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BONDENZA 150MG 1 COMPR RECUB CON PELICULA

ROCHE REGISTRATION LIMITED

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondenza 2,5 mg, comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de ácido ibandrónico (como ibandronatosódico monohidratado).

ExcipientesCada comprimido recubierto con película contiene 71,7 mg de lactosa monohidratada. Para la listacompleta de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con películaComprimidos recubiertos con película, de color blanco o blanquecino, con forma oblonga, marcadoscon la inscripción "IT" en una cara y "L3" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fractura (versección 5.1).Se ha demostrado una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, la eficacia en fracturas de cuellofemoral no ha sido establecida.

4.2 Posología y forma de administración

Para administración oral.

La dosis recomendada es de un comprimido con cubierta pelicular de 2,5 mg al día.

Bondenza debe tomarse después del ayuno nocturno (como mínimo, de 6 horas) y 1 hora antes deldesayuno o de la primera bebida (distinta del agua) del día (véase la sección 4.5) o de cualquier otromedicamento o suplemento por vía oral (incluido el calcio):

· Los comprimidos se deben tragar enteros con un vaso de agua (de 180 a 240 ml) sentadas o depie. Los pacientes no se podrán tumbar hasta 1 hora después tomar Bondenza.· El agua es la única bebida que se puede administrar con Bondenza. Recuerde por favor, queciertas aguas minerales pueden contener una alta cantidad de calcio y, por tanto, no debenutilizarse.· Los comprimidos no se deben masticar ni chupar debido al peligro potencial de úlcerasbucofaríngeas.

Si el aporte dietético es insuficiente (véase la sección 4.4), las pacientes deberían recibir suplementosde calcio y/o vitamina D.

Pacientes con insuficiencia renalNo es preciso un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si elaclaramiento de creatinina es mayor o igual de 30 ml/min.No se recomienda el uso de Bondenza en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a30 ml/min, debido a que la experiencia clínica es limitada (véanse las secciones 4.4 y 5.2).

2Pacientes con alteraciones de la función hepáticaNo se precisa ningún ajuste posológico (véase la sección 5.2).

Pacientes de edad avanzadaNo se requiere ningún ajuste posológico (véase la sección 5.2).

Niños y adolescentesNo hay experiencia en niños.

4.3 Contraindicaciones

· Hipocalcemia (véase la sección 4.4)· Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento con Bondenza, hay que corregir la hipocalcemia, así como otrostrastornos del metabolismo óseo y mineral. El aporte suficiente de calcio y vitamina D es esencial paratodas las pacientes.

Los bisfosfonatos se han asociado con disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas o gástricas. Por lo tantolas pacientes, sobre todo aquellas con antecedentes de prolongación del tránsito esofágico, habrán deprestar especial atención y cumplir las instrucciones posológicas (véase la sección 4.2).

Los médicos han de estar atentos a los signos o síntomas que indiquen una posible reacción esofágicadurante el tratamiento; las pacientes deben ser instruidos para interrumpir el tratamiento conBondenza y acudirán al médico si aparecen síntomas de irritación esofágica del tipo de disfagiareciente o progresiva, dolor con la deglución, dolor retrosternal o ardor de estómago.

Como los AINEs y los bisfosfonatos se asocian, ambos, con irritación gastrointestinal, se recomiendatener precaución cuando se administren junto con Bondenza.

Debido a la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de Bondenza en pacientes con unaclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (véase sección 4.2 y sección 5.2.).

Se ha observado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentalesy/o infecciones locales (incluyendo osteomelitis) en pacientes oncológicos tratados con regímenes queincluían principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientestambién recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha observado osteonecrosismandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,corticosteroides, higiene bucal pobre) deberá considerarse un examen dental con una apropiadaodontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos.

Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. Lacirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibulardurante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen que la interrupción deltratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisenprocesos dentales. La valoración clínica del facultativo, debe orientar sobre cómo proceder con cadapaciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapplactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

3Interacciones con otros medicamentos y los alimentosLa biodisponibilidad oral del ácido ibandrónico disminuye en general con la ingesta de alimentos. Enconcreto, los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (como aluminio, magnesioy hierro), incluida la leche, pueden interferir en la absorción de Bondenza, como se ha demostrado enlos estudios con animales. Así pues, se recomienda ayuno nocturno (como mínimo, de 6 horas) antesde tomar Bondenza y su mantenimiento durante una hora después.

Interacciones medicamentosasEs muy probable que los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos paraadministración oral que contienen cationes multivalentes (como aluminio, magnesio y hierro)dificulten la absorción de Bondenza. Por eso, los pacientes no podrán tomar ningún otro medicamentopor vía oral desde, por lo menos, 6 horas antes hasta 1 hora después de administrar Bondenza. En losestudios de interacción farmacocinética con mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia deinteracciones con el tamoxifeno o con la terapia hormonal sustitutiva (estrógenos). No se ha halladoninguna interacción tras administrar este medicamento junto con el melfalán o la prednisolona apacientes con mieloma múltiple.

La ranitidina administrada por vía intravenosa aumentó la biodisponibilidad del ácido ibandrónico devarones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas en un 20 %, probablemente por el descensode la acidez gástrica. Sin embargo, dado que este aumento se encuentra dentro del intervalo normal devariación en la biodisponibilidad del ácido ibandrónico, no es necesario un ajuste de la posología deBondenza cuando se administre con antagonistas H2 o con otros principios activos que aumente el pHdel estómago.

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico noinhibe las isoenzimas principales del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistemahepático del citocromo P450 de las ratas. Además, la unión a proteínas plasmáticas esaproximadamente de un 85 % - 87 % (determinado in vitro en concentraciones terapéuticas demedicamento), y por lo tanto a concentraciones terapéuticas hay una baja probabilidad deinteracciones medicamentosas debidas a un desplazamiento. , desplace a otros principios activos. Elácido ibandrónico se excreta sólo por vía renal y no se biotransforma. La vía secretora no incluye, enprincipio, ningún sistema de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otrosprincipios activos.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes acerca del uso del ácido ibandrónico por las mujeres embarazadas. Losestudios con ratas han revelado cierta toxicidad sobre la función reproductora (véase la sección 5.3).Se ignora el posible riesgo para la especie humana.No se debe utilizar Bondenza durante el embarazo.Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta con la leche humana. Los estudios con ratas lactanteshan demostrado la presencia de valores reducidos del ácido ibandrónico en la leche después de suadministración intravenosa.Se desaconseja el uso de Bondenza durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

No se ha realizado ningún estudio al respecto.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Bondenza 2,5 mg se evaluó entre 1251 pacientes tratados en 4 estudios clínicoscontrolados con placebo. El perfil general de seguridad de Bondenza 2,5 mg en estos estudios fuesimilar al del placebo. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa a lamedicación, es decir, un acontecimiento adverso con una relación posible o probable con lamedicación del estudio, representó 19,8 % para Bondenza y 17,9 % para placebo en el estudio esencial

4de tratamiento (MF 4411) y 9,2 y 11,9 %, respectivamente, en el estudio esencial de prevención (MF4499).

