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BONDRONAT 1MG/ML 5 AMPOLLAS 1 ML

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondronat 2 mg Concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 2 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg ácido ibandrónico(como2,25 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica monohidratada)

Excipientes:Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para:

- La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas querequieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

- Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Bondronat sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Para administración intravenosa.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mamay metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debeser perfundida durante al menos 15 minutos. Para la perfusión, se debe añadir el contenido del vial (es)a sólo 100 ml de una solución isotónica de cloruro sódico o a 100 ml de solución de glucosa al 5%.

Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con funciónrenal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempode perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Pararecomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultarel epígrafe Pacientes con alteración renal (sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con Bondronat, el paciente debe serrehidratado adecuadamente con 9mg/ml(0,9%) de cloruro sódico.Debe considerarse tanto a la gravedad de la hipercalcemia como al tipo detumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los

2pacientes con hipercalcemia del tipo humoral. En la mayoría de pacientes con hipercalcemia grave(calcio sérico corregido por la albúmina* 3 mmol/l o 12 mg/dl) 4 mg es una dosis única adecuada.En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o<12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en estudios clínicos fue de 6 mg,pero esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la = calcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8albúmina (mmol/l)Calcio sérico corregido por la = calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmina (g/dl)].albúmina (mg/dl)

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay quemultiplicar por 4.

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales enun plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/ldel nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia.En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición deltratamiento.

Bondronat, concentrado para solución para perfusión debe administrarse como perfusión intravenosa.Para ello hay que agregar el contenido de los viales a 500 ml de solución isotónica de cloruro sódico (ó500 ml de solución de dextrosa al 5%) y perfundirlo durante dos horas.

Considerando que tanto la administración intra-arterial accidental de preparacionesno expresamenterecomendadas para este fin, como la extravasación venosa pueden producir lesiones tisulares, hay quetener especial precaución en que Bondronat concentrado para solución para perfusión sea administradopor vía intravenosa.

Pacientes con alteración hepáticaNo se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con alteración renalNo existe evidencia de que un aumento en la exposición al acido ibandronico en pacientes condistintos grados de alteración renal se relacione con una disminución en la tolerabilidad. Sin embargo,para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas sedeben seguir las siguientes recomendaciones:

Aclaramiento deCreatinina (ml/min)50 6 mg / 15 minutos 100 ml30 < CLcr < 50 6 mg / 1 hora 500 ml<30 2 mg / 1 hora 500 ml1Administración cada 3-4 semanas20,9% de solución de cloruro sódico ó 5% de solución de glucosa

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLCr <50 ml/min.

3Pacientes de edad avanzadaNo se requiere un ajuste de dosis.

Niños y adolescentesBondronat no está recomendado en niños menores de 18 años debido a que no hay datos suficientessobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Debe prestarse especial atención a los pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.

Bondronat no debe usarse en niños.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los estudios clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionadacon el tratamiento a largo plazo con Bondronat. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínicaindividual de cada paciente , se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato ymagnesio séricos en los pacientes tratados con Bondronat.

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosisa emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Antes de comenzar el tratamiento con Bondronat para las metástasis óseas, se debe tratar de formaefectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Lospacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dietano sea adecuada.

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extraccionesdentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron untratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría deestos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificadoosteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administraciónoral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberáconsiderarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada..

En la medida de los posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante eltratamiento, . La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollenosteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieranque la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular enpacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo procedercon cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bondronat no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

No se ha observado interacción en la co-administración con melfalan/prednisolona en pacientes conmieloma múltiple.

Otros estudios de interacción llevados a cabo en mujeres postmenopáusicas han demostrado laausencia de cualquier interacción potencial con tamoxifeno o terapia hormonal sustitutoria(estrógenos).

