacientes con un ictus previo o en los cuales se conoce unadiabetes no controlada; de este modo la relación beneficio/riesgo en estos pacientes se consideramenos favorable pero todavía positiva.

En pacientes con ictus muy leve, el riesgo supera el beneficio esperado (ver sección 4.3).

Los pacientes con ictus muy grave presentan un riesgo mayor de hemorragia intracerebral ymuerte y no deben ser tratados (ver sección 4.3).

Los pacientes con infartos extensos presentan un mayor riesgo de resultados insatisfactorios,incluyendo hemorragia grave y muerte. En estos pacientes, debe considerarse cuidadosamente larelación beneficio/riesgo.

En los pacientes con ictus la probabilidad de un buen desenlace disminuye al aumentar la edad, alaumentar la severidad del ictus y con los niveles de glucosa en sangre altos en el momento delingreso, mientras que la probabilidad de discapacidad grave y muerte o hemorragiasintracraneales destacables aumenta, independientemente del tratamiento. Los pacientes de más de80 años, pacientes con ictus grave (evaluado clínicamente y/o mediante técnicas de imagenapropiadas) y pacientes con niveles basales de glucosa en sangre < 50 mg/dl ó > 400 mg/dl, nodeben ser tratados con Actilyse (ver sección 4.3).

Otras advertencias especiales:La reperfusión del área isquémica puede inducir a edema cerebral en la zona del infarto. Debido aun riesgo aumentado de hemorragia, el tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetariano debe iniciarse dentro de las primeras 24 horas después de la trombolisis con alteplasa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

MINISTERIONo se han realizado estudios formales de interacciones con Actilyse y medicamentos comúnmenteadministrados en pacientes con infarto agudo de miocardio.

El riesgo de hemorragia aumenta si se administran derivados cumarínicos, anticoagulantes orales,inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina no fraccionada o heparina de bajo pesomolecular (LMWH) u otros agentes que inhiban la coagulación (antes, durante o dentro de lasprimeras 24 horas después del tratamiento con Actilyse) (ver sección 4.3).

El tratamiento concomitante con inhibidores del ECA puede aumentar el riesgo de sufrir unareacción anafilactoide, debido a que en los casos en los que se han descrito estas reacciones unaproporción de pacientes relativamente alta estaba recibiendo simultáneamente inhibidores delECA.El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

4.6 Embarazo y lactancia

Existe experiencia muy limitada en la utilización de alteplasa durante el embarazo y la lactancia.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). En caso de unaenfermedad aguda que supone un riesgo para la vida del paciente, debe evaluarse el beneficiofrente al riesgo potencial.

Se desconoce si alteplasa se excreta en la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se ha descrito utilizando el convenio de frecuenciasMedDRA*.

*Convenio de frecuencias MedDRA:Muy frecuentes > 1/10> 1/100 y 1/10Frecuentes> 1/1.000 y 1/100Poco frecuentes> 1/10.000 y 1/1.000RarasMuy raras

A excepción de la hemorragia intracraneal como reacción adversa en la indicación ictus y de lasarritmias de reperfusión en la indicación infarto de miocardio, no existe ninguna razón médicapara suponer que el perfil cualitativo y cuantitativo de reacciones adversas de Actilyse en lasindicaciones embolia pulmonar e ictus isquémico agudo sea diferente del perfil en la indicacióninfarto de miocardio.

Hemorragia

La reacción adversa más frecuente asociada a Actilyse es la hemorragia con un descenso en losvalores de hematocrito y/o hemoglobina:

muy frecuentes: - hemorragia de vasos sanguíneos lesionados (como hematoma)

MINISTERIOfrecuentes: - hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral,poco frecuentes: - hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral,raras: hemorragia en los órganos parenquimatosos (tal y como hemorragia hepática,muy raras:

En pacientes que han padecido un ictus (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodioshemorrágicos graves se han notificado casos de muerte y discapacidad permanente.

