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Blopress Plus 8/12,5 mg comprimidos; 28 Comprimidos

TAKEDA EUROPE RESEARCH AND DEVELOPMENT CENTRE LTD..

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

BLOPRESS® Plus 8/12,5 mg comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido de BLOPRESS Plus contiene 8 mg de candesartán cilexetilo y 12,5mg de hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.BLOPRESS Plus 8mg/12,5 mg son comprimidos blancos, ovalados, ranurados conun grabado 8C en ambas caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasHipertensión esencial cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazidano es suficiente.4.2 Posología y forma de administraciónDosisLa dosis recomendada de BLOPRESS Plus es de un comprimido una vez al día.Cuando sea clínicamente conveniente podrá considerarse la posibilidad de sustituirla monoterapia por BLOPRESS Plus.El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras 4semanas desde el inicio del tratamiento.Forma de administraciónBLOPRESS Plus se tomará una vez al día con o sin comida.Uso en ancianosNo es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos.Uso en pacientes con reducción del volumen intravascularSe recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con riesgo dehipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumenintravascular. En estos pacientes puede considerarse adecuado una dosis inicial de4 mg de candesartán cilexetilo.Uso en pacientes con función renal alteradaEn este grupo de pacientes es preferible el uso de diuréticos del asa al de tiazidas.Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes coninsuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina 30 ml/min/1,73 m2 ASCantes de iniciar el tratamiento con BLOPRESS Plus. La dosis inicial recomendadade candesartán cilexetilo es de 4mg en pacientes con insuficiencia renal leve omoderada.

BLOPRESS Plus no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).Uso en pacientes con función hepática alteradaSe recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes coninsuficiencia hepática leve o moderada antes de iniciar el tratamiento conBLOPRESS Plus. La dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo en estospacientes es de 2 mg.BLOPRESS Plus no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática gravey/o colestasis.Uso en niñosNo se han establecido la seguridad y eficacia de BLOPRESS Plus en niños.4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad a los principios activos, o a cualquiera de los excipientes, o afármacos derivados de sulfonamida (hidroclorotiazida es un fármaco derivado desulfonamida).Embarazo y lactancia (Ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia).Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.Hipocaliemia e hipercalciemia refractarias.Gota.4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoInsuficiencia renal/Trasplante renalEn este grupo de pacientes es preferible el uso de diuréticos del asa al de tiazidas.Cuando BLOPRESS Plus sea administrado a pacientes con deterioro de la funciónrenal, se recomienda un control periódico de los niveles de potasio, creatinina yácido úrico.No se dispone de experiencia en la administración de BLOPRESS Plus a pacientessometidos a trasplante renal reciente.Estenosis de la arteria renalOtros fármacos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, porejemplo los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), puedenaumentar la urea y la creatinina séricas en pacientes con estenosis de la arteriarenal bilateral, o estenosis de la arteria de un riñón único. Un efecto similar podríaproducirse con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.Reducción del volumen intravascularEn pacientes con una reducción del volumen intravascular y/o de sodio puedeproducirse una hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros agentesque actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, antes de laadministración de BLOPRESS Plus deberá corregirse esta situación.

Anestesia y cirugíaEn los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecerhipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como pararequerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

