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BITENSIL 5 mg comprimidos, 60 COMPRIMIDOS

Q PHARMA, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

BITENSIL 5 mg comprimidosBITENSIL 20 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

BITENSIL 5 mg: Cada comprimido contiene 5 mg de maleato de enalapril.BITENSIL 20 mg: Cada comprimido contiene 20 mg de maleato de enalapril.

Lista de excipientes, en 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Tratamiento de la hipertensión.· Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.· Prevención de la insuficiencia cardiaca sintomática en pacientes con disfunción ventricularizquierda asintomática (fracción de eyección 35%).

(Véase la sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

4.2 Posología y forma de administración

Los alimentos no afectan la absorción de BITENSIL.

La dosis debe ser individualizada según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial(véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

HipertensiónLa dosificación inicial es de 5 hasta un máximo de 20 mg, dependiendo del grado de hipertensióny del estado del paciente (véase más adelante). BITENSIL se administra una vez al día. En lahipertensión leve, la dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg. Los pacientes con un sistemarenina-angiotensina-aldosterona muy activo (p. ej., hipertensión renovascular, sal y/o depleción devolumen, descompensación cardíaca, o hipertensión grave) pueden experimentar una caídaexcesiva de la presión arterial después de la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda unadosis de inicio de 5 mg o menos y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisiónmédica.

Un tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede resultar en una depleción de volumen yun riesgo de hipotensión cuando se inicia el tratamiento con enalapril. En estos pacientes serecomienda una dosis de inicio de 5 mg o menos. Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento

con diuréticos durante 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con BITENSIL. Se debe vigilar lafunción renal y el potasio sérico.

La dosis habitual de mantenimiento es 20 mg al día. La dosis máxima de mantenimiento es 40 mgal día.

Insuficiencia cardíaca/Disfunción ventricular izquierda asintomáticaEn el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática, BITENSIL se usa junto con diuréticosy, si es apropiado, con digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial de BITENSIL en pacientescon insuficiencia cardiaca sintomática o disfunción ventricular izquierda asintomática es de 2,5mg y se debe administrar bajo estrecha supervisión médica para determinar el efecto inicial sobrela presión arterial. Si no se produce hipotensión sintomática después del inicio del tratamiento dela insuficiencia cardiaca con BITENSIL, o si aparece y se trata con éxito, debe aumentarse ladosis gradualmente hasta la dosis de mantenimiento habitual de 20 mg, administrada en una o dostomas, según la tolerancia del paciente. Este ajuste de la dosis puede realizarse a lo largo de unperiodo de 2 a 4 semanas. La dosis máxima es de 40 mg al día administrada en dos tomas.

Sugerencias para el ajuste de la dosis de BITENSIL en pacientes con

Dosis

Semanas 3 y 4 20 mg/día en dosis única o en dos tomas

*Deben adoptarse precauciones especiales en los pacientes con insuficiencia renal o que esténtomando diuréticos (Véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se deben vigilar cuidadosamente la presión arterial y la función renal tanto antes como después deiniciar el tratamiento con BITENSIL (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo), porque ha habido casos de hipotensión y (más raramente) de insuficiencia renalconsiguiente. En pacientes tratados con diuréticos, si es posible, se debe disminuir la dosis deéstos antes de iniciar el tratamiento con BITENSIL. La aparición de hipotensión al administrar laprimera dosis de BITENSIL no significa que la hipotensión vuelva a aparecer durante eltratamiento prolongado, y no impide el uso continuado del medicamento. También se debe vigilarel potasio sérico y la función renal.

Posología en la insuficiencia renalEn general, deben prolongarse los intervalos entre las dosis de enalapril y/o reducirse laposología.

Aclaramiento de creatinina (CrCl) Dosis inicial30

Uso en ancianosLa dosis debe adecuarse a la función renal del paciente anciano (véase 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo, Deterioro de la función renal).

