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BISOPROLOL/HIDROCLOROTIAZIDA TEVA 10/25 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bisoprolol/Hidroclorotiazida Teva 10/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de bisoprolol hemifumarato y 25 mg de hidroclorotiazida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACEUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimido azul, recubierto con película, redondo, ranurado en una cara y grabado con una "B"en el lado izquierdo de la ranura y una "H" en el lado derecho de la ranura. En la otra cara estágrabado con un "10".El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones Terapéuticas

Hipertensión esencial.La combinación de dosis fijas de Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5 /12,5 mg yBisoprolol/Hidroclorotiazida 10 /25 mg está indicada en pacientes cuya presión sanguínea no estásuficientemente controlada con bisoprolol o con hidroclorotiazida solos.

4.2 Posología y Forma de Administración

Para vía oral.Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg comprimidos recubiertos con película no debe dividirseen mitades iguales, aunque estén ranurados por una cara.Se recomienda un ajuste individual de la dosis con cada componente por separado. Si esclínicamente apropiado, se puede considerar un cambio directo de la monoterapia a lacombinación fija.

La dosis habitual es 5 mg de bisoprolol y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día (equivalentea un comprimido recubierto con película de 5/12,5 mg o medio comprimido de 10/25 mg).

Si el descenso de presión sanguínea no es suficiente, la dosis puede incrementarse a 10 mg debisoprolol y 25 mg de hidroclorotiazida una vez al día (equivalente a 2 comprimidos recubiertoscon película de 5/12,5 mg o un comprimido recubierto con película de 10/25 mg).

Insuficiencia renal o hepáticaEn casos de insuficiencia renal o hepática, se reduce la eliminación del componenteHidroclorotiazida en Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5 /12,5 mg y Bisoprolol/Hidroclorotiazida

10 /25 mg. Cuando sea necesario es preferible la preparación con una dosis menor(Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5 /12,5 mg) (ver también secciones 4.3 y 4.4).

AncianosNormalmente no se requiere un ajuste de dosis (ver sección 4.4).

NiñosNo existe experiencia pediátrica con bisoprolol, por consiguiente, Bisoprolol/Hidroclorotiazida5 /12,5 mg y Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10 /25 mg no debe utilizarse en niños.

Forma y duración de la administraciónLos comprimidos recubiertos con película tienen que tomarse a la hora del desayuno. Tienen quetragarse enteros con un poco de líquido y no masticarlos.Después de un tratamiento de larga duración, el tratamiento con Bisoprolol/Hidroclorotiazida5 /12,5 mg o Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10 /25 mg debe reducirse gradualmente (la dosis debereducirse a la mitad en el transcurso de 7-10 días)-particularmente en pacientes con enfermedadcardiaca isquémica-debido a que una retirada brusca del tratamiento puede conducir a un deterioroagudo en la enfermedad del paciente (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5 /12,5 mg y Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10 /25 mg estácontraindicado en:- Hipersensibilidad a bisoprolol, hidroclorotiazida u otras tiazidas, sulfonamidas, o a alguno delos excipientes.- Insuficiencia cardiaca aguda o durante la insuficiencia cardiaca descompensada que requieratratamiento inotrópico intravenoso.- Shock cardiogénico.- Bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado (sin un marcapasos).- Síndrome del seno enfermo.- Bloqueo sinoatrial.- Bradicardia con menos de 60 latidos por minuto antes del inicio del tratamiento.- Asma bronquial grave o disfunción pulmonar obstructiva crónica grave.- Estados tardíos de enfermedad vascular periférica o síndrome de Raynaud.- Feocromocitoma no tratado (ver sección 4.4).- Acidosis metabólica.- Insuficiencia renal grave con oliguria o anuria (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/miny/o creatinina sérica mayor de 159 micromol/l).- Glomerulonefritis aguda.- Coma y precoma hepático.- Hipopotasemia resistente a tratamiento.- Hiponatremia grave- Hipercalcemia.- Gota.- Uso concomitante de floctafenina o sultoprida (ver sección 4.5).- Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Particularmente, en los siguientes casos se requiere una estrecha monitorización médica:- Insuficiencia cardiaca (en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable concomitante,debe iniciarse un tratamiento sólo con bisoprolol siguiendo una fase de ajuste de la dosisrecomendada).- Broncoespasmo (asma bronquial, enfermedad obstructiva de vías aéreas).- Tratamiento concomitante con anestésicos por inhalación.- Diabetes mellitus con grandes fluctuaciones de los valores de glucosa en sangre; los síntomas dehipoglucemia pueden enmascararse.- Ayuno estricto.- Terapia de desensibilización en curso.- Bloqueo AV de primer grado.- Angina de Prinzmetal.- Enfermedad vascular periférica (puede aparecer intensificación de las dolencias particularmenteal inicio de la terapia).- Hipovolemia.- Disfunción hepática.