MINISTERIOInsuficiencia hepáticaLas tiazidas se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficienciahepática o enfermedad hepática progresiva, puesto que pequeñas alteraciones delequilibrio hidro-electrolítico pueden precipitar un coma hepático. No se dispone deexperiencia del uso de BLOPRESS Plus en pacientes con insuficiencia hepática.Estenosis de las válvulas mitral y aórtica (cardiomiopatía hipertróficaobstructiva)Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución enpacientes afectos de estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamenterelevante o de cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario por lo general no responden a losfármacos antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, no se recomienda el uso de BLOPRESS Plus.Desequilibrio electrolíticoAl igual que en los pacientes tratados con cualquier tratamiento diurético, se deberárealizar una determinación periódica de los electrolitos séricos, a intervalosapropiados.Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio líquido o electrolítico(hipercalciemia, hipocaliemia, hiponatriemia, hipomagnesiemia y alcalosis hipoclorémica).Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y pueden darlugar a concentraciones séricas de calcio ligeramente elevadas e intermitentes.La hipercalciemia marcada puede constituir un signo de hiperparatiroidismo nomanifiesto. Se deberá interrumpir el tratamiento tiazídico antes de efectuar losanálisis de función paratiroidea.La hidroclorotiazida da lugar a un aumento dependiente de la dosis de la excreciónurinaria de potasio, que puede originar hipocaliemia. Este efecto propio de lahidroclorotiazida parece ser menos evidente cuando se combina con candesartáncilexetilo. El riesgo de hipocaliemia puede aumentar en pacientes con cirrosishepática, en pacientes con diuresis acelerada, en pacientes con una ingesta oral deelectrolitos inadecuada así como en pacientes bajo tratamiento concomitante concorticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que actúan sobre el sistemarenina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de BLOPRESS Plus ydiuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal obien otros fármacos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p.ej.heparina sódica) puede originar incrementos del potasio sérico.Aun cuando no se encuentra documentado con BLOPRESS Plus, el tratamiento coninhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o antagonistas de losreceptores de la angiotensina II puede ocasionar hipercaliemia, en particular enpresencia de insuficiencia cardíaca y/o renal.Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, pudiendoresultar en una hipomagnesiemia.

MINISTERIOEfectos metabólicos y endocrinosEl tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa.Puede ser preciso el ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida lainsulina. Una diabetes mellitus latente se puede hacer manifiesta durante la terapiatiazídica. La terapia con tiazidas se ha asociado con aumentos en los niveles decolesterol y de triglicéridos. No obstante, a la dosis de 12,5 mg contenida enBLOPRESS Plus, se han notificado efectos reducidos o nulos. Los diuréticostiazídicos aumentan la concentración de ácido úrico en suero y pueden precipitar lagota en pacientes predispuestos.GeneralEn pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependanpredominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona(p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renalsubyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otrosfármacos que afectan este sistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia,oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda.La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con antagonistas dereceptores de la angiotensina II. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, undescenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica oaterosclerosis cerebrovascular puede provocar infarto de miocardio o accidentevascular cerebral.Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida enpacientes con o sin historia de alergia o asma bronquial, aunque son más probablesen pacientes con dichos antecedentes.Con el uso de diuréticos tiazídicos se han descrito exacerbación o activación de lupuseritematoso sistémico.Este medicamento contiene lactosa como excipiente. Los pacientes con intoleranciahereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción deglucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se han identificado interacciones farmacológicas de significación clínica con candesartáncilexetilo. Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinéticaclínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.La biodisponibilidad del candesartán no está afectada por la comida.El efecto antihipertensivo de BLOPRESS Plus puede ser potenciado por otrosantihipertensivos.El efecto reductor del potasio que posee la hidroclorotiazida puede ser potenciadopor otros fármacos asociados con pérdida de potasio e hipocaliemia (p.ej. otrosdiuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica,derivados del ácido salicílico).En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan al sistemarenina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de BLOPRESS Plus ydiuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal uotros fármacos que puedan aumentar los niveles del potasio sérico (p.ej. heparinasódica) puede dar lugar a un incremento del potasio sérico.

MINISTERIOLa hipocaliemia y la hipomagnesiemia inducidas por diuréticos predisponen a lospotenciales efectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Serecomienda un control periódico del potasio sérico si se administra BLOPRESS Pluscon estos fármacos.Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio ytoxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA ohidroclorotiazida. Puede producirse un efecto similar con antagonistas de receptoresde la angiotensina II, recomendándose un control cuidadoso de los niveles séricosde litio durante el uso concomitante.Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de losreceptores de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (comoinhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs noselectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante deantagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar unaumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posibleinsuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente enpacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debeadministrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientesdeben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar lafunción renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de formaperiódica.