Uso pediátricoHay limitada experiencia en estudios clínicos sobre el uso de BITENSIL en pacientes pediátricoshipertensos (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Para los pacientes que pueden tragar los comprimidos, la dosis debe ser individualizada según elperfil del paciente y la respuesta de la presión arterial. La dosis inicial recomendada es de 2,5 mgen pacientes de 20 a <50 kg y de 5 mg en pacientes 50 kg. BITENSIL se administra una vez aldía. Se debe ajustar la dosis según las necesidades del paciente hasta un máximo de 20 mg al díaen pacientes de 20 a <50 kg y 40 mg en pacientes de 50 kg. (Véase 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

No se recomienda BITENSIL en recién nacidos y pacientes pediátricos con filtración glomerular< 30 ml/min/1,73 m2, ya que no hay datos disponibles.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a enalapril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro inhibidor de laECA· Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA· Angioedema hereditario o idiopático· Segundo y tercer trimestres del embarazo (véase 4.6 Embarazo y lactancia).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión SintomáticaRaramente se observa hipotensión ortostática en pacientes hipertensos no complicados. Lahipotensión es más probable que ocurra si el paciente hipertenso que recibe BITENSIL tienedisminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamiento con diuréticos, restricción dela ingestión de sal, diálisis, diarrea o vómito (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción y 4.8 Reacciones adversas). En pacientes con insuficiencia cardiaca,con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Ésta es másprobable que ocurra en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardiaca, comose refleja por el uso de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renalfuncional. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento comocada vez que se ajuste la dosificación de BITENSIL y/o del diurético. Consideraciones similarespueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en losque una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o unaccidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión se debe poner al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debeadministrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no

MINISTERIOconstituye una contraindicación para dosis posteriores, que generalmente puede administrarse sinproblemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial normal o baja, BITENSILpuede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible ygeneralmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión, puedeser necesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración del diurético y/o deBITENSIL.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/Miocardiopatía hipertróficaComo todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución apacientes con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y evitarse en casos dechoque cardiógeno y obstrucción hemodinámicamente significativa.

Insuficiencia renalEn caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) es necesario ajustar ladosis inicial de enalapril en función del aclaramiento de creatinina del paciente (véase 4.2Posología y forma de administración) y posteriormente en función de la respuesta del paciente altratamiento. En estos pacientes, la práctica médica habitual incluye controles regulares del potasioy la creatinina.

Principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente,incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado insuficiencia renal en asociación conenalapril. Si se descubre rápidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal cuando seasocia al tratamiento con enalapril es habitualmente reversible.

Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentadoaumentos de la urea sanguínea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismotiempo que un diurético. Puede ser necesario disminuir la dosificación de enalapril y/o suspenderla administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de laarteria renal subyacente (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo,Hipertensión renovascular).

Hipertensión renovascularCuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de laarteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con inhibidores de la ECA,aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. Puede darse cierta pérdida de función renalcon pequeñas variaciones de la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajoestricta vigilancia médica con dosis bajas, ajuste cuidadoso de la dosis y control de la funciónrenal.

Trasplante de riñónNo hay experiencia relativa a la administración de BITENSIL en pacientes con un trasplantereciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con BITENSIL.

Insuficiencia hepáticaEn casos raros, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza conictericia colestásica y progresa hasta necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. Sedesconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe tratamiento con inhibidoresde la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas, se suspenderá laadministración del inhibidor de la ECA y será sometido al seguimiento médico apropiado.

MINISTERIONeutropenia/AgranulocitosisEn pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos deneutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal ysin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse enalapril con extrema precauciónen pacientes con enfermedad del colágeno vascular, sometidos a tratamiento inmunosupresor,tratamiento con alopurinol o procainamida, o que presentan una combinación de estascomplicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de ellosdesarrollaron infecciones graves que en unos pocos casos no respondieron al tratamientoantibiótico intenso. Si se emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realizaciónperiódica de controles de la cifra de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneuróticoHa aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe enpacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, incluyendoBITENSIL. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, sedebe suspender de inmediato la administración de BITENSIL y se establecerá una vigilanciaadecuada hasta asegurarse de la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta alpaciente. En aquellos casos en los que el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmentese ha resuelto sin ningún tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos ha sido útilpara aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico asociado a edema de la laringe puede ser mortal. Si afecta a la lengua, laglotis o la laringe puede provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrarrápidamente el tratamiento apropiado, que puede incluir una solución de adrenalina al 1:1.000(0,3 ml a 0,5 ml) por vía subcutánea y/o medidas para asegurar una vía aérea adecuada.