En asma bronquial u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, que pueden producirsíntomas, debe administrarse concomitantemente una terapia broncodilatadora. Ocasionalmente,puede aparecer un aumento en la resistencia de las vías respiratorias en pacientes con asma, y porlo tanto debe incrementarse la dosis de estimulantes ß2.

Debido al componente hidroclorotiazida, la administración continuada y a largo plazo deBisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg o Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10 /25 mg puede conducira un desequilibrio electrolítico y de fluidos, en particular hipopotasemia e hiponatremia, así comohipomagnesemia, hipocloremia e hipercalcemia.

La hipopotasemia es más probable que produzca arritmia grave y en algunos casos se prolongue atorsades de pointes letales.

La acidosis metabólica puede empeorar como resultado de un desequilibrio de fluidos y deelectrolitos.

Puede derivarse el beneficio completo de las tiazidas sólo si la función renal es normal o casinormal (niveles de creatinina séricos más bajos de 220 µmol/L en adultos). Esta insuficienciarenal funcional transitoria no es relevante en pacientes con función renal normal pero puedeempeorar una insuficiencia renal pre-existente.Es imperativo en ancianos un estricto cumplimiento de todas las contraindicaciones. Los pacientesancianos deben empezar con una dosis baja con estrecho control.

En pacientes con hiperuricemia, puede incrementarse el riesgo de ataques de gota. Debe ajustarsela posología en función de las concentraciones de ácido úrico plasmáticos.

Como con otros beta-bloqueantes, bisoprolol puede incrementar tanto la sensibilidad al alergenocomo la gravedad de las reacciones anafilácticas. El tratamiento con adrenalina no siempre da losefectos terapéuticos esperados.

Los pacientes con psoriasis o con antecedentes de psoriasis solo deben tratarse conbetabloqueantes (ej.:.bisoprolol) tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.En pacientes con feocromocitoma, los betabloqueantes (ej.: bisoprolol) no deben administrarsehasta después del bloqueo del alfa-receptor.

MINISTERIOEl tratamiento con betabloqueantes (ej.: bisoprolol) puede enmascarar los síntomas detirotoxicosis.

El tratamiento con betabloqueantes (ej.: bisoprolol) no debe interrumpirse bruscamente a menosque esté firmemente indicado. Para mayor información ver sección 4.2.

Se han notificado casos de colecistitis aguda en pacientes con colelitiasis.

Los atletas en competición deben saber que este medicamento contiene un agente que puede daruna reacción positiva en los análisis de dopaje.

Bisoprolol puede reducir el lagrimeo. Los usuarios de lentes de contacto deben saberlo.

NotaDurante el tratamiento a largo plazo con Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg yBisoprolol/Hidroclorotiazida 10/25mg, deben monitorizarse regularmente los electrolitos séricos(en particular potasio, sodio y calcio), creatinina y urea, grasas en sangre (colesterol ytriglicéridos), ácido úrico y azúcar en sangre.

Durante el tratamiento con Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg y Bisoprolol/Hidroclorotiazida10/25mg los pacientes deben tener cuidado de tomar suficientes líquidos y tomar alimentos ricosen potasio (ej.: plátanos, verduras, frutos secos), debido al incremento de la pérdida de potasio. Lapérdida de potasio puede reducirse o prevenirse mediante el tratamiento simultáneo con diuréticosahorradores de potasio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Información general:Hay que considerar que ciertos medicamentos pueden estar influidos como consecuencia de losniveles alterados de potasio sérico.