Si se produce una hemorragia potencialmente peligrosa, en particular hemorragia cerebral, debeinterrumpirse el tratamiento fibrinolítico. Sin embargo, por regla general, no es necesario sustituirlos factores de coagulación debido a la corta vida media de la alteplasa y al efecto mínimo sobrelos factores de la coagulación sistémicos. La mayoría de los pacientes que presentan hemorragiapueden controlarse mediante interrupción del tratamiento trombolítico y anticoagulantes,sustitutivos del plasma y aplicación de presión manual a un vaso comprimible. Debe considerarsela administración de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas después de lapresentación de la hemorragia. Puede indicarse el uso racional de productos de transfusión enpacientes que no respondan a estas medidas conservadoras. Después de cada administración deberealizarse una reevaluación mediante análisis clínicos y de laboratorio, para considerar lanecesidad de transfundir crioprecipitado, plasma congelado reciente y plaquetas. Con perfusión decrioprecipitado es deseable alcanzar un nivel de fibrinógeno de 1 g/l. Como última alternativa sedispone de agentes antifibrinolíticos.

Trastornos del sistema inmunológicopoco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad / reacciones anafilactoides (p.ej. reaccionesmuy raros: anafilaxia graveRaramente y a dosis bajas se ha observado formación transitoria de anticuerpos contra Actilyse,pero no pudo establecerse la relevancia clínica de este hallazgo.

Trastornos del sistema nerviosomuy raros: acontecimientos relacionados con el sistema nervioso (p.ej. ataque epilético,

Trastornos cardíacosComo ocurre con otros agentes trombolíticos, se han notificado los siguientes acontecimientoscomo secuelas de infarto de miocardio y/o administración trombolítica.muy frecuentes: isquemia / angina recurrentes, hipotensión e insuficiencia cardíaca / edemafrecuentes: paro cardíaco, shock cardiogénico y reinfartopoco frecuentes: regurgitación mitral, embolia pulmonar, otras embolias sistémicas / embolia

Estos acontecimientos cardíacos pueden suponer un riesgo para la vida del paciente, llegando aproducir la muerte.

Trastornos vascularespoco frecuentes: embolia (embolización trombótica), la cual puede conducir a las

Trastornos gastrointestinalesfrecuentes: náusea, vómitos

Exploraciones complementariasmuy frecuentes: descenso de la presión arterialfrecuentes: aumento de la temperatura corporal

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosraros: embolia grasa (embolización de cristales de colesterol), lo cual puede

4.9 Sobredosis

A pesar de la especificidad relativa por la fibrina, puede producirse una reducción clínicasignificativa del fibrinógeno y otros componentes de la coagulación sanguínea después de unasobredosificación. En la mayoría de los casos, es suficiente esperar la regeneración fisiológica deestos factores después de haber finalizado el tratamiento con Actilyse. Sin embargo, si sepresentan hemorragias graves, se recomienda la perfusión de plasma congelado reciente o sangrefresca y, si fuese necesario, pueden administrarse antifibrinolíticos sintéticos.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

MINISTERIO5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármacoterapéutico: agente trombolítico, código ATC: B01AD02

El componente activo de Actilyse es la alteplasa, un activador recombinante del plasminógenotisular humano, una glucoproteína que activa directamente el plasminógeno a plasmina. Cuandose administra por vía intravenosa, la alteplasa permanece relativamente inactiva en el sistemacirculatorio. Una vez se conjuga con la fibrina, es activada, induciendo la conversión delplasminógeno en plasmina, lo cual produce la disolución del coágulo de fibrina.

En un estudio que incluía más de 40.000 pacientes con infarto de miocardio agudo (GUSTO), laadministración de 100 mg de alteplasa durante 90 minutos, con perfusión concomitante deheparina intravenosa, redujo la mortalidad a los 30 días (6,3%), en comparación con laadministración de estreptoquinasa, 1,5 millones U durante 60 minutos, con heparina subcutánea ointravenosa (7,3%). Los pacientes tratados con Actilyse mostraron una mayor permeabilidad delos vasos relacionados con el infarto a los 60 y 90 minutos de la trombolisis que los pacientestratados con estreptoquinasa. No se encontraron diferencias en la permeabilidad a los 180minutos, ni más tarde.