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica:La tabla 1 enumera las reacciones adversas a la medicación que afectaron a más del 1 % de laspacientes tratadas con Bondenza 2,5 mg o con placebo en el estudio MF 4411.Se excluyen las reacciones adversas cuya frecuencia resultó idéntica en los grupos de tratamientoactivo y de placebo y aquellas que se acumularon más en la rama de placebo.Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas (MF 4411) cuya frecuencia con Bondenza excedió la del placebo yalcanzó, en términos absolutos, un valor superior al 1 %Reacción adversa al Placebo Bondenza 2,5 mgmedicamento (N=975 pacientes) (N=977 pacientes)Aparato digestivoDiarrea 14 (1,4) 21 (2,1)Dispepsia 34 (3,5) 54 (5,5)Aparato musculoesqueléticoMialgias 8 (0,8) 18 (1,8)Piel y anejosExantema 7 (0,7) 12 (1,2)

La tabla 2 enumera las reacciones adversas a la medicación que afectaron a más del 1 % de laspacientes tratadas con Bondenza 2,5 mg o con placebo en el estudio MF 4499.Se excluyen las reacciones adversas cuya frecuencia resultó idéntica en los grupos de tratamientoactivo y de placebo, y aquellas que se acumularon más en la rama de placebo.Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas (MF 4499) cuya frecuencia con Bondenza excedió la del placebo yalcanzó, en términos absolutos, un valor superior al 1 %Reacción adversa al Placebo Bondenza 2,5 mgmedicamento (N=159 pacientes) (N=163 pacientes)Artralgias 1 (0,6) 2 (1,2)

Reacciones adversas con una frecuencia inferior al 1 %

La lista siguiente da información sobre las reacciones adversas a los medicamentos notificadas en losestudios MF 4411 y MF 4499, cuya frecuencia resultó mayor con Bondenza 2,5 mg que con elplacebo. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia.

Poco frecuentes (1/100 ­ 1/1000)Digestivas: gastritis, esofagitis, incluyendo ulceraciones o estenosis esofágicas, vómitos,Neurológicas: mareos, cefaleaMusculoesquelético: artralgiaGenerales: síndrome gripal, fatiga, dolor de espalda

Raras (1/1000 ­ 1/10.000)Generales: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angiodema, edema facial yDigestivas: duodenitis

5Pruebas de laboratorioAl comparar las anomalías de laboratorio indicativas de una alteración hepática o renal, una alteraciónhematológica, hipocalcemia o hipofosfatemia, no se hallaron diferencias con respecto al placebo.

Experiencia PostcomercializaciónSe ha observado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de losinformes se refieren a pacientes oncológicos, pero también algunos casos han sido observados enpacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular se asocia generalmente conextracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomelitis). También se consideranfactores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higienebucal pobre (ver sección 4.4)

4.9 Sobredosis

No se dispone de información concreta sobre el tratamiento de la sobredosis de Bondenza.No obstante, según los datos conocidos sobre este grupo terapéutico, la sobredosis por vía oral puedeocasionar complicaciones de la parte alta del tubo digestivo (dolor de estómago, dispepsia, esofagitis,gastritis o úlceras) o hipocalcemia. Se debe administrar leche o antiácidos que se fijen a Bondenza yaplicar un tratamiento sintomático de las posibles reacciones adversas. Dado el riesgo de irritaciónesofágica, no conviene inducir el vómito y la paciente deberá permanecer totalmente erguida.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: bisfosfonatos, código ATC: M05B A06

Mecanismo de acciónEl ácido ibandrónico es un bisfosfonato muy potente que pertenece al grupo de bisfosfonatosnitrogenados; actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo y, en concreto, inhibe la actividadosteoclástica sin influir directamente en la formación de hueso. No impide el reclutamiento de lososteoclastos. El ácido ibandrónico conduce a un aumento neto progresivo de la masa ósea y reduce laincidencia de fracturas de las mujeres posmenopáusicas hasta los valores previos a la menopausia,gracias a la disminución del recambio óseo elevado.

Efectos farmacodinámicosLa acción farmacodinámica del ácido ibandrónico se basa en una inhibición de la resorción ósea. Encondiciones in vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea experimental causada por el cese dela función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. Asimismo, inhibe la resorciónde hueso endógeno de las crías de rata (en fase de crecimiento rápido), con lo que aumenta la masaósea normal en comparación con la de los animales no tratados.En los modelos con animales se ha confirmado que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potentede la actividad osteoclástica. No se han detectado indicios de mineralización anómala de las crías derata, ni siquiera después de administrar dosis más de 5000 veces superiores a las utilizadas en laosteoporosis.La administración duradera a ratas, perros y monos se asoció con la formación de hueso nuevo decalidad normal, que conservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a lasdosis farmacológicas previstas (es decir, dosis que se hallaban dentro del intervalo tóxico).

El ácido ibandrónico ocasionó alteraciones bioquímicas indicativas de una inhibición de la resorciónósea proporcional a la dosis, incluida la supresión de los marcadores bioquímicos urinarios de ladegradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y los telopéptidos carboxi yaminoterminales entrecruzados del colágeno de tipo I (CTX y NTX)).

6Eficacia clínicaPara identificar a las mujeres con un riesgo elevado de sufrir fracturas deben considerarse factores deriesgo independientes, tales como, baja densidad de masa ósea (DMO), edad, existencia de fracturasprevias, antecedentes familiares de fracturas, alto recambio óseo y bajo índice de masa corporal.