Combinaciones contraindicadasFloctafenina: en caso de shock o hipotensión inducido por la floctafenina, los beta-bloqueantesreducen las reacciones de compensación cardiovascular (ver sección 4.3)Sultoprida: aumento del riesgo de arritmias ventriculares, particularmente torsades de pointes (versección 4.3)

Combinaciones no recomendadas:Antagonistas del calcio de tipo verapamilo y en menor medida de tipo diltiazem: influencianegativa en la contractilidad y en la conducción atrioventricular. La administración intravenosa deverapamilo en pacientes con tratamiento betabloqueante puede conducir a hipotensión grave ybloqueo atrioventricular.

Clonidina: riesgo aumentado de "hipertensión de rebote", disminución excesiva de la frecuenciacardiaca y retraso en la conducción. La clonidina no debe interrumpirse hasta que el tratamientocon Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg ó Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10/25mg se hayainterrumpido durante varios días. La clonidina entonces se retira gradualmente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto inhibidores de MAO B): incremento en el efectoantihipertensivo de los betabloqueantes y también el riesgo de crisis hipertensiva.

Litio: Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5mg/12,5 mg y Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10 mg/25mgpuede intensificar los efectos cardiotóxicos y neurotóxicos del litio mediante reducción en laexcreción de litio.

Los medicamentos no antiarrítmicos que pueden inducir torsades de pointes: astemizol,eritromicina i.v., halofantrina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina y vincamina. En casos dehipopotasemia deben utilizarse medicamentos que no induzcan torsades de pointes.

Combinaciones que deben usarse con precauciónAntagonistas del calcio del tipo de dihidropiridina (ej.: nifedipino): incrementan el riesgo dehipotensión, particularmente al inicio del tratamiento. El tratamiento concomitante conbetabloqueantes puede conducir a insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiacalatente.

Inhibidores de ECA (ej.: captopril, enalapril): al inicio del tratamiento es posible un descensoexcesivo en la presión sanguínea.

Agentes antiarrítmicos de clase I (ej.: disopiramida, quinidina): puede intensificarse el efecto enel tiempo de conducción atrioventricular y el efecto inotrópico negativo.

Agentes antiarritmicos de clase III (ej.: amiodarona): puede potenciarse el efecto en el tiempo deconducción atrioventricular.Ciertos agentes antiarritmicos pueden desencadenar torsades de pointes: sustancias de clase IA(quinidina, disopiramida), amiodarona y sotalol. La hipopotasemia debe evitarse y, si esnecesario, corregirse. El intervalo QT debe monitorizarse. En caso de torsades de pointes, noadministrar agentes antiarrítmicos (tratamiento con marcapasos).

Agentes parasimpáticomiméticos (incluyendo tacrina): posible prolongación en el tiempo deconducción AV.

Reserpina, -metildopa o guanfacina pueden conducir a una caída excesiva de la presiónsanguínea y frecuencia cardiaca o a retraso en la conducción.

Otros betabloqueantes, incluyendo los contenidos en colirios, tienen un efecto aditivo.

La insulina y agentes antidiabéticos orales: intensificación del efecto hipoglucémico. El bloqueode los receptores beta-adrenérgicos puede enmascarar los signos de hipoglucemia.

Agentes anestésicos: atenuación de la taquicardia refleja e incremento del riesgo de hipotensión.El bloqueo continuado de receptores beta reduce el riesgo de arritmia durante la inducción de laanestesia y la intubación. El anestesista debe ser informado de cualquier tratamiento conbetabloqueantes (ej.: bisoprolol).

Glucósidos digitálicos: prolongación en el tiempo de conducción atrioventricular. Si se producehipopotasemia y/o hipomagnesemia durante el tratamiento con Bisoprolol/Hidroclorotiazida5/12,5 mg ó Bisoprolol /Hidroclorotiazida 10/25mg, el miocardio puede ser más sensible aglucósidos cardiacos y como resultado pueden intensificarse sus efectos y reacciones adversas.

Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas: efecto antihipertensivo reducido. Cuando seadministra a dosis altas, puede intensificarse el efecto tóxico de los salicilatos en el SNC.

El uso concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos en pacientes que desarrollanhipovolemia puede conducir a insuficiencia renal aguda.

Derivados de ergotamina: aumento de las alteraciones de la circulación sanguínea periférica.

Agentes simpaticomiméticos: la combinación con bisoprolol puede reducir el efecto de ambassustancias. Cuando se están tratando reacciones alérgicas, puede requerirse una dosis mayor deadrenalina.

Antidepresivos triciclicos, barbitúricos, fenotiazina, y otros agentes antihipertensivos: efectoantihipertensivo intensificado.

Rifampicina: reducción leve de la vida media de bisoprolol debido posiblemente a la inducción delas enzimas metabolizantes en el hígado. Generalmente no se requiere un ajuste de dosis.

Puede reducirse el efecto de los agentes reductores del ácido úrico en la administraciónconcomitante con Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg ó Bisoprolol/Hidroclorotiazida10/25mg.

El uso simultáneo de Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg ó Bisoprolol/Hidroclorotiazida10/25mg y glucocorticoides, ACTH, carbenoxolona, anfotericina B, furosemida o laxantes puedenconducir a un incremento en la pérdida de potasio.

El efecto de los relajantes musculares curare puede intensificarse o prolongarse cuando se utilizaconcomitantemente con Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg o Bisoprolol/Hidroclorotiazida10/25mg.

Agentes citostáticos (ej.: ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato): se espera aumento en latoxicidad de la médula ósea.

Colestiramina, colestipol: reduce la absorción del componente hidroclorotiazida enBisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg y Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10/25mg.

Metildopa: se han notificado casos aislados de hemólisis como resultado de la formación deanticuerpos a hidroclorotiazida.

Combinaciones que deben ser consideradas:Mefloquina: riesgo aumentado de bradicardia.Debido a la cimetidina puede aumentarse el efecto del bisoprolol/hidroclorotiazida.

4.6 Embarazo y lactancia

Esta combinación fija no se recomienda en el primer trimestre de embarazo y está contraindicadaen el segundo y tercer trimestres.

Los estudios en animales con bisoprolol no muestran ningún efecto teratogénico.Hasta la fecha, los resultados prospectivos bien controlados con algunos beta-bloqueantes nomostraron ningún defecto de nacimiento en recién nacidos. En neonatos nacidos de madrestratadas con beta-bloqueantes, la actividad beta-bloqueante persiste durante varios días despuésdel parto y puede inducir bradicardia, insuficiencia respiratoria e hipoglucemia. En la mayoría delos casos, esta impregnación es sin consecuencias clínicas. Sin embargo, puede producirseinsuficiencia cardiaca, que necesita el ingreso en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos),evitando expansores plasmáticos (riesgo de edema pulmonar agudo).Los diuréticos pueden aumentar la isquemia fetoplacentaria con el riesgo que acompaña dehipotrofia fetal. Se han notificado casos raros de trombocitopenia neonatal grave.La hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema del embarazo de (pre)eclampsia, debido alriesgo del descenso del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin un efecto positivo enla enfermedad.

LactanciaSe desconoce si el bisoprolol se excreta por la leche materna. Los diuréticos tiazídicos se excretanpor la leche materna, por lo tanto, este medicamento no deben tomarlo las mujeres en periodo delactancia.No se ha evaluado el riesgo asociado a bisoprolol de hipoglucemia y bradicardia en el niñolactante. Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir o incluso suprimir la secreción de leche,producir efectos biológicos adversos (hipopotasemia), hemolisis (deficiencia de G6PD) ehipersensibilidad debido a las propiedades de la sulfonamida:

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Bisoprolol/Hidroclorotiazida 5/12,5 mg y Bisoprolol/Hidroclorotiazida 10/25mg no tienen otienen un efecto insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En un estudio en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, el bisoprolol no alteró lacapacidad para conducir. Sin embargo, la capacidad para conducir un vehículo o utilizarmaquinaria puede verse afectada debido a la variabilidad individual en la reacción almedicamento. Esto debe considerarse particularmente al inicio del tratamiento y en cambios en eltratamiento así como en conjunción con alcohol.