Los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida sonatenuados por los AINEs.La absorción de la hidroclorotiazida se reduce por el colestipol o la colestiramina.El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p.ej.tubocurarina) puede ser potenciado por la hidroclorotiazida.Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles séricos de calcio debido a unadisminución de su excreción. En caso de precisarse la prescripción de suplementosde calcio o vitamina D, se deben monitorizar los niveles séricos de calcio y titular ladosis convenientemente.El efecto hiperglucemiante de los betabloqueadores y el diazóxido puede serpotenciado por las tiazidas.Los agentes anticolinérgicos (p.ej. atropina, biperideno) pueden aumentar labiodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos a través de la disminución de lamotilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por laamantadina.Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (p.ej.ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.El riesgo de hipocaliemia puede aumentar durante el uso concomitante deesteroides o de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol,barbitúricos o anestésicos.El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa.Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida lainsulina.La hidroclorotiazida puede causar una disminución de la respuesta arterial a lasaminas presoras (p.ej. adrenalina), aunque no en grado suficiente para excluir elefecto presor.La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda, enparticular con altas dosis de medios de contraste yodados.No existe interacción clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y la comida.4.6 Embarazo y lactanciaUso durante el embarazoSe dispone de información muy limitada acerca del uso de BLOPRESS Plus enmujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecerconclusiones sobre el riesgo potencial para el feto cuando se administra durante elprimer trimestre. En seres humanos, la perfusión renal fetal, que depende deldesarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundotrimestre. Es por ello, que el riesgo para el feto se ve incrementado si BLOPRESSse administra durante el segundo o tercer trimestre de embarazo. Los fármacos queactuan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar dañosfetales y neonatales (hipotensión, insuficiencia renal, oliguria y/o anuria,oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimiento intrauterino) y muertefetal y neonatal cuando se administran durante el segundo y tercer trimestres delembarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anormalidadesfaciales y contracturas de extremidades.En estudios en animales realizados con candesartán cilexetilo se han observadolesiones renales durante la última fase de desarrollo fetal y en neonatos. Este efectose cree debido a la acción farmacológica sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.La hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujosanguíneo útero-placentario. Puede asimismo causar trombocitopenia neonatal.De acuerdo a lo expuesto anteriormente, BLOPRESS Plus está contraindicadodurante el embarazo. En el caso de que la paciente quede embarazada durante eltratamiento con BLOPRESS Plus, éste deberá interrrumpirse (ver apartado 4.3Contraindicaciones).Uso en lactanciaNo se conoce si el candesartán pasa a la leche materna en humanos. Sin embargo,candesartán se excreta en la leche en ratas en período de lactación. La hidroclorotiazidapasa a la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos en el lactante, BLOPRESSPlus está contraindicado durante la lactancia materna (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaEl efecto de BLOPRESS Plus sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariano ha sido estudiado, pero en base a sus propiedades farmacodinámicas, esimprobable que BLOPRESS Plus afecte a esta capacidad. Al conducir vehículos outilizar maquinaria, deberá tenerse presente que durante el tratamiento para lahipertensión puede producirse ocasionalmente sensación de vértigo o cansancio.4.8 Reacciones adversas

MINISTERIOEn estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida losefectos secundarios fueron leves y transitorios. Los casos de abandono deltratamiento debido a effectos adversos fueron similares para candesartáncilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%).En un análisis conjunto de datos de ensayos clínicos, se observaron las siguientesreacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida enbase a una incidencia de reaciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida deal menos 1% mayor a la incidencia observada con placebo:Alteraciones del sistema nervioso:Mareo/vértigo

Candesartán cilexetiloEn la experiencia post-comercialización con candesartán cilexetilo, se hanregistrado muy raramente (<1/10000) las siguientes reacciones adversas:

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis.Alteraciones metabólicas y nutricionales:Hiperpotasiemia e hiponatriemia.Alteraciones del sistemia nervioso:Mareo, cefalea.Alteraciones gastrointestinales:Náuseas.Alteraciones hepato-biliares:Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis.Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito.Alteraciones musculoesqueléticas, del tejido conjuntivo y óseas:Dolor de espalda, artralgia, mialgia.Alteraciones renales y urinarias:Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes predispuestos (verapartado 4.4).