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica:En un estudio de 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre fracturas (MF 4411,tabla 3) se observó un descenso estadística y clínicamente significativo de la incidencia de nuevasfracturas vertebrales radiológicas (morfométricas) y clínicas. En este estudio se evaluó Bondenza endosis orales de 2,5 mg al día. Bondenza se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primerabebida del día (período de ayuno posterior a la dosis). En este estudio se reclutó a mujeres de 55 a 80años, que llevaban, por lo menos, 5 años desde la menopausia y mostraban una densidad mineral ósea(DMO) de 2 a 5 DE por debajo de la media premenopáusica (T-score) de, al menos, una vértebralumbar [L1-L4] y que habían sufrido de una a cuatro fracturas vertebrales prevalentes. Todas laspacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día. Se evaluó la eficacia entre 1951pacientes.La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se redujo de forma estadística y clínicamentesignificativa con la pauta de Bondenza 2,5 mg diarios. Esta pauta 2,5 mg redujo la aparición denuevas fracturas vertebrales radiológicas en un 62 % (p=0,0001) durante los tres años del estudio. Lareducción del riesgo relativo alcanzó el 61 % al cabo de 2 años (p=0,0006) de tratamiento. No seobtuvieron diferencias estadísticamente significativas después de 1 año de tratamiento (p=0,056). Elefecto profiláctico de las fracturas se mantuvo durante todo el estudio. No se hallaron indicios de queel efecto se disipara con el tiempo.La incidencia de fracturas vertebrales clínicas también se redujo en un 49 % (p=0,011). El fuerteefecto sobre las fracturas vertebrales quedó reflejado, asimismo, en una reducción estadísticamentesignificativa de la pérdida de talla, en comparación con el placebo (p<0,0001).

Tabla 3: resultados del estudio MF 4411 de fracturas a los 3 años (%, IC del 95 %)Reducción del riesgo relativo 62 % (40,9 , 75,1)Nuevas fracturas vertebralesmorfométricasIncidencia de nuevas fracturas 9,56 % (7,5 , 11,7) 4,68 % (3,2 , 6,2)vertebrales morfométricasReducción del riesgo relativo de las 49 %fracturas vertebrales clínicas (14,03 , 69,49)Incidencia de fracturas vertebrales 5,33 % 2,75 %clínicas (3,73 , 6,92) (1,61 , 3,89)DMO: diferencia media a los 3 años 1,26 % (0,8 , 1,7) 6,54 % (6,1 , 7,0)con respecto al valor lumbar basalDMO: diferencia media a los 3 años -0,69 % 3,36 %con respecto al valor basal de toda la (-1,0 , -0,4) (3,0 , 3,7)cadera

El efecto del tratamiento de Bondenza fue evaluado en un análisis de subpoblación de pacientes quetenían el valor lumbar basal DMO T-score por debajo de ­ 2,5. la reducción del riesgo de fracturasvertebrales fue considerado consistente con lo visto para la población global.

Tabla 4: Resultado del estudio MF 4411 de fractura a los 3 años (% IC 95 % ) para pacientes convalor lumbar basal DMO T-score por debajo de -2,5Reducción del riesgo relativo 59 % (34,5, 74,3)Nuevas fracturas vertebralesmorfométricasIncidencia de nuevas fracturas 12,54 % (9,53 , 15,55) 5,36 % (3,31 , 7,41)vertebrales morfométricasReducción del riesgo relativo de las 50 % (9,49 , 71,91)fracturas vertebrales clínicasIncidencia de fracturas vertebrales 6,97 % (4,67 , 9,27) 3,57 % (1,89 , 5,24)clínicasDMO: diferencia media a los 3 años 1,13 % (0,6 , 1,7) 7,01 % (6,5 , 7,6)con respecto al valor lumbar basalDMO: diferencia media a los 3 años -0,70 % (-1,1 , -0,2) 3,59 % (3,1 , 4,1)con respecto al valor basal de toda lacadera

En el total de la población de pacientes incluidos en el estudio MF4411, no se observó ningúndescenso en el número de fracturas no vertebrales, sin embargo, la toma diaria de ibandronato parecióser efectiva en una subpoblación de alto riesgo (DMO en cuello femoral T-score < -3,0), en la que seobservó una reducción del 69% en el riesgo de sufrir fracturas no vertebrales.

El tratamiento diario con 2,5 mg aumentó de forma progresiva la DMO vertebral y no vertebral.

El incremento de la DMO lumbar a los 3 años, en relación con el placebo, representó 5,3 % y 6,5 %con respecto al valor basal. El aumento de la DMO de la cadera, en relación con el valor basal, resultódel 2,8 % en el cuello femoral, del 3,4 % en toda la cadera y del 5,5 % en el trocánter.

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (como la CTX urinaria y la osteocalcina sérica)manifestaron el patrón previsible de supresión hasta las cifras premenopáusicas y alcanzaron lasupresión máxima a lo largo de 3 a 6 meses.Los marcadores bioquímicos de la resorción ósea experimentaron un descenso clínicamente relevantedel 50 % ya durante el primer mes de tratamiento con 2,5 mg de Bondenza.Después de suspender el tratamiento, la tasa de elevación de la resorción ósea, asociada con laosteoporosis posmenopáusica, revirtió hasta los valores patológicos previos al tratamiento.

El análisis histológico de las muestras de biopsia ósea de las mujeres posmenopáusicas, efectuado alos dos y tres años del tratamiento, mostró un hueso de calidad normal y ningún defecto de lamineralización.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 2 años de duración, donde la variable principalfue el cambio de la DMO de la columna (MF 4499, tabla 5) se logró evitar la pérdida de hueso. Eneste estudio se comparó el ácido ibandrónico en tres dosis diarias (0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg) frente a unplacebo. Bondenza se administró, al menos, 30 minutos antes del desayuno o de la primera bebida deldía (período de ayuno después de la dosis). Todas las pacientes recibieron suplementos de 500 mg decalcio al día. En este estudio se reclutó a mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que fueronestratificadas según el tiempo transcurrido desde la menopausia (1-3 años, > 3 años) y la DMO basalde la columna lumbar (T-score: > -1, -1 a -2,5). Se evaluó la eficacia para 620 pacientes.

Tabla 5: resultados del estudio MF 4499 sobre la DMO de 2 años de duración (%, IC del 95 %)DMO: diferencia media a los 2 años -1,19 % 1,94 %con relación al valor basal de la (-1,8 , -0,6) (1,3 , 2,6)columna lumbarDMO: diferencia media a los 2 años -0,58 % 1,22 %con relación al valor basal de toda la (-1,0 , -0,1) (0,7 , 1,7)caderaCTX urinaria: mediana del cambio a -4,44 % -40,65 %los 2 años con respecto al valor basal (-15,2 , 7,2) (-49,6 , -29,4)Osteocalcina sérica: mediana del -10,26 % -33,66 %cambio a los 2 años con respecto al (-17,0 , -5,4) (-39,9 , -28,4)valor basal

La administración de 2,5 mg de Bondenza al día aumentó durante dos años la DMO en un 3,1 %, portérmino medio, en relación con el placebo y en un 1,9 %, en relación con el valor basal. Dentro delgrupo del placebo, la DMO disminuyó aproximadamente en un 1 % en la columna vertebral al cabode dos años, lo que confirma la conocida tasa ósea generada de las primeras fases después de lamenopausia. Con independencia del tiempo transcurrido desde la menopausia o del grado previo depérdida ósea, el tratamiento con Bondenza indujo una DMO lumbar significativamente más alta que elplacebo para los cuatro estratos. El 70 % de las pacientes tratadas con Bondenza respondieron altratamiento; la respuesta se definió como un aumento de la DMO lumbar con relación al valor basal.

