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BOLTIN 2,5 mg comprimidos , 28 comprimidos

ORGANON ESPAÑOLA, S.A.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Boltin 2,5 mg comprimidos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene: tibolona (D.O.E.) 2,5 mg.Excipiente: lactosa.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.Los comprimidos son blancos, redondos y planos con bordes biselados, diámetro de 6 mm,codificados "MK" sobre "2" en una cara y "Organon" en el reverso.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas (más de 1año), como sofocos, sudoración y alteraciones de la libido o del estado de ánimo.Para todas las mujeres, la decisión de prescribir tibolona deberá fundamentarse en la evaluaciónde los riesgos generales de la paciente y en particular para las mujeres mayores de 60 años, seconsiderará el riesgo de accidente vascular cerebral (ver secciones 4.4 y 4.8).Posología y forma de administración

La dosis es un comprimido al día. Los comprimidos deben tomarse con un poco de agua u otrabebida, preferiblemente a la misma hora del día.La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible.No debe añadirse un progestágeno al tratamiento con Boltin.Inicio del tratamiento con BoltinEl tratamiento con Boltin debe iniciarse únicamente en el caso de que los síntomas climatéricosafecten negativamente la calidad de vida de la mujer. Deberá realizarse una evaluación detalladade los beneficios y riesgos a todas las mujeres a lo largo del tratamiento y al menos anualmente yel tratamiento con tibolona se mantendrá únicamente en aquellos casos en los que los beneficiossuperan los riesgos.Las pacientes con menopausia natural deberán iniciar el tratamiento con Boltin transcurridos almenos 12 meses después de su último sangrado vaginal. Si el tratamiento con Boltin se iniciaantes, aumentan las probabilidades de sangrado vaginal irregular o manchado. Las pacientes conmenopausia artificial (es decir quirúrgica o farmacológicamente inducida), pueden iniciar eltratamiento con Boltin inmediatamente.Antes de iniciar el tratamiento con Boltin se investigará cualquier sangrado vaginal anormal oimprevisto con o sin THS, para excluir un trastorno de malignidad (ver sección 4.3).

Cambio a partir de otro preparado de Terapia Hormonal de Sustitución (THS)Debe inducirse un sangrado por deprivación con progestágeno antes de iniciar el tratamiento conBoltin en las mujeres con el útero intacto que cambien de un preparado con estrógeno solo. Si secambia a partir de una preparación de THS de tipo secuencial, el tratamiento con Boltin deberáiniciarse inmediatamente después de que finalice el sangrado por deprivación. Si se cambia apartir de un preparado de THS combinada en régimen continuo, el tratamiento puede iniciarse encualquier momento.Irregularidades en el cumplimiento del tratamientoEn caso de olvido de una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como se recuerde a menos que hayanpasado más de 12 horas de la hora habitual. En este último caso, debe omitirse la dosis olvidada ytomar la dosis siguiente a la hora normal.