En relación con la disponibilidad del medicamento, no son probables interacciones medicamentosasque sean clínicamente relevantes. El ácido ibandrónico sólo se elimina por secreción renal y no sufreninguna biotransformación. La vía secretora no parece que incluya ningún sistema conocido detransporte básico o ácido relacionado con la excreción de otros principios activos. Además, el ácidoibandrónico no inhibe las principales isoenzimas P450 hepáticas humanas y tampoco induce el sistemadel citocromo P450 hepático en ratas. La unión a proteínas plasmáticas es baja a concentracionesterapéuticas y, por tanto, es improbable que el ácido ibandrónico desplace a otros principios activos.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren conaminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico duranteperíodos de tiempo prolongados.También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

En ensayos clínicos, se ha administrado concomitantemente Bondronat con los medicamentosanticancerosos empleados comúnmente, diuréticos, antibióticos y analgésicos, sin que se dieraninteracciones clínicamente aparentes.

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Losestudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sedesconoce el riesgo potencial en seres humanos.En consecuencia, Bondronat no debe utilizarse durante el embarazo.

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en rataslactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras suadministración intravenosa. Bondronat no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se listan por frecuencias, empezando por las mas frecuentes y siguiendo lasiguiente convención: muy frecuentes ( 10%), frecuentes ( 1% y < 10%), poco frecuentes ( 0,1%y < 1%), raras ( 0,01% y < 0,1%), muy raras ( 0,01%).

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumoresEl perfil de seguridad de Bondronat se deriva de los ensayos clínicos controlados en la indicaciónaprobada y tras la administración intravenosa de Bondronat a las dosis recomendadas. El tratamientofue comúnmente asociado con un aumento de la temperatura corporal. Ocasionalmente, se hanotificado un síndrome pseudogripal con fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o dolor muscular. En lamayoría de los casos no se requirió ningún tratamiento específico y los síntomas desaparecieron en unpar dehoras/días.

5Tabla 1 enumera las reacciones adversas recogidas en los ensayos clínicos (reacciones adversasrecogidas con independencia de la relación de causalidad)

Tabla 1 Número (porcentaje) de pacientes que presentaron Reacciones Adversas en losensayos clínicos controlados en tratamiento con Bondronat para la hipercalcemiainducida por tumores

FrecuenciaSistema de clasificación de órganos/Reaccion AdversaTrastornos del metabolismo y nutrición:Frecuente: Hipocalcemia 10 (2.8)

Trastornos musculoesqueléticos, y del tejido conectivo:Frecuente: Dolor óseoPoco frecuente: Mialgia 6 (1.7)Trastornos generales y condiciones en elPunto de administración:Muy frecuente: Pirexia 39 (11.1)Poco frecuente: Enfermedad pseudo-gripal 2 (0.6)Escalofríos 1 (0.3)

Nota: Se han agrupado los datos obtenidos con las dosis de 2 mg y 4 mg de ácido ibandrónico. Las reaccionesse han registrado sin tener en cuenta la determinación de causalidad.

Frecuentemente, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de losniveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puededescender a valores hipocalcémicos.

Otras reacciones adversas notificadas con una frecuencia menor son las siguientes:

Trastornos del sistema inmunitario:Muy raras: Hipersensibilidad

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos:Muy raras: Edema angioneurótico

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Muy raras: Broncoespasmos

La administración de otros bifosfonatos se ha asociado con broncoconstricción en pacientes asmáticoscon sensibilidad al ácido acetilsalicílico.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis ÓseasEl perfil de seguridad de Bondronat intravenoso en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseasse deriva de un ensayo clínico controlado en esta indicación y tras la administración de Bondronat alas dosis recomendadas.

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas de un ensayo pivotal en fase III (152 pacientes tratadoscon Bondronat 6 mg), observadas con remota, posible o probable relación con la medicación enestudio y que se presentaron comúnmente y más frecuentemente en el grupo con tratamiento activoque con el placebo.