Bondenza también produjo un incremento estadísticamente significativo durante dos años, de la DMOmedia de toda la cadera del 1,8 %, en comparación con el grupo del placebo (cambio relativo medio de1,2 % sobre el valor basal).El descenso clínicamente significativo del marcador bioquímico de la resorción (CTX urinario) seobservó ya al primer mes de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los efectos farmacológicos fundamentales del ácido ibandrónico sobre el hueso no guardan unarelación directa con las concentraciones plasmáticas reales, como se ha demostrado en diversosestudios con animales y seres humanos.

AbsorciónEl ácido ibandrónico se absorbe en seguida en la parte alta del tubo digestivo después de suadministración y las concentraciones plasmáticas aumentan de forma proporcional hasta la dosis de50 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron al cabo de 0,5 a 2 horas (mediana de1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta llegó al 0,6 %. El grado de absorción se alteracuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). La biodisponibilidaddisminuye casi en un 90 % si Bondenza se administra con un desayuno habitual y no en ayunas. Labiodisponibilidad apenas disminuye si el ácido ibandrónico se toma 60 minutos antes del desayuno.Tanto la biodisponibilidad como el incremento de la DMO disminuyen si el desayuno o las bebidas seingieren menos de 60 minutos después de tomar Bondenza.

DistribuciónDespués de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o seexcreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana resulta, comomínimo, de 90 L y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima como el 40-50 % de la dosiscirculante. La unión a las proteínas del plasma humano es aproximadamente un 85 % - 87 %(determinada en condiciones in vitro, con concentraciones farmacológicas terapéuticas), por lo que laposibilidad de interacción medicamentosa por desplazamiento es mínima.

MetabolismoNo hay pruebas de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie humana.

9EliminaciónLa fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea(40-50 % en mujeres posmenopáusicas) y el resto se elimina inalterado por los riñones. La fracción noabsorbida del ácido ibandrónico se excreta de forma intacta con las heces.

El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio y depende de la dosis y de la sensibilidadanalítica pero, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a60 horas. De cualquier manera, los valores plasmáticos iniciales descienden en seguida para alcanzarel 10 % de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral,respectivamente.El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducida: los valores medios se sitúan dentro delmargen de 84-160 ml/min. La depuración renal (aprox. 60 ml/min entre mujeres posmenopáusicassanas) explica del 50 al 60 % de la depuración total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina.La diferencia entre el aclaramiento total y la depuración renal refleja, con toda seguridad, la captaciónpor el hueso.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

SexoLa biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico se asemejan en ambos sexos.

RazaNo hay pruebas de que existan diferencias étnicas de interés clínico en la disposición del ácidoibandrónico por los asiáticos y los blancos. Hay muy pocos datos sobre pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renalEl aclaramiento renal del ácido ibandrónico entre pacientes con distintos grados de insuficiencia renalse relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina.No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLCr igualo mayor de 30 ml/min).Los sujetos con insuficiencia renal grave (CLCr menor de 30 ml/min) que reciban 10 mg de ácidoibandrónico al día por vía oral durante 21 días tienen concentraciones plasmáticas de 2 a 3 vecesmayores que aquellos con una función renal normal; la depuración total del ácido ibandrónico llegó a44 ml/min. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg, la depuración total, renal y extrarrenal seredujo en un 67 %, 77 % y 50 %, respectivamente, entre los sujetos con insuficiencia renal grave perola tolerabilidad relacionada con esta mayor exposición no disminuyó. Dada la limitada experienciaclínica, no se recomienda el uso de Bondenza en pacientes con insuficiencia renal grave. No se haevaluado la farmacocinética del ácido ibandrónico entre pacientes con enfermedad renal terminaltratada por medios distintos a la hemodiálisis. La farmacocinética del ácido ibandrónico en estos casosse ignora; bajo ningún concepto, debe administrarse este preparado a estas pacientes.

Pacientes con alteraciones de la función hepáticaNo hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en casos de alteración hepática. El hígadono desempeña ningún papel importante para la depuración del ácido ibandrónico, que no se metabolizasino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no es necesarioajustar la posología de las pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes de edad avanzadaEn un estudio multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los parámetrosfarmacocinéticos examinados. Como la función renal disminuye con la edad, aquél es el único factorque merece consideración (véase sección sobre insuficiencia renal).

Niños y adolescentesNo se dispone de datos sobre el uso de Bondenza por estos grupos de edad.

105.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos tóxicos, por ejemplo, signos de daños renales, se manifestaron en perros sólo conexposiciones que excedían suficientemente la máxima exposición humana, lo que indica unarelevancia clínica mínima.

Mutagenesis/carcinogenesis:No se hallaron indicios de poder cancerígeno. Los ensayos de genotoxicidad tampoco revelaronpruebas de la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad sobre la función reproductora:Durante el tratamiento oral de ratas y de conejos no se encontraron pruebas de ningún efectofetotóxico o teratógeno directo del ácido ibandrónico y tampoco se advirtieron efectos secundariospara el desarrollo de la generación F1 de las ratas que recibieron una exposición, como mínimo, 35veces mayor que la humana según los datos extrapolados. Los efectos adversos del ácido ibandrónicoen los estudios sobre la toxicidad de la función reproductora de la rata son los mismos que los de losbisfosfonatos como grupo. Se caracterizan por un descenso del número de lugares de implantación,dificultades para el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de lapelvis renal y de los uréteres).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimidoLactosa monohidratadaPovidonaCelulosa microcristalinaCrospovidonaÁcido esteárico, purificadoSílice coloidal anhidra

Cubierta del comprimidoHipromelosaDióxido de titanio E171TalcoMacrogol 6000

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el embalaje original

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bondenza 2,5 mg comprimidos con cubierta pelicular se presentan en blísteres (de PVC/aluminio)con 28 ó 84 unidades.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

116.6 Precauciones especiales de eliminación (y otras manipulaciones)

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/266/001EU/1/03/266/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

23 Febrero 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.eu.int/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondenza 150 mg, comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ácido ibandrónico (como ibandronatosódico monohidratado).

ExcipientesCada comprimido recubierto con película contiene 162,75 mg de lactosa monohidratada. Para la listacompleta de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con películaComprimidos recubiertos con película, de color blanco o blanquecino, con forma oblonga, marcadoscon la inscripción "BNVA" en una cara y "150" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fractura (versección 5.1).Se ha demostrado una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, la eficacia en fracturas de cuellofemoral no ha sido establecida.