4.8 Reacciones adversas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Raras (1/10.000, <1/1.000) leucopenia, trombocitopenia.Muy raras (<1/10.000, incluyendo casos aislados) Agranulocitosis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes (1/100, <1/10) Aumento en los triglicéridos y colesterol, hiperglucemia y

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes (1/100, <1/10) Fatiga*, agotamiento*, mareos*, cefalea*.Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Trastorno del sueño, depresión.Raras (1/10.000, <1/1.000) Pesadillas, alucinaciones.

Trastornos oculares:Raras (1/10.000, <1/1.000) Flujo lagrimal reducido (debe tenerse en cuenta en pacientes queMuy raras (<1/10.000, incluyendo casos aislados) Conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberinto:Raras (1/10.000, <1/1.000) Trastornos auditivos.

Trastornos cardiacos y vasculares:Frecuentes (1/100, <1/10) Sensación de frío ó adormecimiento en las extremidades.Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Bradicardia, trastornos en la conducción AV,Muy raras (<1/10.000, incluyendo casos aislados) dolor en el pecho.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Broncoespasmo en pacientes con asma bronquial oantecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.Raras (1/10.000, <1/1.000) Rinitis alérgica.

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes (1/100, <1/10) Nauseas, vómitos, diarrea, estreñimiento.Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Pérdida de apetito, dolor abdominal, aumento de las

Trastornos hepatobiliares:Raras (1/10.000, <1/1.000) Enzimas hepáticas elevadas (GOT, GPT), hepatitis,ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Raras (1/10.000, <1/1.000) Reacciones de hipersensibilidad (prurito, rubor, eritema,Muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados) Los betabloqueantes pueden inducir oTrastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y huesos:Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Debilidad muscular y calambres.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Aumento reversible en la creatinina y urea sérica.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Raras (1/10.000, <1/1.000) Impotencia.

*Estos síntomas aparecen en particular al inicio del tratamiento. Son generalmente leves ynormalmente desaparecen en 1-2 semanas.

Nota destacada:Signos clínicos de hipopotasemia: fatiga, agotamiento, debilidad muscular, parestesia, paresia,apatía, adinamia de los músculos lisos acompañado de estreñimiento, meteorismo o arritmiacardiaca, íleo paralítico, consciencia dañada, coma y cambios en el electrocardiograma.

El tratamiento debe interrumpirse en los casos siguientes:- Trastornos electrolíticos resistentes a la terapia.- Desregulación ortostática.- Reacciones de hipersensibilidad- Dolencia gastrointestinal pronunciada.- Trastornos del SNC- Pancreatitis.- Cambios en la fórmula sanguínea (anemia, leucopenia, trombocitopenia).- Colecistitis aguda- Vasculitis- Empeoramiento de miopía existente.- Concentración de creatinina sérica por encima de 159 micromol/l o aclaramiento de creatinina30 ml/min.

4.9 Sobredosis

En caso de bradicardia o excesiva bajada de la presión sanguínea, administrar lo siguiente por víaintravenosa:- Atropina 1-2 mg en bolus,- Glucagón 10 mg en bolus lento, seguido de perfusión a 1-10 mg/h si es necesario,- A partir de entonces, si es necesario, isopreterenol (isoprenalina) 15-85 µg por inyección lenta,repetido según sea necesario sin exceder de una dosis total de 300 µg, o dobutamina 2,5-10µg/kg/min.

En caso de descompensación cardiaca en neonatos nacidos de madres tratadas con beta-bloqueantes:- Glucagón 0,3 mg/kg,- Ingreso en la UCI,- Isoproterenol (isoprenalina) y dobutamina: la dosificación alta y el tratamiento prolongado queson típicamente necesarios requieren un estrecho control con un ajuste especializado.


5. PROPIEDADES FARMACÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeutico: Sistema cardiovascular- Agentes betabloqueantes - Agentesbetabloqueantes y tiazidas- Agentes betabloqueantes, selectivos y tiazidas.