Tabla 2 Reacciones Adversas ocurridas frecuentemente y superiores al placebo en pacientescon metástasis óseas provocadas por el cáncer de mama y tratadas con Bondronat6 mg intravenoso

6Reacciones AdversasInfecciones e infestaciones:Infección 1 (0.6) 2 (1.3)Trastornos endocrinos:Alteraciones paratiroideas 1 (0.6) 2 (1.3)Trastornos del sistema nervioso:Dolor de cabeza 4 (2.5) 9 (5.9)Mareos 2 (1.3) 4 (2.6)Disgeusia (alteración del gusto) 0 (0.0) 2 (1.3)Trastornos oculares:Cataratas 1 (0.6) 2 (1.3)Trastornos cardíacos:Bloqueo de rama 1 (0.6) 2 (1.3)Trastornos respiratorios, torácicos ymediastínicos:Dolor de garganta 0 (0.0) 3 (2.0)Trastornos gastrointestinales:Diarrea 1 (0.6) 8 (5.3)Dispepsia 5 (3.2) 6 (3.9)Vómitos 2 (1.3) 5 (3.3)Dolor gastrointestinal 2 (1.3) 4 (2.6)Alteración dental 0 (0.0) 3 (2.0)Trastornos del tejido de la piel ysubcutáneos:Alteración cutánea 0 (0.0) 2 (1.3)EquímosisTrastornos musculoesqueléticos, y deltejido conectivo:Mialgia 6 (3.8) 8 (5.3)Artralgia 1 (0.6) 2 (1.3)Alteración articular 0 (0.0) 2 (1.3)Artrosis 0 (0.0) 2 (1.3)Trastornos generales:Astenia 8 (5.1) 10 (6.6)Enfermedad pseudo-gripal 2 (1.3) 8 (5.3)Edema periférico 2 (1.3) 3 (2.0)Sed excesiva 0 (0.0) 2 (1.3)Exploraciones complementarias:Aumento de la Gamma-GT 1 (0.6) 4 (2.6)Aumento de la creatinina 1 (0.6) 3 (2.0)

Otras reacciones adversas notificadas con una frecuencia menor son las siguientes:

Poco frecuentes:Infecciones e infestaciones: cistitis, vaginitis, candidiasis oralNeoplasias benignas, malignas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasia benigna de pielTrastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, discrasia sanguíneaTrastornos del metabolismo y de la nutrición: hipofosfatemiaTrastornos psiquiátricos: alteración del sueño, ansiedad, inestabilidad afectivaTrastornos del sistema nervioso: alteración cerebrovascular, lesión de la raíz nerviosa, amnesia,migrañas, neuralgia, hipertonía, hiperestesia, parestesia peribucal, parosmiaTrastornos del oído y del laberinto: sorderaTrastornos cardiacos: isquemia miocárdica, alteración cardiovascular, palpitacionesTrastornos vasculares: hipertensión, linfoedema, venas varicosasTrastornos respiratorios, torácico, y mediastínicos: edema pulmonar, estridorTrastornos gastrointestinales: gastroenteritis, disfagia, gastritis, ulceración bucal, quelitisTrastornos hepatobiliares: colelitiasisTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo: rash, alopeciaTrastornos renales y urinarios: retención urinaria, quiste renalTrastornos del aparato reproductor y de la mama: dolor pélvicoTrastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: hipotermiaExploraciones complementarias: aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, pérdida de pesoLesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: lesión,dolor en el lugar de lainyección

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de losinformes se refieren a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientestratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extraccionesdentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgoel diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides y una higiene bucal pobre (versección 4.4)

4.9 Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con Bondronat concentrado parasolución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observóque tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar lafunción renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante deberá corregirse mediante laadministración intravenosa de gluconato cálcico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bifosfonato, Código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamentesobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatospor el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque elmecanismo exacto todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresiónde la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción óseaendógena ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberaciónde tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónicono tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción óseaque no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente laactividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicacionesesqueléticas de la enfermedad maligna.

Estudios clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumoresLos estudios clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han demostrado queel efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como,específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso delcalcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

8En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicoslos siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes concalcio sérico basal corregido por la albúmina 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

88

78

80

60

50

20 4 mg dosis de acido

0 2 mg

Intervalo de

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores decalcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio séricocorregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Estudios clínicos en la Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama yMetástasis ÓseasLos estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existeun efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores deresorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los eventos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas conBondronat 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, conuna duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseasradiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg deBondronat (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Objetivos primarios de eficaciaEl objetivo primario del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidityperiod rate, SMPR). Este fue un objetivo compuesto que contempló los siguientes sub-componentes yeventos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

- Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse- Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas- Fracturas vertebrales- Fracturas no vertebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más eventos que se presentaran en unperiodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los eventos múltiples fueronpor tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de

9este estudio demostraron una ventaja significativa para el Bondronat 6 mg intravenoso sobre elplacebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El númerode SREs fue también significativamente más reducido con Bondronat 6 mg IV y hubo una reduccióndel 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficaciase resumen en la Tabla 3.