HidroclorotiazidaSe han registrado las siguientes reacciones adversas durante la monoterapia conhidroclorotiazida, normalmente con dosis de 25 mg o superiores. Las frecuenciasempleadas son: frecuentes (>1/100), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100) y raras(<1/1000).

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:Raras: Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica,depresión de la médula ósea, anemia hemolítica.Alteraciones del sistema inmunitario:Raras: Reacciones anafilácticas.Alteraciones metabólicas y nutricionales:

MINISTERIOFrecuentes: Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendohiponatriemia e hipopotasiemia).Alteraciones psiquiátricas:Raras: Alteraciones del sueño, depresión, inquietud.Alteraciones del sistemia nervioso:Frecuentes: Mareo, vértigo.Raras: Parestesias.Alteraciones de la visión:Raras: Visión borrosa transitoria.Alteraciones cardíacas:Raras: Arrítmias cardíacas.Alteraciones vasculares:Poco frecuentes: Hipotensión postural.Raras: Angitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea).

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas:Raras: Disnea (incluyendo neumonitis y edema pulmonar).

Alteraciones gastrointestinales:Poco frecuentes: Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea,estreñimiento.Raras: Pancreatitis.Alteraciones hepato-biliares:Raras: Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidadRaras: Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas de tipo lupus eritematoso,reactivación del lupus eritematoso cutáneo.Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo:Raras: Espasmo muscularAlteraciones renales y urinarias:Frecuentes: Glucosuria.Raras: Disfunción renal y nefritis intersticial.Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:Frecuentes: Debilidad.Raras: Fiebre.Analítica:Frecuentes: Incrementos del colesterol y de los triglicéridos.Raras: Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica.Resultados analíticosSe detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y sALAT (sGPT), como efectosadversos ligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida(1,1%, 1,0% y 0,9%, respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%,respectivamente). Se han observado pequeñas disminuciones en la hemoglobina eincrementos en la sASAT (sGOT) en pacientes tratados con candesartán cilexetilo/

hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio ydescensos de sodio.4.9 SobredosisSíntomasConsiderando su actividad farmacológica, la manifestación más probable de unasobredosis de candesartán cilexetilo podría ser la hipotensión sintomática y vértigo.En casos individuales de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), larecuperación del paciente no resultó problemática.La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdidaaguda de líquidos y electrolitos. También se pueden observar síntomas tales comovértigo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración dela consciencia y calambres musculares.TratamientoNo existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación conBLOPRESS Plus. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso desobredosificación:Cuando esté indicado, se considerará la inducción del vómito o el lavado gástrico.Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamientosintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posiciónsupina con las piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberáaumentarse el volumen plasmático mediante la perfusión de solución salinaisotónica. Se deberán controlar y, en caso necesario corregir, el equilibrioelectrolítico y ácido sérico. Si las medidas antes mencionadas no resultansuficientes, pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos.El candesartán no se elimina por hemodiálisis. No se conoce en qué grado seelimina la hidroclorotiazida por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II + diuréticos, código ATC C09DA.La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión y otrasalteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión ehipertrofia orgánicas. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, talescomo la vasoconstricción, la estimulación de la aldosterona, regulación de lahomeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, estánmediados por el receptor de tipo 1 (AT1).El candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en elfármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tractogastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los receptores de laangiotensina II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y delos que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.El candesartán no influye sobre la ECA u otros sistemas enzimáticos habitualmenteasociados con el uso de inhibidores de la ECA. Puesto que no se produce efectosobre la degradación de las cininas, ni sobre el metabolismo de otras sustancias,tales como la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de los receptoresde la angiotensina II se asocien a la tos. En ensayos clínicos controlados quecomparan candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fuemenor en los pacientes que recibían candesartán cilexetilo. El candesartán no seune ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos, consideradosimportantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores AT1causa un aumento relacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina,angiotensina I y angiotensina II y un descenso de la concentración plasmática dealdosterona.Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media de 12 mg), una vez aldía, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayoclínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre70 y 89 años; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve omoderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años("Study on Cognition and Prognosis in the Elderly"). Los pacientes fueron tratadoscon candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en casonecesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo concandesartán y de 167/90 a 149/82 mHg en el grupo control. No hubo diferenciasestadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovascularesimportantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal).En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-añofrente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en lostúbulos renales distales y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. Laexcreción renal de potasio y magnesio aumenta en relación con la dosis, mientrasque el calcio se reabsorbe en un mayor grado. La hidroclorotiazida disminuye elvolumen plasmático y el fluido extracelular y reduce el gasto cardíaco y la presiónarterial. Durante el tratamiento a largo plazo, la resistencia periférica reducidacontribuye a la reducción de la presión arterial.Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo conhidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad cardiovascular y mortalidad.El candesartán y la hidroclorotiazida poseen efectos antihipertensivos aditivos. Enpacientes hipertensos, BLOPRESS Plus produce una reducción eficaz y de largaduración de la presión arterial sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. Noexisten indicios de hipotensión grave o exagerada tras la primera dosis o de efectorebote tras la interrupción del tratamiento. Tras la administración de una dosis únicade BLOPRESS Plus, la instauración del efecto antihipertensivo tiene lugar dentro delas 2 horas. En el tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterialse alcanza dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento alargo plazo. BLOPRESS Plus administrado una vez al día proporciona unareducción suave y eficaz de la presión arterial durante 24 horas, con escasasdiferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosis. Enestudios doble ciego aleatorizados, la incidencia de acontecimientos adversos, enparticular tos, fue menor durante el tratamiento con candesartáncilexetilo/hidroclorotiazida que durante el tratamiento con combinaciones deinhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida posee una eficacia similar en los pacientes,con independencia de la edad y el sexo.