4.2 Posología y forma de administración

Para administración oral.

La dosis recomendada es de un comprimido con cubierta pelicular de 150 mg una vez al mes. Elcomprimido debe tomarse preferiblemente el mismo día de cada mes.

Bondenza debe tomarse después del ayuno nocturno (como mínimo, de 6 horas) y 1 hora antes deldesayuno o de la primera bebida (distinta del agua) del día (véase la sección 4.5) o de cualquier otromedicamento o suplemento por vía oral (incluido el calcio):

· Los comprimidos se deben tragar enteros con un vaso de agua (de 180 a 240 ml) sentadas o depie. Las pacientes no se podrán tumbar hasta 1 hora después tomar Bondenza.· El agua es la única bebida que se puede administrar con Bondenza. Recuerde por favor, queciertas aguas minerales pueden contener una alta cantidad de calcio y, por tanto, no debenutilizarse.· Los comprimidos no se deben masticar ni chupar debido al peligro potencial de úlcerasbucofaríngeas.

Se deberá indicar a las pacientes que, en caso de olvido de una dosis, tomen un comprimido deBondenza 150 mg, la mañana siguiente al día que recuerden que olvidaron la dosis, a menos que lesqueden 7 días o menos para la administración de la siguiente dosis. Después las pacientes deberánvolver a tomar su dosis el mismo día del mes que iniciaron originalmente el tratamiento.Si les quedaran de 1 a 7 días para la administración de la siguiente dosis, las pacientes deberán esperarhasta la próxima dosis y entonces continuarán tomando la dosis mensual en la fecha originalmenteelegida.

13Las pacientes no deberán tomar dos comprimidos en una misma semana.

Si el aporte dietético es insuficiente (véanse la secciones 4.4 y 4.5), las pacientes deberían recibirsuplementos de calcio y/o vitamina D.

Pacientes con insuficiencia renalNo es preciso un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si elaclaramiento de creatinina es mayor o igual de 30 ml/min.No se recomienda el uso de Bondenza en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a30 ml/min, debido a que la experiencia clínica es limitada (véanse las secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes con alteraciones de la función hepáticaNo se precisa ningún ajuste posológico (véase la sección 5.2).

Pacientes de edad avanzadaNo se requiere ningún ajuste posológico (véase la sección 5.2).

Niños y adolescentesNo hay experiencia en niños.

4.3 Contraindicaciones

- Hipocalcemia (véase la sección 4.4)- Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento con Bondenza, hay que corregir la hipocalcemia, así como otrostrastornos del metabolismo óseo y mineral. El aporte suficiente de calcio y vitamina D es esencial paratodas las pacientes.

Los bisfosfonatos se han asociado con disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas o gástricas. Por lo tantolas pacientes, sobre todo aquellas con antecedentes de prolongación del tránsito esofágico, habrán deprestar especial atención y cumplir las instrucciones posológicas (véase la sección 4.2).

Los médicos han de estar atentos a los signos o síntomas que indiquen una posible reacción esofágicadurante el tratamiento; las pacientes deben ser instruidas para interrumpir el tratamiento con Bondenzay acudirán al médico si aparecen síntomas de irritación esofágica del tipo de disfagia reciente oprogresiva, dolor con la deglución, dolor retrosternal o ardor de estómago.

Como los AINEs y los bisfosfonatos se asocian, ambos, con irritación gastrointestinal, se recomiendatener precaución cuando se administren concomitantemente.

Debido a la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de Bondenza en pacientes con unaclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (véase sección 4.2 y sección 5.2.).

Se ha observado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentalesy/o infecciones locales (incluyendo osteomelitis) en pacientes oncológicos tratados con regímenes queincluían principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientestambién recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha observado osteonecrosismandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,corticosteroides, higiene bucal pobre) deberá considerarse un examen dental con una apropiadaodontología preventiva, antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos.

14Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. Lacirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibulardurante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen que la interrupción deltratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisenprocesos dentales. La valoración clínica del falcutativo, debe orientar sobre cómo proceder con cadapaciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapplactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones con otros medicamentos y los alimentosLa biodisponibilidad oral del ácido ibandrónico disminuye en general con la ingesta de alimentos. Enconcreto, los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (como aluminio, magnesioy hierro), incluida la leche, pueden interferir en la absorción de Bondenza, como se ha demostrado enlos estudios con animales. Así pues, se recomienda ayuno nocturno (como mínimo, de 6 horas) antesde tomar Bondenza y su mantenimiento durante una hora después.

Interacciones medicamentosasEs muy probable que los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos paraadministración oral que contienen cationes multivalentes (como aluminio, magnesio y hierro)dificulten la absorción de Bondenza. Por eso, las pacientes no podrán tomar ningún otro medicamentopor vía oral desde, por lo menos, 6 horas antes hasta 1 hora después de administrar Bondenza. En losestudios de interacción farmacocinética con mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia deinteracciones con el tamoxifeno o con la terapia hormonal sustitutiva (estrógenos). No se ha halladoninguna interacción tras administrar este medicamento junto con el melfalán o la prednisolona apacientes con mieloma múltiple.

La ranitidina administrada por vía intravenosa aumentó la biodisponibilidad del ácido ibandrónico devarones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas en un 20 %, probablemente por el descensode la acidez gástrica. Sin embargo, dado que este aumento se encuentra dentro del intervalo normal devariación en la biodisponibilidad del ácido ibandrónico, no es necesario un ajuste de la posología deBondenza cuando se administre con antagonistas H2 o con otros principios activos que aumenten elpH del estómago.

Las interacciones metabólicas son consideradas poco probables, puesto que el ácido ibandrónico noinhibe las isoenzimas principales del citocromo P450 hepático humano; tampoco induce el sistemahepático del citocromo P450 de las ratas. Además, la unión a proteínas plasmáticas esaproximadamente de un 85 % - 87 % (determinado in vitro en concentraciones terapéuticas demedicamento), y por lo tanto a concentraciones terapéuticas hay una baja probabilidad deinteracciones medicamentosas debidas a un desplazamiento. El ácido ibandrónico se excreta sólo porvía renal y no se biotransforma. La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema de transporteácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos.

En un estudio a dos años llevado a cabo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16549), laincidencia de acontecimientos en el tracto gastrointestinal superior tras la administración conjunta conaspirina o AINES, fue similar en tratamientos con Bondenza 2,5 mg dosis diaria, y Bondenza 150 mg,dosis mensual tras uno y dos años.