Tabla 3 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

Todos los eventos esqueléticos relacionados (SREs)

SMPR (por paciente-año) 1.48 1.19 p=0.004

Número de eventos (por 3.64 2.65 p=0.025paciente)

Riesgo relativo de SRE - 0.60 p=0.003

Objetivos secundarios de eficaciaSe observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el Bondronat 6 mgintravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistentepor debajo de la basal a lo largo del estudio completo y se acompañó de una reducción significativa encuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en lospacientes tratados con Bondronat comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 4 sepresenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 4 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama conmetástasisóseas)

Placebo Bondronat 6 mg Valor de pDolor óseo * 0.21 -0.28 p<0.001

Uso de analgésicos * 0.90 0.51 p=0.083

Calidad de vida * -45.4 -10.3 p=0.004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con Bondronat, se observó una marcada reducción de los marcadores urinariosde resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparaciónconplacebo.En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de laperfusión de Bondronat durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en losindicadores de la función renal. El perfil general de efectos adversos del ácido ibandrónico tras unaperfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones demayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de untiempo de perfusión de 15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempode perfusión de 15 minutos

5.2 Propiedades farmacocinéticas

10Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetrosfarmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

DistribuciónTras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretadopor la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y lacantidad de la dosis que llega al hueso es un 40-50% de la dosis circulante. A concentracionesterapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que esimprobable una interacción medicamento-medicamento producida por desplazamiento de dicha unión.

MetabolismoNo existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

EliminaciónEl rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de lasensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral,respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico seadministró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasisóseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min.El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60%del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre elaclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales

GéneroLa biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en hombres y mujeres.

RazaNo existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicosen cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos enpacientes de origen africano.

Pacientes con alteración renalLa exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de alteración renal estárelacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En el ensayo clínico farmacológico WP18551,después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos deperfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatininamedio estimado= 68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medioestimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos(aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min).La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en pacientes con alteraciónrenal moderada aumentó un 12 %. No existe evidencia de que un aumento en la exposición al acidoibandronico se relacione con una disminución en la tolerabilidadSin embargo, se recomienda un ajuste de dosis o del tiempo de perfusión en pacientes tratados para laprevención de acontecimientos óseos con cáncer de mama y metástasis óseas (ver sección 4.2).

Pacientes con alteración hepáticaNo se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con alteraciónhepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado queéste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no esnecesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con alteración hepática. Además, como la unión a

11proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, esimprobable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementosclínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzadaEn un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno delos parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este esel único factor que debería ser considerado (ver sección alteración renal).

Niños y adolescentesNo se dispone de datos relativos al uso de Bondronat en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradassuficientemente superiores a la exposición humana máxima, por lo que su relevancia clínica esinsignificante.. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano dianaprimario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad nohan mostrado ninguna evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora:No se ha observado ninguna evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas yconejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Las reacciones adversas del ácidoibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperarpara esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron disminución de los lugares deimplantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales(síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódicoÁcido acético (99%)Acetato sódicoAgua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, Bondronat concentrado para solución para perfusión debediluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

Bondronat no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3 Periodo de validez

5 añosTras la reconstitución: 24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución.Tras reconstitución: Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).

12Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser empleado de inmediato. Si no se usa deinmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad delusuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que lareconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bondronat se presenta en envases con 1 vial (vial de 2 ml de vidrio tipo I).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/012/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Junio de 1996

Fecha de la última revalidación: 25 de Junio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondronat 50 mg Comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de ácido ibandrónico, (como monohidratode ibandrónico sódico).