Se ha comunicado que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen unamayor incidencia de angioedema comparados con los pacientes no negros.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con un tratamiento deinhibidores de la ECA, pueden tener un mayor riesgo de angioedema al ser tratados con uninhibidor de la ECA. (Véase también 4.3 Contraindicaciones).

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópterosRaramente, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización conveneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estasreacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECAantes de cada dosis de desensibilización.

Reacciones anafilactoides en el curso de aféresis con LDLEn casos raros, algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis delipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han sufrido reacciones anafilactoidespotencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamientocon el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Pacientes en hemodiálisisSe han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo(p. ej., AN 69®) tratados de forma concomitante con un inhibidor de la ECA. En estos casos, debeconsiderarse la posibilidad de usar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferentede agente antihipertensivo.

Pacientes diabéticosEn pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar estrechamenteel control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA. (Véase 4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción, Antidiabéticos).

TosSe ha comunicado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos escaracterísticamente no productiva y persistente, y desaparece al suspender el tratamiento. La tosinducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de latos.

Cirugía/anestesiaEn los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes queprovocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberacióncompensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensión y se considera que es debida aese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

HiperpotasiemiaSe han observado elevaciones en el potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidoresde la ECA, incluyendo enalapril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasiemia sonaquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus, o aquellos utilizando concomitantementediuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contenganpotasio; o aquellos pacientes que tomen otros fármacos asociados con elevaciones del potasiosérico (p. ej. heparina). Si el uso concomitante de los fármacos mencionados anteriormente seconsidera necesario, se recomienda la monitorización constante del potasio sérico.

LitioNormalmente no se recomienda la combinación de litio y enalapril (véase 4.5 Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

LactosaBITENSIL contiene menos de 200 mg de lactosa por comprimido.

Uso pediátricoHay limitada experiencia sobre la seguridad y eficacia en niños hipertensos > 6 años, pero no hayexperiencia en otras indicaciones. Hay limitados datos disponibles sobre la farmacocinética enniños menores de 2 meses. (Véase también 4.2 Posología y forma de administración, 5.1Propiedades farmacodinámicas y 5.2 Propiedades farmacocinéticas). No se recomiendaBITENSIL en niños en otra indicación distinta a la hipertensión.

No se recomienda BITENSIL en recién nacidos y pacientes pediátricos con filtración glomerular<30 ml/min/1,73 m2, ya que no hay datos disponibles. (Véase 4.2 Posología y forma deadministración).

Embarazo _y lactanciaNo se debe utilizar enalapril durante el primer trimestre del embarazo. BITENSIL estácontraindicado en el segundo y tercer trimestres del embarazo (véase 4.3 Contraindicaciones).Cuando el embarazo sea detectado, se debe interrumpir el tratamiento con enalapril tan prontocomo sea posible (véase 4.6 Embarazo y lactancia).

No se recomienda el uso de enalapril durante la lactancia.

Diferencias étnicasComo sucede con otros inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, aparentemente,enalapril es menos efectivo disminuyendo la presión arterial en pacientes de raza negra que enpacientes no negros, posiblemente debido a una mayor prevalencia de situaciones de niveles bajosde renina en los pacientes hipertensos de raza negra.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasioLos inhibidores de la ECA reducen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Losdiuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementosde potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativosdel potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante debido a una demostrada hipocalcemia,deben utilizarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico (véase 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa)El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen yriesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con enalapril (véase 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo). Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo laadministración del diurético, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el tratamientocon una dosis baja de enalapril.

Otros fármacos antihipertensivosEl uso concomitante de estos fármacos puede aumentar los efectos hipotensores de enalapril. Eluso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aúnmás la presión arterial.