De las 1500 pacientes incluidas en el estudio BM 16549 en el que se comparaban las pautasposológicas de la administración mensual con la administración diaria de ácido ibandrónico, un 14 %y un 18 % de estas pacientes tomaban antihistamínicos (H2) o inhibidores de la bomba de protonestras uno y dos años, respectivamente. Dentro de este grupo de pacientes, la incidencia deacontecimientos en el tracto gastrointestinal superior fue similar, independientemente de si habíanrecibido Bondenza 150 mg una vez al mes o Bondenza 2,5 mg una vez al día.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes acerca del uso del ácido ibandrónico por las mujeres embarazadas. Losestudios con ratas han revelado cierta toxicidad sobre la función reproductora (véase la sección 5.3).Se ignora el posible riesgo para la especie humana.No se debe utilizar Bondenza durante el embarazo.Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta con la leche humana. Los estudios con ratas lactanteshan demostrado la presencia de valores reducidos del ácido ibandrónico en la leche después de suadministración intravenosa.Se desaconseja el uso de Bondenza durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Bondenza 2,5 mg, dosis diaria, se evaluó entre 1251 pacientes tratados en 4 estudiosclínicos controlados con placebo; el 73 % de estos pacientes provenían del estudio esencial detratamiento de tres años (MF 4411). El perfil general de seguridad de Bondenza 2,5 mg, dosis diaria,en estos estudios fue similar al del placebo. El porcentaje total de pacientes que experimentaron unareacción adversa a la medicación, es decir, un acontecimiento adverso con una relación posible oprobable con la medicación del estudio, representó 19,8 % para Bondenza y 17,9 % para placebo en elestudio esencial de tratamiento (MF 4411).

En un estudio a dos años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16549), la seguridadgeneral de Bondenza 150 mg dosis mensual y Bondenza 2,5 mg, dosis diaria, fue similar. Elporcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa a la medicación, es decir, quetuvieron un acontecimiento adverso relacionado posible o probablemente con la medicación delestudio, representó un 22,7 % y un 25,0 % para Bondenza 150 mg dosis mensual y un 21,5 % y un22,5 % para Bondenza 2,5 mg dosis diaria tras uno y dos años respectivamente. La mayoría de lasreacciones adversas que se produjeron fueron de intensidad leve a moderada. En la mayor parte de loscasos no fue necesaria la suspensión del tratamiento.

La tabla 1 la tabla 2 enumeran las reacciones adversas ocurridas a más del 1 % de las pacientestratadas con Bondenza 150 mg dosis mensual o Bondenza 2,5 mg dosis diaria, en el estudio BM 16549y de las pacientes tratadas con Bondenza 2,5 mg dosis diaria, en el estudio MF 4411. Las tablasmuestran las reacciones adversas a la medicación que ocurrieron a las pacientes de los dos estudioscon una mayor incidencia que en las pacientes tratadas con placebo en el estudio MF 4411. Lasreacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

En la tabla 1 se enumeran los datos a un año del estudio BM 16549 y en la tabla 2 se enumeran losdatos acumulativos a dos años del estudio BM 16549

Tabla 1: Reacciones adversas frecuentes (>1/100, 1/10) ocurridas en estudios de osteoporosisen fase III y que el investigador consideró que estaban posible o probablementerelacionadas con el tratamiento - Datos a un año del estudio BM 16549 y datos a tresaños del estudio controlado con placebo sobre fractura MF 4411.Clasificación Órgano Bondenza Bondenza Bondenza PlaceboSistema/Reacción 150 mg dosis 2,5 mg dosis 2,5 mg dosis (N=975)adversa al medicamento mensual diaria diaria (%)SistemagastrointestinalReflujo gastroesofágico 0,5 1,0 0,4 0,1Diarrea 2,5 1,8 1,4 1,0Dolor abdominal 3,5 2,8 2,1 2,9Dispepsia 3,3 5,8 4,3 2,9Nauseas 3,3 3,5 1,8 2,3Flatulencia 0,5 1,0 0,4 0,7Sistema nerviosoDolor de cabeza 0,8 1,5 0,8 0,6Trastornos generalesGripe* 3,3 0,3 0,3 0,2Fatiga 1,0 0,3 0,3 0,4SistemamúsculoesqueléticoArtralgia 1,0 0,3 0,4 0,4Mialgia 1,5 0,3 1,8 0,8Trastornos de la pielRash 0,8 1,0 1,2 0,7MedDRA versión 6.1

* Se han notificado casos de síntomas pseudo-gripales de carácter transitorio típicamente relacionadoscon la primera dosis de Bondenza 150 mg, dosis mensual. Estos síntomas fueron generalmente deduración corta, de intensidad leve o moderada y remitieron sin requerir medidas adicionales tras lacontinuación del tratamiento. El síndrome pseudo-gripal incluye todos los acontecimientos producidosdurante la fase aguda de la reacción y síntomas como mialgia, artralgia, fiebre, escalofríos, fatiga,nauseas, pérdida del apetito o dolor óseo.

Tabla 2: Reacciones adversas acumulativas frecuentes (>1/100, 1/10) ocurridas en estudios deosteoporosis en fase III y que el investigador consideró que estaban posible oprobablemente relacionadas con el tratamiento ­ Datos a dos años del estudio BM 16549 ydatos a tres años del estudio controlado con placebo sobre fracturas MF 4411

Datos acumulativos a dos años del Datos a tres años des estudio MFClasificación Órgano Bondenza 150 mg Bondenza Bondenza PlaceboSistema/ Reacción dosis mensual 2.5 mg dosis 2.5 mg dosis (N=975)Adversa al (N=396) diaria diaria (%)Medicamento (%) (N=395) (N=977)SistemagastrointestinalGastritis 1,0 0,3 0,7 0,5Reflujo 0,8 1,0 0,5 0,1gastroesofágicoEsofagitis 0 1,0 0,5 0,4Diarrea 2,5 2,0 1,4 1,0Dolor abdominal 4,0 3,0 2,1 2,9Dispepsia 4,0 6,3 4,0 2,7Nauseas 3,0 3,5 1,8 2,3Sistema nerviosoDolor de cabeza 0,8 1,5 0,8 0,6Trastornos generalesGripe* 3,3 0,3 0,3 0,2SistemamusculoesqueléticoCalambres musculares 0,5 1,0 0,1 0,4Dolor 1,0 0,5 0 0musculoesqueléticoArtralgia 1,0 0,5 0,4 0,4Mialgia 1,5 0,3 1,8 0,8Rigidez muscular 1,0 0 0 0Trastornos de la pielRash 0,8 1,0 1,2 0,7MedDRA versión 7.1

* Se han notificado casos de síntomas pseudo-gripales de carácter transitorio típicamente relacionadoscon la primera dosis de Bondenza 150 mg, dosis mensual. Estos síntomas fueron generalmente deduración corta, de intensidad leve o moderada y remitieron sin requerir medidas adicionales tras lacontinuación del tratamiento. El síndrome pseudo-gripal incluye todos los acontecimientos producidosdurante la fase aguda de la reacción y síntomas como mialgia, artralgia, fiebre, escalofríos, fatiga,nauseas, pérdida del apetito o dolor óseo.