Excipientes:Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes conproblemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa omalabsorción de glucosa-galactosa.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película, de color blanco o blanquecino, forma oblonga con lainscripción "L2" en una cara y "IT" en la cara opuesta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para la prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas,complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama ymetástasis óseas.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Bondronat sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Para uso oral.

La dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 50 mg al día.

Los comprimidos de Bondronat deben ingerirse después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6horas) y antes de la primera comida o bebida del día. Se evitará, por las mismas razones, la ingestiónde productos medicinales o suplementos (incluidos los de calcio) antes de la administración deBondronat. El ayuno se continuará durante al menos 30 minutos después de tomar el comprimido.Durante el tratamiento con Bondronat se podrá ingerir agua en cualquier momento.

- Los comprimidos se ingerirán enteros con un vaso lleno de agua (de 180 a 240 ml) y el pacientedebe permanecer en posición erecta, bien de pie o sentado.

- El paciente no se podrá tumbar hasta que hayan transcurrido 60 minutos desde la toma deBondronat.

- Los comprimidos no se deben masticar ni chupar porque podrían causar úlceras bucofaríngeas.

- El agua es la única bebida que se puede administrar con Bondronat. Hay que recordar queciertas aguas minerales contienen una mayor cantidad de calcio y que, por tanto, no debenutilizarse.

14Pacientes con alteración hepáticaNo se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renalNo es preciso ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si elaclaramiento de creatinina es mayor o igual a 30 ml/min.

Cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 30 ml/min, la dosis recomendada es de 50 mg unavez por semana. Veáse instrucciones posológicas, antes indicadas.

Pacientes de edad avanzada.No es preciso ajustar la posología.

Niños y adolescentesBondronat no está recomendado en niños menores de 18 años debido a que no hay datos suficientessobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Bondronatno debe ser usado en niños.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.

Antes de iniciar el tratamiento con Bondronat se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otrasalteraciones del metabolismo óseo y mineral. Es importante que todos los pacientes reciban un aportesuficiente de calcio y de vitamina D. Si el aporte por la dieta es insuficiente, se suministraránsuplementos de calcio y/o de vitamina D.

La administración oral de bifosfonatos se ha asociado con disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas ygástricas. Por eso, los pacientes deben prestar especial atención a las instrucciones posológicas (versección 4.2).

Los médicos han de estar atentos a los signos o síntomas que indiquen una posible reacción esofágicadurante el tratamiento y los pacientes deben recibir instrucciones precisas para suspender eltratamiento con Bondronat y acudir al médico si aparecen síntomas de irritación esofágica del tipo dedisfagia reciente o progresiva, dolor con la deglución, dolor retroesternal o pirosis.

Como los AINE se asocian con irritación gastrointestinal, se recomienda prudencia cuando seadministren por vía oral junto con Bondronat.

No se ha demostrado, en los ensayos clínicos, que la función renal se deteriore durante el tratamientoprolongado con Bondronat. No obstante, de acuerdo con la evaluación clínica del paciente a nivelindividual, se recomienda supervisar la función renal, el calcio, el fosfato y el magnesio sérico de lospacientes tratados con Bondronat.

Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemashereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, de deficiencia de Lapp lactasa omalabsorción de glucosa-galactosa.

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extraccionesdentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron untratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de

15estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificadoosteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administraciónoral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia,corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberáconsiderarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.

En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante eltratamiento. La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosismandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que lainterrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular enpacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo procedercon cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacción entre los medicamentos y los alimentosLos productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (como el aluminio, el magnesio y elhierro), incluidas la leche y ciertos alimentos, pueden interferir en la absorción de los comprimidos deBondronat. Por eso, la ingestión de estos productos, incluso de los alimentos, se retrasará hastapasados 30 minutos como mínimo tras la administración oral de Bondronat.

Como la biodisponibilidad de Bondronat se reduce en un 75% si los comprimidos se administran 2horas después de una comida habitual, se recomienda ingerirlos tras el ayuno nocturno (ayuno de almenos 6 horas) y prolongar luego dicho ayuno durante al menos 30 minutos (ver sección 4.2).

Interacciones medicamentosasNo se ha observado ninguna interacción tras la administración concomitante de Bondronat conmelfalán/prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.