Contraindicaciones

Embarazo y lactancia.Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismoTumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos, como cáncer deendometrio.Sangrado vaginal sin diagnosticar.Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos, o antecedentes documentados deestas situaciones.Hiperplasia de endometrio no tratadaAlteración trombofílica conocidaCualquier antecedente de enfermedad tromboembólica arterial (p.ej. angina, infarto de miocardio,accidente vascular cerebral o ataque isquémico transitorio)Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas defunción hepática sigan alteradas.Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de Boltin.Porfiria.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento con tibolona, debe realizarse una historia clínicacompleta personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener encuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso.Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuenciaestarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca decuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico oenfermera. Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente deacuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas decada caso.A lo largo de todo el tratamiento debe realizarse una valoración cuidadosa de los riesgos ybeneficios.Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de accidente vascular cerebral, cáncer de mama y enmujeres con útero intacto, cáncer de endometrio (ver más adelante y sección 4.8) en cada mujersegún sus factores de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y características deambos cánceres y el accidente vascular cerebral en cuanto a su respuesta al tratamiento,morbilidad y mortalidad.Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamientocon Boltin. Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se hanagravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarseestrechamente a la paciente.- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares deprimer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis- PruritoSi se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha suaparición durante el tratamiento con tibolona, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos deltratamiento y en base a ello la pertinencia de mantenerlo.Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientessituaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presiónarterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso, o en caso de que aparezca cualquiera de lascondiciones descritas en la sección 4.3.Cáncer de endometrioLos datos disponibles de ensayos clínicos controlados son contradictorios, sin embargo estudiosobservacionales han mostrado sistemáticamente que las mujeres a las que se receta tibolona en lapráctica clínica habitual presentan un riesgo mayor de diagnóstico de cáncer de endometrio (versección 4.8). En estos estudios, el riesgo aumentó con la duración del tratamiento. Tibolonaaumenta el grosor de la pared endometrial en las mediciones con ecografía transvaginal.Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares(ver sección 5.1). Debe aconsejarse a las mujeres que informen si estas hemorragias continúandespués de 6 meses de tratamiento, si empiezan en ese momento o si persisten una vez que eltratamiento se ha interrumpido. Debe realizarse a la mujer un examen ginecológico realizandoincluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.Cáncer de mamaLa evidencia respecto al riesgo de cáncer de mama asociado a tibolona no es concluyente. ElMillion Women Study (MWS) ha identificado un aumento significativo del riesgo de cáncer demama con el uso de la dosis de 2,5 mg. El riesgo se manifiesta en los primeros años de uso yaumenta con la duración del tratamiento, volviendo al nivel inicial en unos pocos (como muchocinco) años tras la suspensión de tratamiento, ver sección 4.8. Estos resultados no se han podidoconfirmar en un estudio basado en la base de datos General Practitioners Research Database.El tratamiento con THS, especialmente la terapia combinada de estrógenos y progestágenos,aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo que puede dificultar la detecciónradiológica del cáncer de mama.Tromboembolismo venosoLa Terapia Hormonal de Sustitución se asocia con un mayor riesgo de desarrollartromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Laaparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección4.8).Aunque no se dispone de datos epidemiológicos con Boltin, no se puede descartar que compartaeste riesgo con los productos de terapia hormonal de sustitución, por lo que deberá evaluarsecuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de Boltin cuando estépresente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación.Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). Noexiste consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo deTEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposicióntrombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares detromboembolismo o aborto espontáneo recurrente. En estas pacientes el uso de THS ha deconsiderarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factorestrombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos dela THS antes de comenzar el tratamiento.El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y trasun traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que atodas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticaspara prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanasantes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, comopuede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica demiembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevomovilidad completa.El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidasde que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de unsíntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de unapierna, dolor repentino en el pecho, disnea).Enfermedad cardiovascularNo deberá utilizarse Boltin ni otros preparados de Terapia Hormonal de Sustitución para prevenirenfermedades cardiovasculares.A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia de beneficiocardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato demedroxiprogesterona (MPA). Los ensayos clínicos a gran escala han demostrado un posibleaumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficioposterior.Para tibolona y otros productos de THS sólo hay disponibles hasta el momento datos limitados deensayos controlados randomizados que evalúen los beneficios sobre la morbilidad o mortalidadcardiovascular asociada a THS. Por lo tanto, no existen datos para avalar la conclusión que lafrecuencia de acontecimientos cardiovasculares pueda ser diferente con tibolona u otros productosde Terapia Hormonal de Sustitución.Accidente vascular cerebralTibolona aumenta el riesgo de accidente vascular cerebral isquémico desde el primer año detratamiento (ver sección 4.8). El riesgo basal de accidente vascular cerebral está claramenterelacionado con la edad y por tanto el efecto de tibolona es mayor en edades avanzadas.Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienenestrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncerde ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THScombinada o tibolona supone un riesgo diferente.Otras condiciones· Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) omalabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.· Boltin no está indicado para uso como anticonceptivo.· El tratamiento con Boltin produce una clara disminución dependiente de la dosis en los nivelesde HDL-colesterol (de -16,7% con la dosis de 1,25 mg a ­ 21,8% para la dosis de 2,5 mgdespués de 2 años). También se redujeron los niveles de triglicéridos totales y lipoproteína (a).La disminución de los niveles de colesterol total y el VLDL-colesterol no fue dependiente dela dosis. No variaron los niveles de LDL-colesterol. Todavía no se conocen las implicacionesclínicas de estos resultados.· Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos.· Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran elmetabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante elinicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.· Boltin no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, yaque no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del estudio WHI queindican que el tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos (estrógenos conjugadosequinos y MPA) produce un incremento del riesgo de "demencia probable", en mujeres queinician el tratamiento después de los 65 años. No puede determinarse si estos resultadospueden ser aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS.· Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas duranteel tratamiento con THS , dado que se han descrito raramente elevaciones importantes detriglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis.· El tratamiento con tibolona produce pequeños descensos de la globulina tiroidea (TBG) y T4total. Los niveles de T3 no se modifican. Tibolona disminuye los niveles de globulinatransportadora de hormonas sexuales (SHBG), mientras que los niveles de globulinatransportadora de corticoides (CBG) y el cortisol circulante no se ven afectados.· Deberá advertirse a las mujeres que Boltin no restablecerá la fertilidad.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tibolona puede potenciar el efecto de warfarina, por lo que deben tomarse precauciones si seasocia tibolona con anticoagulantes, especialmente al iniciar o suspender el tratamientosimultáneo con tibolona. Se desconoce el efecto de tibolona sobre la acción de otrosanticoagulantes.Aunque estudios in vitro revelaron mínimas interacciones de tibolona con las enzimas delcitocromo P450, un estudio in vivo mostró que el tratamiento simultáneo con tibolona afectamoderadamente la farmacocinética del midazolam, que es un sustrato del citocromo P450 3A4.Por tanto, no pueden descartarse interacciones con otros sustratos del CYP3A4.No debe de administrarse tibolona junto con otros preparados de THS.