LitioSe han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidaddurante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso concomitantede diuréticos tiazídicos con inhibidores de la ECA puede producir un aumento adicional de lasconcentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso deenalapril con litio, pero si la combinación se considera necesaria, se deberán vigilarcuidadosamente las concentraciones séricas de litio (véase 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Antidepresivos tricíciclos/Antipsicóticos/Anestésicos/EstupefacientesEl uso concomitante de determinadas especialidades farmacéuticas anestésicas, antidepresivostricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún más la presión arterial(véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de laECA.

Los AINEs y los inhibidores de la ECA tienen un efecto adicional sobre el incremento del potasiosérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos generalmente sonreversibles. Raramente puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientescon función renal comprometida como ancianos o pacientes deshidratados.

Simpaticomiméticos

MINISTERIOLos simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de laECA.

AntidiabéticosEstudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de laECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) pueden causar un efectomayor del descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es másprobable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes coninsuficiencia renal.

AlcoholEl alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y betabloqueantesEnalapril puede administrarse sin peligro concomitantemente con ácido acetilsalicílico (a dosiscardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se debe utilizar enalapril durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planea o seconfirma un embarazo, debe iniciarse lo antes posible el cambio a un tratamiento alternativo. Nose han realizado estudios controlados con inhibidores de la ECA en humanos, pero un limitadonúmero de casos con exposición en el primer trimestre parece que no ha manifestadomalformaciones indicativas de toxicidad para el feto humano como se describe a continuación.

Enalapril está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.

Se sabe que la exposición prolongada a enalapril durante el segundo y tercer trimestres delembarazo produce toxicidad para el feto humano (descenso de la función renal, oligohidramnios,retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad en recién nacidos (insuficiencia renal,hipotensión, hiperpotasiemia). (Véase también 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

Si la exposición a enalapril ha ocurrido durante el segundo trimestre del embarazo, se recomiendahacer una revisión ecográfica de la función renal y del cráneo.

Los niños de madres que hayan tomado BITENSIL deben ser observados estrechamente enrelación a hipotensión, oliguria e hiperpotasiemia. Enalapril, que atraviesa la placenta, ha sidoextraído de la circulación neonatal mediante diálisis peritoneal con algún beneficio clínico y,teóricamente, puede ser extraído por exanguinotransfusión.

LactanciaEnalapril y enalaprilato son excretados con la leche humana pero no se han determinado susefectos en el lactante. Por tanto, no se recomienda el uso de enalapril en la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinas

Se debe tener en cuenta que ocasionalmente se pueden producir mareos o cansancio al conducirvehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

MINISTERIOLas reacciones adversas comunicadas para enalapril incluyen:

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:Poco frecuentes: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica)Raras: neutropenia, descenso de la hemoglobina, descenso del hematocrito, trombocitopenia,agranulocitosis, depresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedadesautoinmunes.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Poco frecuentes: hipoglucemia (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo,Pacientes diabéticos).

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico:Frecuentes: cefalea, depresiónPoco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigoRaras: alteraciones del sueño, problemas de sueño.

Trastornos oculares:Muy frecuentes: visión borrosa.

Trastornos cardiacos y vasculares:Muy frecuentes: mareosFrecuentes: hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, infarto de miocardio oaccidente cerebrovascular, posiblemente secundario a una excesiva hipotensión en pacientes dealto riesgo (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo), dolor torácico,trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, taquicardiaPoco frecuentes: hipotensión ortostática, palpitaciones.Raras: fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy frecuentes: tosFrecuentes: disneaPoco frecuentes: rinorrea, picor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asmaRaras: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: nauseasFrecuentes: diarrea, dolor abdominal, alteración del gustoPoco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica,boca seca, úlcera pépticaRaras: estomatitis/aftas, glositis.

Trastornos hepatobiliares:Raras: insuficiencia hepática, hepatitis - hepatocelular o colestática, hepatitis incluyendo necrosis,colestasis (incluyendo ictericia).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/edema angioneurótico: se ha comunicado edemaangioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (véase 4.4 Advertenciasy precauciones especiales de empleo)Poco frecuentes: diaforesis, prurito, urticaria, alopecia

MINISTERIORaras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisisepidérmica tóxica, pénfigo, eritroderma.

Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir alguna de las siguientes reacciones:fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba de anticuerpos antinuclearespositiva, aumento de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. Tambiénpuede producirse erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuriaRaras: oliguria.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas:Poco frecuentes: impotenciaRaras: ginecomastia.

Trastornos generales y en el lugar de administración:Muy frecuentes: asteniaFrecuentes: fatigaPoco frecuentes: calambres musculares, rubor, tinnitus, malestar general, fiebre.

Pruebas complementarias:Frecuentes: hiperpotasiemia, aumentos en la creatinina séricaPoco frecuentes: aumentos en la urea sanguínea, hiponatremiaRaras: aumentos de las enzimas hepáticas, aumentos de la bilirrubina sérica.

4.9 Sobredosis

Hay limitados datos disponibles sobre la sobredosis en humanos. La manifestación más notoria desobredosis que se ha observado hasta ahora ha sido hipotensión arterial intensa, a partir de unasseis horas después de la ingestión de los comprimidos, concomitante con el bloqueo del sistemarenina-angiotensina, y estupor. Los síntomas asociados a la sobredosis de inhibidores de la ECApueden incluir shock circulatorio, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, hiperventilación,taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Se han comunicado niveles séricosde enalaprilato 100 y 200 veces superiores a los observados normalmente después de dosisterapéuticas después de la ingestión de 300 y 440 mg de enalapril, respectivamente.

El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la administración intravenosa de suerosalino normal. Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición de shock. Tambiénse considerará la posibilidad de una infusión de angiotensina II y/o la administración decatecolaminas por vía intravenosa, si se dispone de estos tratamientos. Si la ingestión es reciente,se tomarán medidas dirigidas a eliminar el maleato de enalapril (p. ej., vómito, lavado gástrico,administración de absorbentes y sulfato de sodio). Se puede extraer el enalaprilato de lacirculación general por hemodiálisis. (Véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo, Pacientes en hemodiálisis). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicadala implantación de un marcapasos. Se realizará una vigilancia continua de las constantes vitales,los electrólitos séricos y las concentraciones de creatinina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina,monofarmaco, código ATC: C09AA

BITENSIL (maleato de enalapril) es la sal maleato de enalapril, un derivado de dos aminoácidos,L-alanina y L-prolina. La enzima de conversión de angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I a la sustancia hipertensora angiotensinaII. Después de su absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibiciónde la ECA produce un descenso de la angiotensina II en plasma que provoca un aumento de laactividad de la renina plasmática (al suprimir la retroinhibición de la liberación de renina), y unadisminución de la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por tanto, BITENSIL también puede bloquear la degradaciónde bradicinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no se ha determinado laimportancia de éste en los efectos terapéuticos de BITENSIL.

Aunque se cree que el mecanismo por el que BITENSIL disminuye la presión arterial esprincipalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, BITENSIL tiene acciónantihipertensiva aún en pacientes con hipertensión con renina baja.

La administración de BITENSIL a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial tanto endecúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.

La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la reducción óptimade la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca deltratamiento con BITENSIL no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir 2 a 4 horas después de laadministración de una dosis individual de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividadantihipertensiva se inició al cabo de una hora, y la disminución máxima de la presión arterialocurrió 4 a 6 horas después de la administración. La duración del efecto es dependiente de ladosis. Sin embargo, a las dosis recomendadas, los efectos antihipertensivos y hemodinámicos sehan mantenido durante por lo menos 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución dela presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica, con aumentodel gasto cardíaco y poco o ningún cambio de la frecuencia cardíaca. Tras la administración deBITENSIL, aumentó el flujo sanguíneo renal; el índice de filtración glomerular no cambió. Nohubo indicios de retención de sodio o de agua. Sin embargo, generalmente los índices aumentaronen los pacientes que tenían el índice de filtración glomerular bajo antes del tratamiento.

En estudios clínicos a corto plazo en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía, seobservaron disminuciones de la albuminuria, de la excreción urinaria de IgG y de proteinuria totaldespués de la administración de enalapril.

Cuando se administra junto con un diurético tiazídico, los efectos antihipertensivos de BITENSILson por lo menos aditivos. BITENSIL puede reducir o evitar el desarrollo de la hipopotasemiainducida por tiazidas.

En pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con digital y diuréticos, el tratamiento conBITENSIL oral se asoció con disminuciones de la resistencia periférica y de la presión arterial. Elgasto cardiaco aumentó, mientras que la frecuencia (que suele estar elevada en pacientes coninsuficiencia cardíaca) disminuyó. También descendió la presión capilar pulmonar en cuña.Mejoraron la tolerancia al esfuerzo y la intensidad de la insuficiencia cardiaca valorados según loscriterios de la New York Heart Association. Todos esos efectos se mantuvieron durante eltratamiento prolongado.

En pacientes con insuficiencia cardiaca leve a moderada, enalapril retrasó la dilatación/hipertrofiae insuficiencia cardiaca progresivas, como se demuestra por la reducción de los volúmenestelediastólico y telesistólico del ventrículo izquierdo y la mejora de la fracción de eyección.

En un ensayo aleatorio, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (estudio SOLVD deprevención) se analizó una población con disfunción ventricular izquierda asintomática (FEVI <35 %). Se asignó aleatoriamente a 4.228 pacientes a tratamiento con placebo (n = 2.117) o conenalapril (n = 2.111). En el grupo placebo, experimentaron insuficiencia cardiaca o murieron 818pacientes (38,6 %), frente a 630 en el grupo de enalapril (29,8 %) (reducción del riesgo del 29 %;IC del 95 %; 21-36 %; p < 0,001). En el grupo placebo, murieron o fueron hospitalizados porinsuficiencia cardiaca nueva o empeoramiento de la existente 518 pacientes (24,5 %), frente a 434del grupo de enalapril (20.6 %) (reducción del riesgo del 20 %; IC del 95 %; 9-30 %; p < 0,001).

En un ensayo aleatorio, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (ensayo SOLVD detratamiento) se analizó una población con insuficiencia cardiaca congestiva sintomática debida adisfunción sistólica (fracción de eyección < 35 %). Se asignó aleatoriamente a 2.569 pacientessometidos a tratamiento convencional para la insuficiencia cardiaca a tratamiento con placebo (n= 1.284) o con enalapril (n = 1.285). Hubo 510 muertes en el grupo placebo (39,7 %), frente a 452en el grupo de enalapril (35,2 %) (reducción del riesgo del 16 %; IC del 95 %, 5-26 %; p =0,0036). Hubo 461 muertes por causas cardiovasculares en el grupo placebo, frente a 399 en elgrupo enalapril (reducción del riesgo del 18 %, IC del 95 %, 6-28 %, p < 0,002), debidoprincipalmente a la reducción de las muertes por insuficiencia cardiaca progresiva (251 en elgrupo placebo, frente a 209 en el grupo de enalapril, reducción del riesgo del 22 %, IC del 95 %,6-35 %). Pocos pacientes murieron o fueron hospitalizados por empeoramiento de la insuficienciacardiaca (736 en el grupo placebo y 613 en el grupo de enalapril; reducción del riesgo del 26 %;IC del 95 %, 18-34 %; p<0,0001). En todo el estudio SOLVD, en pacientes con disfunciónventricular izquierda, BITENSIL redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 23 % (IC del 95%, 11-34 %; p<0,001) y redujo el riesgo de hospitalización por angina de pecho inestable en un20 % (IC del 95 %, 9-29 %; p<0,001).

La experiencia sobre el uso en pacientes pediátricos hipertensos de más de 6 años de edad eslimitada. En un estudio clínico en el que participaron 110 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a16 años de edad con un peso corporal 20 kg y filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m2, lospacientes que pesaban < 50 kg recibieron 0,625; 2,5 ó 20 mg de enalapril al día, y los que pesaban50 kg recibieron 1,25; 5 ó 40 mg de enalapril al día. La administración de enalapril una vez aldía redujo la presión arterial mínima de forma dependiente de la dosis. La eficaciaantihipertensiva de enalapril, dependiente de la dosis, fue uniforme en todos los subgrupos (edad,estadio de Tanner, sexo, raza). Sin embargo, las dosis más bajas estudiadas, de 0,625 mg y 1,25mg, que corresponden a un promedio de 0,02 mg/kg una vez al día, no tuvieron aparentementeuna eficacia antihipertensiva uniforme. La dosis máxima estudiada fue de 0,58 mg/kg (hasta 40mg) una vez al día. El perfil de acontecimientos adversos en pacientes pediátricos no difiere delobservado en pacientes adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones séricasmáximas en el término de una hora. Basándose en su recuperación en la orina, la fracción deenalapril que se absorbe del comprimido de enalapril administrado por vía oral es del 60 %aproximadamente. La presencia de alimentos en el tubo digestivo no influye en la absorción oralde BITENSIL.