Código ATC: C07B B07

Bisoprolol

Bisoprolol es un bloqueante de los receptores beta, que tiene una posición intermedia con respectoa la lipofilia e hidrofilia. Bisoprolol es un agente bloqueante altamente selectivo por receptoresadrenérgicos ß1 debido a la actividad simpaticomimética intrínseca y sin ninguna actividadrelevante estabilizante de la membrana. Por bloqueo de los receptores ß cardiacos, bisoprololdisminuye las reacciones al efecto simpaticoadrenérgico. Esto conduce a una bajada de lafrecuencia cardiaca y la contractilidad y por tanto la reducción en la demanda de oxigeno delmiocardio.

Hidroclotiazida

Hidroclorotiazida es un derivado de la benzotiadiazina, que primeramente produce un aumento enla excreción de electrolitos y que secundariamente, incrementa el flujo urinario por ósmosis.

MINISTERIOHidroclorotiazida principalmente inhibe la absorción de sodio en el túbulo distal, en el queaproximadamente no más del 15% del sodio filtrado a través del glomérulo está disponible paraser excretado. El cloruro se excreta aproximadamente en la misma medida que el sodio.

Hidroclorotiazida conduce también al aumento en la excreción de potasio. Esto se determinaprincipalmente por la secreción de potasio en el túbulo distal y en los tubos colectores (aumentodel intercambio entre los iones sodio y potasio). El efecto salurético o diurético dehidroclorotiazida no esta sustancialmente afectado por acidosis o alcalosis.

La tasa de filtración glomerular se reduce minimamente al comienzo. La excreción del calcio através de los riñones se reduce durante el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida, aunqueeventualmente conduce a hipercalcemia.

Hidroclorotiazida tiene un efecto relajante del músculo liso vascular y reduce por lo tanto laresistencia periférica.Hidroclorotiazida es prácticamente inefectiva en pacientes con insuficiencia renal crónica(aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min y/o creatinina sérica por encima de 159micromol/l). Hidroclorotiazida tiene un efecto antidiurético en pacientes con diabetes insípidasensible a ADH y renal.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Bisoprolol

La biodisponibilidad de los comprimidos recubiertos con película de bisoprolol esaproximadamente 90%. Tras su administración, bisoprolol se absorbe casi completamente (>90%)desde el tracto gastrointestinal. Esto conduce, junto con el extremadamente bajo efecto de primerpaso en el hígado (<10 %) a una absoluta biodisponibilidad del 88%. Bisoprolol puede tomarsetanto con el estómago vacío como con el desayuno sin alteración en la absorción obiodisponibilidad. Bisoprolol se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 30%. Lafarmacocinética de bisoprolol no está afectada por cambios fisiopatológicos en proteínasplasmáticas tales como 1-glucoproteinas. Los picos en los niveles plasmáticos se midennormalmente de 1-3 horas después de la administración. Siendo solo una sustanciamoderadamente lipofila y uniéndose a proteínas plasmáticas solo en bajo grado, bisoprolol tieneun volumen de distribución de 226 ± 11 l (x ± SEM).

Bisoprolol se elimina del organismo por dos rutas de aclaramiento iguales: 50% se metaboliza enel hígado a metabolitos inactivos y luego se excreta renalmente. El 50% restante se excretainalterado a través de los riñones. Bisoprolol tiene una vida media de eliminación plasmática de10-12 horas. En relación con la Cmax y el AUC de bisoprolol en el estado estacionario, lapreparación combinada con hidroclorotiazida y la preparación en monoterapia sonbioequivalentes.

Hidroclorotiazida

Tras la administración oral, hidroclorotiazida se absorbe del tracto gastrointestinal enaproximadamente el 80%. Su disponibilidad sistémica es 71 ± 15 %.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es del 64%; el volumen de distribuciónrelativo es 0,5-1,1 l/kg.

MINISTERIOEn individuos sanos, la hidroclorotiazida se excreta en forma inalterada en más del 95% vía renal.