Reacciones adversas con una frecuencia inferior o igual al 1 %

La lista siguiente da información sobre las reacciones adversas a los medicamentos notificadas en losestudios MF 4411 cuya frecuencia resultó mayor con Bondenza 2,5 mg, dosis diaria, que con elplacebo y en el estudio BM 16549 cuya frecuencia resultó mayor con Bondenza 150 mg, dosismensual que con Bondenza 2,5 mg, dosis diaria.Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Poco frecuentes (1/100 ­ 1/1000)Trastornos Digestivos: gastritis, esofagitis, incluyendo ulceracionesTrastornos del Sistema Nervioso: mareosTrastornos Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de espalda

Raras (1/1000 ­ 1/10.000)Trastornos Gastrointestinales: duodenitisTrastornos del Sistema Inmune: reacciones de hipersensibilidadTrastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: angioedema, edema facial, urticaria

En el estudio de tratamiento con la dosis mensual se incluyeron las pacientes con antecedentes deenfermedad gastrointestinal incluyendo las pacientes con úlcera péptica sin sangrado reciente uhospitalización y las pacientes con dispepsia o reflujo controlado con medicación. No se observódiferencia en la incidencia de los acontecimientos adversos en el tracto gastrointestinal superior entrelas pacientes tratadas con Bondenza 150 mg dosis mensual y las tratadas con Bondenza 2,5 mg dosisdiaria.

Pruebas de laboratorioEn un estudio esencial a tres años con Bondenza 2,5 mg, dosis diaria (MF 4411), no se hallarondiferencias con respecto al placebo al comparar las anomalías de laboratorio indicativas de unaalteración hepática o renal, una alteración hematológica, hipocalcemia o hipofosfatemia. Igualmente,no se encontraron diferencias entre los grupos del estudio BM 16549 tras uno y dos años.

Experiencia PostcomercializaciónSe ha observado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de losinformes se refieren a pacientes oncológicos, pero también algunos casos han sido observados enpacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular se asocia generalmente conextracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomelitis). También se consideranfactores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higienebucal pobre (ver sección 4.4)

4.9 Sobredosis

No se dispone de información concreta sobre el tratamiento de la sobredosis de Bondenza.No obstante, según los datos conocidos sobre este grupo terapéutico, la sobredosis por vía oral puedeocasionar complicaciones de la parte alta del tubo digestivo (dolor de estómago, dispepsia, esofagitis,gastritis o úlceras) o hipocalcemia. Se debe administrar leche o antiácidos que se fijen a Bondenza yaplicar un tratamiento sintomático de las posibles reacciones adversas. Dado el riesgo de irritaciónesofágica, no conviene inducir el vómito y la paciente deberá permanecer totalmente erguida.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05B A06

Mecanismo de acciónEl ácido ibandrónico es un bisfosfonato muy potente que pertenece al grupo de bisfosfonatosnitrogenados; actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo y, en concreto, inhibe la actividadosteoclástica sin influir directamente en la formación de hueso. No impide el reclutamiento de lososteoclastos. El ácido ibandrónico conduce a un aumento neto progresivo de la masa ósea y reduce laincidencia de fracturas de las mujeres posmenopáusicas hasta los valores previos a la menopausia,gracias a la disminución del recambio óseo elevado.

Efectos farmacodinámicosLa acción farmacodinámica del ácido ibandrónico se basa en una inhibición de la resorción ósea. Encondiciones in vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea experimental causada por el cese dela función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. Asimismo, inhibe la resorciónde hueso endógeno en las crías de rata (en fase de crecimiento rápido), con lo que aumenta la masaósea normal en comparación con la de los animales no tratados.En los modelos con animales se ha confirmado que el ácido ibandrónico es un inhibidor muy potentede la actividad osteoclástica. No se han detectado indicios de mineralización anómala en las crías derata, ni siquiera después de administrar dosis más de 5000 veces superiores a las utilizadas en laosteoporosis.La administración diaria y la administración duradera e intermitente (con intervalos largos sintratamiento) a ratas, perros y monos se asoció con la formación de hueso nuevo de calidad normal, queconservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a las dosis farmacológicasprevistas (es decir, dosis que se hallaban dentro del intervalo tóxico). En humanos, la eficacia de laadministración diaria y de la intermitente con un intervalo libre de dosis de ácido ibandrónico entre 9-10 semanas, ha sido confirmada en un ensayo clínico (MF 4411), en el cual Bondenza demostró tenereficacia antifractura.

En modelos animales, el ácido ibandrónico ocasionó alteraciones bioquímicas indicativas de unainhibición de la resorción ósea proporcional a la dosis, incluida la supresión de los marcadoresbioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y los N-telopéptidos entrecruzados del colágeno de tipo I (NTX)).

En un estudio de bioequivalencia de fase 1 realizado en 72 mujeres posmenopáusicas que recibían unadosis oral de 150 mg cada 28 días hasta un total de 4 dosis, se observó una inhibición de lostelopéptidos carboxiterminales entrecruzados del colágeno de tipo I (CTX) a las 24 horas de laadministración (inhibición media del 28 %), con una inhibición media máxima (69 %) observada a los6 días después de la administración. En la tercera y cuarta dosis, la inhibición media máxima a los6 días de la administración de la dosis fue del 74 % con una reducción de la inhibición media de un56 % observado a los 28 días siguientes de la administración de la cuarta dosis. Dejando deadministrar dosis posteriores, se produce una perdida de la supresión de los marcadores bioquímicosde la resorción ósea.

Eficacia clínicaPara identificar a las mujeres con un riesgo elevado de sufrir fracturas deben considerarse factores deriesgo independientes, tales como, baja densidad de masa ósea (DMO), edad, existencia de fracturasprevias, antecedentes familiares de fracturas, alto recambio óseo y bajo índice de masa corporal.

Bondenza 150 mg, dosis mensual

Densidad mineral ósea (DMO)En un estudio a dos año multicéntrico, doble ciego realizado en mujeres posmenopáusicas conosteoporosis (BM 16549), Bondenza 150 mg administrado una vez al mes ha demostrado ser igual deeficaz aumentando la DMO que Bondenza 2,5 mg administrado diariamente (valor lumbar basal, T-score por debajo de -2,5 DE).Esto se demostró tanto en el análisis fundamental a un año como en el análisis confirmatorio a dosaños (Tabla 3)

Tabla 3: Cambios relativos medios en el valor de referencia de la DMO de columna lumbar,cadera completa, cuello femoral y trocánter tras un año (análisis fundamental) y dos añosde tratamiento (Por Protocolo Poblacional) en el estudio BM 16549.