Tras la absorción, el enalapril oral se hidroliza rápida y extensamente en enalaprilato, un potenteinhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. El enalaprilato alcanza concentracionesmáximas en el suero 4 horas después de una dosis oral de enalapril. La semivida eficaz para laacumulación de enalaprilato después de varias dosis de enalapril oral es de 11 horas. En sujetoscon función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado deequilibrio después de 4 días de tratamiento.

En el intervalo de concentraciones que son terapéuticamente apropiadas, la unión de enalaprilato aproteínas plasmáticas humanas no supera el 60 %.

Excepto por la conversión en enalaprilato, no hay indicios de un significativo metabolismo deenalapril.

La excreción de enalaprilato es principalmente renal. Los componentes principales en la orina sonenalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis y enalapril intacto(aproximadamente el 20 %).

Insuficiencia renalLa eliminación de enalapril y enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal está aumentada. Enpacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), elABC de enalaprilato en el estado de equilibrio fue aproximadamente 2 veces superior al depacientes con función renal normal después de la administración de 5 mg una vez al día. En lainsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min), el ABC aumentóaproximadamente 8 veces. La semivida eficaz de enalaprilato después de múltiples dosis demaleato de enalapril se prolonga en esta etapa de la insuficiencia renal y el tiempo hasta el estadode equilibrio se retrasa. (Véase 4.2 Posología y forma de administración). Enalaprilato puedeeliminarse de la circulación general por hemodiálisis. El aclaramiento en diálisis es de 62 ml/min.

Niños y adolescentesSe realizó un estudio farmacocinético con dosis múltiples en 40 pacientes pediátricos hipertensosvarones y hembras con edades comprendidas entre los 2 meses y 16 años después de laadministración oral de 0,07 a 0,14 mg/kg de maleato de enalapril. No hubo diferenciasimportantes en la farmacocinética de enalaprilato en niños comparado con datos históricos enadultos. Los datos indican un aumento del ABC (normalizada a la dosis por peso corporal) alaumentar la edad; sin embargo, no se observó un aumento del ABC cuando los datos senormalizaron en función del área de la superficie corporal. En el estado de equilibrio, la semividamedia eficaz de acumulación de enalaprilato fue de 14 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los humanos basándose en los estudiosconvencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad ypotencial carcinogénico. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo sugieren que enalapril notiene efectos sobre la fertilidad y la actividad reproductora en ratas y no es teratógeno. En unestudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, seprodujo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha demostradoque el compuesto atraviesa la placenta y se elimina con la leche materna. Se ha demostrado que

MINISTERIOlos inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, como clase, son tóxicos para el feto(producen lesión y/o muerte del feto) cuando se administran durante el segundo o tercer trimestre.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

BITENSIL 5 mg comprimidos:lactosa, manitol, metilhidroxietilcelulosa, almidón de maíz, talco, palmitoestearato de glicerol.

BITENSIL 20 mg comprimidos:lactosa, manitol, metilhidroxietilcelulosa, almidón de maíz, talco, palmitoestearato de glicerol.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

BITENSIL 5 mg comprimidos se presenta en envases de 10 y 60 comprimidos.BITENSIL 20 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS Q PHARMA S.L.C/ PORTUGAL 27 ENTLO. CALICANTE


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BITENSIL 5 mg comprimidos: 58.097BITENSIL 20 mg comprimidos: 58.098

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

BITENSIL 5 mg comprimidos: 14.03.1989 / 14.03.2004BITENSIL 20 mg comprimidos: 14.03.1989 / 14.03.2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Marzo de 2004

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