MINISTERIOActualmente no se dispone de datos sobre el uso de candesartáncilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedad renal/nefropatía, reducciónde la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post infarto demiocardio.5.2 Propiedades farmacocinéticasAbsorción y distribuciónCANDESARTÁN CILEXETILOTras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el fármacoactivo candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es deaproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral decandesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación decomprimidos de candesartán cilexetilo, en comparación con la misma solución orales aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración séricamáxima media (Cmax) se alcanza a las 3-4 horas después de la toma delcomprimido. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementanlinealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No seobservaron diferencias en la farmacocinética de candesartán relacionadas con elsexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (AUC) delcandesartán no se afecta significativamente por la comida.El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un99%). El volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/kg.HIDROCLOROTIAZIDALa hidroclorotiazida se absorbe rápidamente a partir del tracto gastrointestinal conuna biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 70%. La ingestaconcomitante de comida aumenta la absorción en aproximadamente un 15%. Labiodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edemapronunciado.La unión a las proteínas plasmáticas de la hidroclorotiazida es de aproximadamenteel 60%. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg.Metabolismo y eliminaciónCANDESARTÁN CILEXETILOEl candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis y en unapequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudiosde interacción de que se dispone indican una ausencia de efecto sobre el CYP2C9y el CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzcaninguna interacción in vivo con fármacos cuyo metabolismo depende de losisoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán esaproximadamente de 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples. Lavida media de candesartán permanece inalterada (aproximadamente 9 horas)después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación conhidroclorotiazida. Se observa un incremento en la AUC (15-18%) y la Cmax (23-24%)de candesartán cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Este efecto notiene relevancia clínica. Por otra parte se recomienda titular los componentesindividuales antes de cambiar al tratamiento con BLOPRESS Plus (ver apartado4.2). No se produce ninguna acumulación adicional de candesartán tras dosisrepetidas de la combinación, en comparación con la monoterapia.El aclaramiento plasmático total de candesartán es de unos 0,37 ml/min/kg, con unaclaramiento renal de unos 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán seproduce por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de unadosis oral de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente un 26% dela dosis se excreta en orina como candesartán y un 7% como un metabolitoinactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en lasheces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.HIDROCLOROTIAZIDALa hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta prácticamente por completocomo fármaco inalterado por filtración glomerular y secreción tubular activa. La vidamedia de eliminación (t1/2) de hidroclorotiazida es de aproximadamente 8 horas.Aproximadamente el 70% de una dosis oral se elimina en orina dentro de las 48horas. La vida media de la hidroclorotiazida permanece invariable(aproximadamente 8 horas) después de su administración en combinación concandesartán cilexetilo. No se produce ninguna acumulación adicional dehidroclorotiazida después de dosis repetidas de la combinación, en comparacióncon la monoterapia.Farmacocinética en grupos especialesCANDESARTÁN CILEXETILOEn comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años)se produce un incremento en la Cmax y la AUC del candesartán deaproximadamente el 50% y el 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta dela presión arterial y la incidencia de acontecimientos adversos es similar después deuna dosis de BLOPRESS Plus en pacientes jóvenes y pacientes ancianos (verapartado 4.2 Posología y forma de administración).En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la Cmax y AUC decandesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente un50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 no varió, en comparación con lospacientes con función renal normal. Los correspondientes cambios en pacientescon insuficiencia renal grave eran aproximadamente del 50% y 110%,respectivamente. La t1/2 de candesartán era aproximadamente el doble en pacientescon insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos ahemodiálisis era similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.En pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado se produjo unincremento de un 23% en la AUC del candesartán.HIDROCLOROTIAZIDALa t1/2 de la hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.5.3 Datos preclínicos de seguridadNo hubo nuevos hallazgos tóxicos cualitativos con la combinación, en comparacióncon los observados para cada componente. En los estudios de seguridadpreclínicos, dosis altas de candesartán poseen efectos renales y sobre parámetrosde eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán originó una reducciónde los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito). Efectosrenales (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; aumento de lasconcentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartánpodrían ser secundarios al efecto hipotensor, causando alteraciones de la perfusiónrenal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán.Asimismo, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares.Estos cambios se consideran causados por la acción farmacológica de candesartány de escasa relevancia clínica.En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad con candesartán. Laadición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el resultado de los estudios dedesarrollo fetal efectuados en ratas, ratones y conejos (ver apartado 4.6 Embarazo ylactancia).Tanto candesartán como hidroclorotiazida presentaron actividad genotóxica aconcentraciones muy elevadas. Los datos de las investigaciones de genotoxicidadin vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazidaejerzan actividad mutagénica o clastogénica alguna, en condiciones de uso clínico.No se observó evidencia de potencial carcinogénico en ninguno de loscomponentes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesCarmelosa de calcioHipromelosaLactosa monohidratoEstearato de magnesioAlmidón de maízMacrogol.6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.6.3 Período de validez3 años.6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo requiere precauciones especiales.6.5 Naturaleza y contenido del recipienteBlisters de polipropileno/aluminio en sobres de aluminio sellados y blisters dealuminio de 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 98x1 (dosis unitaria), 100 y 300 comprimidos.No todas las presentaciones se encuentran comercializadas.6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNo existen requerimientos especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Europe Research and Development Centre LimitedArundel Great Court2 Arundel StreetLóndres WC2R 3DAReino Unido


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIO66051

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNAbril 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO04-05-2006

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