Embarazo y lactancia

EmbarazoBoltin está contraindicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamientocon Boltin, éste debe de interrumpirse inmediatamente.

Boltin carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudios realizados enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial para el serhumano se desconoce.Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los quese refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos ofetotóxicos.LactanciaBoltin está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se conoce que Boltin tenga ningún efecto en el estado de alerta y la capacidad deconcentración.

Reacciones adversas

Esta sección describe las reacciones adversas que han sido recogidas en 21 estudios controladoscon placebo (estudio LIFT incluido), con 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas detibolona (1,25 mg ó 2,5 mg) y 3476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamientoen estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años. Las siguientes reacciones adversas aparecieronmás frecuentemente de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con tibolonaque con placebo.Sistema orgánico Frecuentes (>1%,<10%) Poco frecuentes (>0.1%,<1%)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal bajo

Trastornos de la piel Crecimiento anormal del pelo Acnéy del tejido subcutáneoTrastornos del aparato Flujo vaginal Tensión mamariareproductor y de las mamas Engrosamiento de la pared Infección por hongos

Aumento de pesoExploraciones Frotis cervical anormal*complementarias*Mayoritariamente cambios benignos. La patología cervical (carcinoma de cérvix) no aumentó con tibolona encomparación con placebo

En la práctica clínica habitual, otras reacciones adversas que también se han observado son:Mareos, erupción cutánea, prurito, dermatosis seborreica, cefalea, migraña, trastornos visuales(como visión borrosa), malestar gastrointestinal, depresión, edema, efectos en el sistemamusculoesquelético como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.

MINISTERIOCáncer de mamaEl Million Women Study (MWS) muestra que en comparación con las no usuarias, el uso de vatiostipos de THS combinada estrógeno-progestágeno se asocia a un mayor riesgo de cáncer de mama(RR=2,00, IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de tibolona 2,5 mg (RR=1,45; IC 95% 1,25-1,68) o losestrógenos solos (RR=1,30, 95% IC: 1,21-1,40). En mujeres de 50 a 64 años que no utilizan THSo tibolona, se espera que se diagnostiquen 32 casos por cada 1.000 mujeres. Entre aquellas entratamiento con HRT, el número de casos adicionales estimados en el MWS se muestra en latabla. El número de casos adicionales de cáncer de mama debido a la THS no se modificasustancialmente con la edad de comienzo del tratamiento (en mujeres con edades entre 45 y 65años) (ver sección 4.4).