La mortalidad al cabo de 30 días se reduce, en comparación con pacientes que no reciben terapiatrombolítica.

La liberación de -hidroxibutirato-deshidrogenasa (HBDH) se reduce. La función ventricularglobal así como la motilidad de la pared regional resulta menos afectada, en comparación conpacientes que no reciben terapia trombolítica.

Infarto de miocardioUn estudio controlado con placebo realizado con 100 mg de alteplasa durante 3 horas (LATE),demostró una reducción de la mortalidad al cabo de 30 días, en comparación con el placebo, enpacientes tratados dentro de las 6 - 12 horas después de la presentación de los síntomas. Eltratamiento puede ser beneficioso en los casos en que todavía se observan signos claros de infartode miocardio, si el tratamiento se inicia hasta 24 horas después de la presentación de los síntomas.

Embolia pulmonarEn pacientes con embolia pulmonar masiva aguda e inestabilidad hemodinámica, el tratamientotrombolítico con Actilyse conduce a una rápida reducción del tamaño del trombo y a unadisminución de la presión arterial pulmonar. No se dispone de datos sobre mortalidad.

Ictus agudoEn dos estudios de Estados Unidos (NINDS A/B) una proporción de pacientes significativamentemayor, cuando se compara con el placebo, presentó un desenlace favorable (sin o con mínimadiscapacidad). Estos hallazgos no se confirmaron en dos estudios europeos ni en un estudioadicional de Estados Unidos. Sin embargo, en estos estudios la mayoría de pacientes no fuerontratados dentro de las 3 horas después de la presentación del ictus. En un meta-análisis de todoslos pacientes tratados dentro de las 3 horas después de la presentación del ictus, se confirmó elefecto beneficioso de la alteplasa. La diferencia de riesgo en frente a placebo para una buenarecuperación fue del 14,9 % (CI 95 % 8,1% a 21,7 %), a pesar de un riesgo aumentado dehemorragia intracraneal grave y mortal. Los datos no permiten sacar una conclusión definitivasobre el efecto del tratamiento sobre la mortalidad. No obstante, en conjunto el beneficio/riesgode la alteplasa, administrada dentro de las 3 horas después de la presentación del ictus yconsiderando las precauciones que constan en la ficha técnica, se considera favorable.

MINISTERIOMeta-análisis de todos los datos clínicos demuestran que el agente es menos eficaz en pacientestratados más tarde de 3 horas después de la presentación de los síntomas (de 3 a 6 horas) encomparación con aquellos tratados dentro de las 3 horas después de la presentación de lossíntomas, mientras que los riesgos son superiores, lo cual hace la relación beneficio/riesgo dealteplasa no favorable fuera del intervalo de 0-3 horas.

Debido a su especificidad relativa por la fibrina, la alteplasa, a dosis de 100 mg, produce unamodesta disminución de los niveles de fibrinógeno circulante hasta el 60% aproximadamente a las4 horas, la cual, generalmente, es revertida a más del 80% después de 24 horas. El plasminógenoy la -2-antiplasmina disminuyen hasta aproximadamente el 20% y el 35%, respectivamente,después de 4 horas y aumentan de nuevo a más del 80% a las 24 horas. Sólo en unos pocospacientes se observa una marcada y prolongada disminución del nivel de fibrinógeno circulante.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La alteplasa se elimina rápidamente de la sangre circulante y se metaboliza principalmente através del hígado (aclaramiento plasmático 550 - 680 ml/min). La vida media plasmáticarelevante, t1/2 alfa es de 4 - 5 minutos. Esto significa que, al cabo de 20 minutos, menos de un 10%del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual que permanece en uncompartimento profundo, se determinó una vida media beta de aproximadamente 40 minutos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad subcrónica en ratas y monos titís, no se han observado reaccionesadversas inesperadas. En estudios de mutagenicidad, no se observaron indicios de potencialmutagénico.