Cuando la función renal no está dañada, la vida media de eliminación se encuentra en 2,5 horas.Los picos en los niveles plasmáticos se miden normalmente después de 2-5 horas. Este periodo seincrementa en casos en que la función renal esta dañada y permanece aproximadamente 20 horasen pacientes con insuficiencia renal terminal.El aclaramiento renal de hidroclorotiazida se reduce y la vida media de eliminación se prolongaen pacientes con insuficiencia cardiaca y/o renal. Lo mismo se aplica en ancianos, que tambiénmuestran un incremento en la Cmax.El efecto diurético comienza entre 1-2 horas y dura, dependiendo de la dosis, de 10-12 horas; elefecto antihipertensivo dura hasta 24 horas.

Farmacocinética en grupos especiales

Insuficiencia hepáticaSe observaron alteraciones mínimas en la farmacocinética del bisoprolol en pacientes coninsuficiencia hepática. En pacientes con cirrosis hepática, la tasa de eliminación de bisoprolol esmás variable y significativamente más lenta que en individuos sanos, con un rango de t1/2 de 8-22h.La combinación bisoprolol/hidroclorotiazida debe utilizarse con precaución en pacientes coninsuficiencia de la función hepática o enfermedad hepática progresiva. Las tiazidas pueden alterarel desequilibrio de fluidos y electrolitos, lo que puede precipitar un coma hepático.

Insuficiencia renalLa exposición a bisoprolol se incrementó aproximadamente 2 veces en pacientes con insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina < 0,6l/h) o anuria. En sujetos con aclaramiento decreatinina menor de 40 l/min, la semivida plasmática de bisoprolol fumarato se incrementa hasta 3veces, comparado con sujetos sanos.Las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida en pacientes con enfermedad renal seincrementan y se prolonga el t1/2. Pueden desarrollarse efectos acumulativos en pacientes coninsuficiencia renal. En estos pacientes, las tiazidas pueden precipitar azoemia. El régimen dedosificación necesita ajustarse en función de la realización del aclaramiento individual.Si la insuficiencia renal progresiva llega a ser aparente, debe interrumpirse la combinaciónbisoprolol/hidroclorotiazida.

Pacientes ancianosLa farmacocinética del bisoprolol es similar en jóvenes en comparación con pacientes ancianosque padecen hipertensión. En general no se observaron diferencias en cuanto a eficacia oseguridad entre estos pacientes y los pacientes jóvenes.

NiñosNo hay datos farmacocinéticos en relación al uso de bisoprolol/hidroclorotiazida en pacientespediátricos.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Durante los test preclínicos estándar de toxicidad (test de toxicidad a largo plazo, mutagenicidad,genotoxicidad o carcinogenicidad), no se ha encontrado que bisoprolol e hidroclorotiazida seandañinos en humanos. Al igual que otros betabloqueantes, bisoprolol administrado a altas dosisdurante los estudios en animales tiene efectos tóxicos en la madre (ingesta de alimentos reduciday aumento de peso), y en el embrión y/o feto (aumento en el número de abortos tardíos, reducciónen el peso al nacer de la progenie, retraso en el desarrollo físico hasta el final de la lactancia). Sinembargo, tanto bisoprolol como hidroclorotiazida no tienen efectos teratogénicos. No se haobservado empeoramiento de la toxicidad cuando los dos principios activos se han administradosimultáneamente.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

NúcleoAlmidón de maíz (sin gluten),Celulosa microcristalina,Sílice coloidal anhidra,Hidrogenofosfato de calcio anhidro,Estearato de magnesio.

Recubrimiento (Ambas dosis)HipromelosaPolisorbato 80Macrogol 400Aluminio azul brillante FCF E133,Laca de aluminio amarillo de quinolina E104Dióxido de titanio E171,

6.2 Incompatibilidades.

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30ºC.Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de Aluminio/aluminio en cajas de cartón conteniendo: 28, 30, 50, 56 y 100comprimidos.

No todas las presentaciones pueden estar comercializadas.

6.6 Precauciones especiales de conservación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TEVA GENERICOS ESPAÑOLA S.L.C/Guzmán el Bueno 13328003 MADRID

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Marzo 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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