Tabla: estimaciones del riesgo absoluto de cáncer de mama del estudio MWS (número de casos esperadospor 1000 mujeres entre 50 y 65 años) en mujeres sin THS y número de casos adicionales (±IC95%) porcada 1000 mujeres con THS atendiendo al tipo de preparado y la duración del tratamientoSin THS 32Estrógenos Casos adicionales<5 años +1,5 (0-3)5-10 años +5 (3-7)Estrógenos+progestágenos Casos adicionales< 5 años +6 (5-7)5-10 años +19 (18-20)

Para las usuarias de tibolona, el número de casos adicionales de cáncer de mama fue comparableal del uso de estrógenos solos.Cáncer de endometrioEn el estudio clínico controlado con placebo que incluía mujeres para las que no se realizó uncontrol de anomalías endometriales al inicio del tratamiento-situación que refleja la prácticaclínica- se identificó un incremento del riesgo de cáncer de endometrio (estudio LIFT, edadpromedio 68 años). En este estudio no se diagnosticaron casos de cáncer de endometrio en elgrupo placebo (n= 1773) tras 2,9 años de tratamiento, en comparación con 4 casos de cáncer deendometrio en el grupo de tibolona (n=1746). En este estudio, corresponde al diagnóstico de 0,8casos adicionales de cáncer de endometrio por 1000 mujeres usuarias de tibolona en 1 año (versección 4.4).Accidente vascular cerebralUn estudio controlado y aleatorizado de 2,9 años de duración estima un riesgo 2,2 veces mayor deaccidente vascular cerebral en mujeres (edad promedio 68 años) que tomaron una dosis de 1,25mg de tibolona (28/2249) en comparación con el grupo placebo (13/2257). La mayoría (80%) delos accidentes vasculares cerebrales fueron isquémicos.El riesgo basal de accidente vascular cerebral está claramente relacionado con la edad. Por tanto,se estima que la incidencia basal en un periodo de 5 años es de 3 por 1000 mujeres de edadcomprendida entre 50 y 59 años y 11 por 1000 mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años.En mujeres usuarias de tibolona durante 5 años, podría esperarse un número aproximado de 4casos adicionales por 1000 mujeres de edad comprendida entre 50 y 59 años y de 13 por 1000mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años.Otras reacciones adversasSe han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo ocombinado estrógeno/progestágeno:· neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p. ej. carcinoma endometrial,· tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismopulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 y 4.4).· infarto de miocardio· alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpuravascular· alteración de la vesícula biliar· Demencia (ver sección 4.4)

Sobredosis

La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por tanto, no es de esperar que seproduzcan síntomas tóxicos, incluso cuando se toman de una vez varios comprimidos. En casosde sobredosis aguda se pueden producir náuseas, vómitos y sangrado vaginal en mujeres. No seconoce antídoto específico. Puede administrarse tratamiento sintomático en caso necesario.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: G03CX01 otros estrógenos.Tras la administración oral, tibolona se metaboliza rápidamente en tres componentes, quecontribuyen los tres al perfil farmacodinámico de Boltin. Dos de los metabolitos (3-OH-tibolonay 3-OH-tibolona) tienen actividad estrogénica, mientras que el tercer metabolito (isómero 4 detibolona) tiene actividades progestagénicas y androgénicas. Boltin sustituye la pérdida deproducción de estrógeno en las mujeres postmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia.Estudios in-vitro:Los estudios in-vitro indican que tibolona ejerce efectos tejido-específicos debido al metabolismolocal y efectos locales en los sistemas enzimáticos. El isómero 4 se forma principalmente en elendometrio y en la mama, tibolona inhibe la enzima sulfatasa, reduciendo por tanto los niveles demetabolitos 3-OH de tibolona en este tejido. Todavía no se conoce la relación clínica de estosestudios (ver sección 4.8).Información de ensayos clínicos de Boltin:· Alivio de los síntomas de la deficiencia de estrógenos- El alivio de los síntomas de la menopausia se produce en general durante las primerassemanas de tratamiento.· Efectos sobre el endometrio y el patrón de sangrado- Se han notificado casos de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en pacientestratadas con tibolona (ver secciones 4.4 y 4.8).- Se observó amenorrea en el 88% de las mujeres que tomaron tibolona 2,5 mg, tras 12meses de tratamiento. Apareció sangrado y/o manchado en un 32,6% de las mujeres enlos tres primeros meses de tratamiento, y en el 11,6% de las mujeres tras 11-12 meses deuso.· Prevención de la osteoporosis- La deficiencia de estrógenos en la menopausia está relacionada con un aumento delrecambio óseo y disminución de la masa ósea. La protección de la THS parece ser eficazmientras continua el tratamiento. Cuando se suspende, la masa ósea disminuye avelocidad similar que en las mujeres no tratadas.- En el estudio LIFT, tibolona redujo el numero de mujeres (edad promedio 68 años) connuevas fracturas vertebrales en comparación con placebo durante los 3 años detratamiento. (ITT: odds ratio tibolona vs. placebo 0,57; IC 95% [0,42, 0,78]).- Después de 2 años de tratamiento con Boltin (2,5 mg), el aumento de la Densidad MineralÓsea (DMO) en la zona lumbar de la columna vertebral fue 2,6 ± 3,8 %. El porcentaje demujeres cuya DMO en la zona lumbar se mantuvo o aumentó durante el tratamiento fue76%. Un segundo estudio confirmó estos resultados.- Boltin (2,5 mg) también presentó efectos sobre la DMO de la cadera. En un estudio, elaumento a los 2 años fue 0,7 ± 3,9% en el cuello del fémur y 1,7 ± 3,0% en la cadera(total). El porcentaje de mujeres cuya DMO en la zona de la cadera se mantuvo o aumentódurante el tratamiento fue 72,5%. Un segundo estudió mostró que el aumento a los 2 añosfue de 1,3 ± 5,1% en el cuello del fémur y de 2,9 ± 3,4% en la cadera (total). El porcentajede mujeres cuya DMO en la zona de la cadera se mantuvo o aumentó durante eltratamiento fue 84,7%.· Efectos sobre el tejido mamarioEn los estudios clínicos, la densidad mamográfica no aumenta en las mujeres tratadas contibolona en comparación con placebo.

Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, tibolona se absorbe rápida y extensamente. Debido a su rápidometabolismo, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Los niveles plasmáticos delisómero 4 de tibolona también son muy reducidos y en consecuencia, no fue posible determinaralgunos parámetros farmacocinéticos. Los niveles plasmáticos máximos de los metabolitos 3-OH y 3-OH son más elevados, pero no se produce acumulación.

Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos de BoltinCmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43Caverage -- -- -- 1,88 -- -- -- --Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65T1/2 (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --Cmin (ng/ml) -- -- -- 0,23 -- -- -- --AUC0-24 (ng/ml.h) -- -- 53,23 44,73 16,23 9,20 -- --DU = dosis única; MD = dosis múltipleLa eliminación de tibolona tiene lugar principalmente en forma de metabolitos conjugados (lamayoría sulfatados). Parte del compuesto administrado se elimina por la orina, pero la mayorparte se elimina por las heces.El consumo de alimentos no tiene efectos significativos en el grado de absorción.Los parámetros farmacocinéticos de tibolona y sus metabolitos fueron independientes de lafunción renal.

Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios con animales, tibolona presentó actividades anti-fertilidad y embriotóxicas, en virtudde sus propiedades hormonales. Tibolona no fue teratogénica en ratones ni en ratas. Presentópotencial teratogénico en el conejo a dosis casi abortivas (ver sección 4.6).Tibolona no es genotóxica en condiciones in-vivo. Auque se observó un efecto carcinogénico enciertas razas de ratas (tumores hepáticos) y ratones (tumores vesicales), su importancia en clínicaes incierta.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

almidón de patataestearato de magnesiopalmitato de ascorbilolactosa

Incompatibilidades

No aplicable.

Periodo de validez

2 años

Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original.No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Naturaleza y contenido del envase

Boltin 2,5 mg comprimidos se acondiciona en blisters de lámina de cloruro de polivinilotransparente y lámina de aluminio coloreada que lleva una capa para termosellado en el lado encontacto con los comprimidos. Boltin 2,5 mg comprimidos se presenta en cajas con un blistercalendario de 28 comprimidos blancos con 2,5 mg de tibolona cada uno.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Organon Española, S.A. Edificio Amsterdam - Cityparc Ronda de DaltCarretera de Hospitalet, 147-149, 08940 Cornellá de Llobregat (Barcelona)

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.100

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 7 de diciembre de 1994Fecha de la última renovación: 31 de julio de 2007

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

abril 2008

RA 1850 ES S6 (Ref 9.0)

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