Cambios relativos medios Bondenza Bondenza Bondenza Bondenzaen el valor de referencia % 2.5 mg dosis 150 mg dosis 2.5 mg dosis 150 mg[95% CI] diaria mensual diaria dosis

Columna lumbar L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]DMO

Cadera Completa DMO 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]

Cuello femoral DMO 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]

Trocánter BMO 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

Además, según el análisis prospectivo a un año (p=0,002) y a dos años p<0,001, Bondenza 150 mg,dosis mensual demostró ser superior a Bondenza 2,5 mg, dosis diaria en incrementos de la DMOlumbar.

A un año (análisis fundamental), el 91,3 % de las pacientes que recibieron la dosis mensual de 150 mgfueron respondedores (aquellos que mantuvieron o aumentaron el valor de DMO lumbar sobre losvalores de referencia), frente al 84 % de pacientes respondedores que recibieron una dosis diaria de2,5 mg (p=0,005). A dos años, el 93,5 % y 86,4 % de las pacientes que recibieron la dosis mensual deBondenza 150 mg o la dosis diaria de Bondenza 2,5 mg, respectivamente fueron respondedores.

A un año, en cadera completa, el 90 % (p<0,001) de las pacientes que recibieron la dosis mensual deBondenza 150 mg y el 76,7 % de las pacientes que recibieron la dosis diaria de Bondenza 2,5 mgpresentaron una DMO por encima o igual a los valores de referencia. A dos años el 93,4 % (p<0,001)de las pacientes que recibieron la dosis mensual de Bondenza 150 mg y el 78,4 % de las pacientes querecibieron la dosis diaria de Bondenza 2,5 mg presentaban una DMO por encima o igual a los valoresde referencia.

Si tenemos en cuenta un criterio más estricto que combina ambos valores de DMO (columna lumbar ycadera completa) encontramos que resultan respondedores, a un año, un 83,9 % (p<0,001) y un 65,7 %de las pacientes que reciben la dosis mensual de 150 mg y de las pacientes que reciben la dosis diariarespectivamente. A dos años, un 87,1 % (p<0,001) y un 70,5 % de los pacientes cumplen con estecriterio en los brazos de dosis mensual de 150 mg y dosis diaria de 2,5 mg respectivamente.

Marcadores bioquímicos del recambio óseoEn todos los tiempos de medida se han observado reducciones clínicamente significativas de losniveles de CTX en suero, es decir, a los 3, 6,12 y 24 meses. Tras un año (análisis fundamental) lamediana de los cambios relativos con respecto a los valores de referencia fue de ­76 % para la dosismensual de Bondenza 150 mg y de ­67 % para la dosis diaria de Bondenza 2,5 mg. A dos años lamediana de los cambios relativos fue de -68 % y -62 % en los brazos de dosis mensual de 150 mg ydosis diaria de 2,5 mg respectivamente.

A un año el 83,5 % (p=0,006) de las pacientes que recibieron la dosis mensual de 150 mg deBondenza y el 73,9 % de las pacientes que recibieron Bondenza 2,5 mg dosis diaria resultaronrespondedores (definido como un descenso >50 % del valor de referencia). A dos años 78,7 %

(p=0,002) y 65,6 % de las pacientes resultaron respondedores para la dosis mensual de 150 mg y ladosis diaria de 2,5 mg respectivamente.

Según los resultados del estudio BM 16549 se espera que la dosis mensual de Bondenza 150 mg seaigual de efectivo en la prevención de fracturas que Bondenza 2,5 mg, dosis diaria.

Bondenza 2,5 mg, dosis diaria

En el primer estudio a 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre fracturas(MF 4411) se observó un descenso estadística y clínicamente significativo de la incidencia de nuevasfracturas vertebrales radiológicas (morfométricas) y clínicas (tabla 4). En este estudio se evaluóBondenza en dosis orales de 2,5 mg al día y dosis intermitentes de 20 mg como búsqueda de dosis.Bondenza se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primera bebida del día (período deayuno posterior a la dosis). En este estudio se reclutó a mujeres de 55 a 80 años, que llevaban, por lomenos, 5 años desde la menopausia y mostraban una DMO de 2 a 5 DE por debajo de la mediapremenopáusica (T-score) de, al menos, una vértebra lumbar [L1-L4] y que habían sufrido de una acuatro fracturas vertebrales prevalentes. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI devitamina D al día. Se evaluó la eficacia entre 2928 pacientes.La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se redujo de forma estadística y clínicamentesignificativa con la pauta de Bondenza 2,5 mg diarios. Esta pauta 2,5 mg redujo la aparición de nuevasfracturas vertebrales radiológicas en un 62 % (p=0,0001) durante los tres años del estudio. Lareducción del riesgo relativo alcanzó el 61 % al cabo de 2 años (p=0,0006) de tratamiento. No seobtuvieron diferencias estadísticamente significativas después de 1 año de tratamiento (p=0,056). Elefecto profiláctico de las fracturas se mantuvo durante todo el estudio. No se hallaron indicios de queel efecto se disipara con el tiempo.La incidencia de fracturas vertebrales clínicas también se redujo en un 49 % (p=0,011). El fuerteefecto sobre las fracturas vertebrales quedó reflejado, asimismo, en una reducción estadísticamentesignificativa de la pérdida de talla, en comparación con el placebo (p<0,0001).

Tabla 4: resultados del estudio MF 4411 de fracturas a los 3 años (%, IC del 95 %)Reducción del riesgo relativo 62 % (40,9 , 75,1)Nuevas fracturas vertebralesmorfométricasIncidencia de nuevas fracturas 9,56 % (7,5 , 11,7) 4,68 % (3,2 , 6,2)vertebrales morfométricasReducción del riesgo relativo de las 49 %fracturas vertebrales clínicas (14,03 , 69,49)Incidencia de fracturas vertebrales 5,33 % 2,75 %clínicas (3,73 , 6,92) (1,61 , 3,89)DMO: diferencia media a los 3 años 1,26 % (0,8 , 1,7) 6,54 % (6,1 , 7,0)con respecto al valor lumbar basalDMO: diferencia media a los 3 años -0,69 % 3,36 %con respecto al valor basal de toda la (-1,0 , -0,4) (3,0 , 3,7)cadera

El efecto del tratamiento de Bondenza fue evaluado en un análisis de subpoblación de pacientes quetenían el valor lumbar basal DMO T-score por debajo de ­ 2,5 la reducción del riesgo de fracturasvertebrales fue considerado consistente con lo visto para la población global.

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