En animales gestantes no se observaron efectos teratogénicos tras la perfusión intravenosa dedosis farmacológicamente efectivas. En conejos, dosis superiores a 3 mg/kg/día dieron lugar aefectos embriotóxicos (embrioletalidad, retraso en el crecimiento). En ratas, no se observaronefectos en el desarrollo peri-postnatal ni en los parámetros de fertilidad con dosis de hasta 10mg/kg/día.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo para solución:ArgininaAcido fosfórico diluidoPolisorbato 80

Disolvente:Agua para preparaciones inyectables

El pH de la solución reconstituida es de 7,3 ± 0,5.

6.2 Incompatibilidades

MINISTERIOLa solución reconstituida puede diluirse con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) hasta una concentración mínima de 0,2 mg de alteplasa por ml.

Diluciones adicionales, el uso de agua para preparaciones inyectables para dilución o en general eluso de soluciones de carbohidratos para perfusión, como dextrosa, no se recomiendan, debido alaumento de la turbidez de la solución reconstituida.Actilyse no debe mezclarse con otros medicamentos ni en el mismo vial de perfusión ni en elmismo catéter (ni siquiera con heparina).

6.3 Periodo de validez

3 años

Después de la reconstitución se recomienda un uso inmediato. Sin embargo, se ha demostrado unaestabilidad en uso de 24 horas entre 2ºC y 8ºC y de 8 horas a 25ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo para solución:Viales de vidrio esterilizados de 10 ml, 20 ml ó 50 ml, sellados con tapones de goma butílica, decolor gris, siliconados y estériles y con cápsulas "flip-off" de aluminio/plástico.

Disolvente:El agua para preparaciones inyectables se envasa en viales de 10 ml, 20 ml ó 50 ml, según eltamaño de los viales de polvo. Los viales de agua para preparaciones inyectables se sellan contapones de goma y cápsulas "flip-off" de aluminio/plástico.

Cánula de transferencia (incluida únicamente en los envases de 20 mg y 50 mg)

Tamaños de envase:

10 mg1 vial con 467 mg de polvo para solución para perfusión1 vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables

20 mg1 vial con 933 mg de polvo para solución para perfusión1 vial con 20 ml de agua para preparaciones inyectables1 cánula de transferencia

50 mg1 vial con 2.333 mg de polvo para solución para perfusión1 vial con 50 ml de agua para preparaciones inyectables1 cánula de transferencia

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para obtener una concentración final de 1 mg de alteplasa por ml tras la reconstitución, todo elvolumen del disolvente proporcionado debe transferirse al vial que contiene el polvo de Actilyse.Con este propósito debe utilizarse la cánula de transferencia que se incluye en los envases de 20mg y 50 mg. Para el envase de 10 mg debe utilizarse una jeringa.

Para obtener una concentración final de 2 mg de alteplasa por ml tras la reconstitución, sólo debeutilizarse la mitad del disolvente proporcionado. En estos casos, siempre debe utilizarse unajeringa para transferir la cantidad necesaria de disolvente al vial que contiene el polvo de Actilyse.

En la sección 4.2 se proporciona una tabla en la que se muestran, para cada envase, los volúmenesde disolvente necesarios para la reconstitución para obtener las concentraciones finales.

La preparación reconstituida es una solución límpida y de incolora a amarilla clara. Antes de laadministración, debe inspeccionarse visualmente la presencia de partículas y el color.

La solución reconstituida es para administración única. Cualquier fracción de solución noutilizada debe desecharse.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH55216 Ingelheim am RheinAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

59.494

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de abril de 2001

Fecha de la última renovación: 26 de abril de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril de 2007

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