En otros estudios de interacción con mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia deinteracciones con el tamoxifeno o con tratamientos de sustitución hormonal (estrógenos).

La ranitidina por vía intravenosa aumenta en un 20% la biodisponibilidad del ácido ibandrónico devarones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas, probablemente como consecuencia de ladisminución de la acidez gástrica (este aumento está comprendido dentro de la variabilidad normal dela biodisponibilidad del ácido ibandrónico). No obstante, no es necesario ningún ajuste de la dosis deBondronat si se administra junto con antagonistas de H2 u otros medicamentos que aumenten el pHgástrico.

En cuanto a la disponibilidad, no parece que se puedan dar interacciones medicamentosas conrelevancia clínica. El ácido ibandrónico sólo se elimina mediante secreción renal y no sufre ningunabiotransformación. La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema conocido de transporteácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácidoibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 del hígado humano ni induce elsistema del citocromo P450 del hígado de las ratas. La unión a las proteínas del plasma es reducida enlas concentraciones terapéuticas, por lo que parece improbable que el ácido ibandrónico desplace aotros principios activos.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren conaminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico duranteperiodos de tiempo prolongados. Se deber prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemiasimultánea.

En ensayos clínicos se ha administrado Bondronat junto con otros preparados anticancerosos,diuréticos, antibióticos y analgésicos empleados comúnmente sin que se apreciaran interaccionesclínicas.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Losestudios realizados en ratashan mostrado la existencia de toxicidad reproductiva(ver sección 5.3). Sedesconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, Bondronat no debe utilizarse durante elembarazo.

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta por la leche humana. Los estudios realizados en rataslactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras suadministración intravenosa. Bondronat no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Bondronat se ha examinado en ensayos clínicos controlados en la indicaciónaprobada y tras la administración oral de Bondronat en la dosis recomendada.

Según la base de datos agrupada proveniente de los dos ensayos pivotales en fase III (286 pacientestratados con Bondronat 50 mg), el porcentaje de pacientes que experimentó una reacción adversa conuna relación posible o probable con Bondronat fue de un 27%.

Las reacciones adversas se listan por frecuencias, empezando por las más frecuentes y siguiendo lasiguiente convención: muy frecuentes ( 10%), frecuentes ( 1% y < 10%), poco frecuentes ( 0,1%y < 1%), raras ( 0,01% y < 0,1%), muy raras ( 0,01%).

La tabla 1 enumera las reacciones adversas frecuentes observadas en los ensayos en fase III agrupados.Se excluyen las reacciones adversas cuya frecuencia resultó igual entre los grupos de tratamientoactivo y placebo o cuya frecuencia fue mayor entre los pacientes tratados con placebo.

Tabla 1 Reacciones Adversas notificadas frecuentemente y superior a la del placebo

Sistema de clasificación de Placebo Bondronat 50 mgórganos/Reaccion Adversa diario por vía oral diario por vía oralTrastornos metabólicos y nutricionalesHipocalcemia 14 (5,1) 27 (9,4)Trastornos gastrointestinalesDispepsia 13 (4,7) 20 (7,0)Náuseas 4 (1,4) 10 (3,5)Dolor abdominal 2 (0,7) 6 (2,1)Esofagitis 2 (0,7) 6 (2,1)Trastornos generalesAstenia 2 (0,7) 4 (1,4)

Reacciones adversas ocurridas con una frecuencia <1%

La siguiente lista proporciona información sobre las reacciones adversas comunicadas en el estudioMF 4414 y MF 4434 que acontecieron más frecuentemente con Bondronat 50 mg que con placebo:

Poco frecuentes:Trastornos hemolinfáticos: anemiaTrastornos del sistema nervioso: parestesias, disguesia (alteración del gusto)Trastornos digestivos: hemorragia, úlcera duodenal, gastritis, disfagia,

Lesiones de la piel y del tejido subcutáneo: pruritoAlteraciones renales y urinarias: azoemia (uremia)Trastornos generales: dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar,Exploraciones complementarias: aumento de la hormona paratiroidea en sangre

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de losinformes hacen referencia a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientestratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extraccionesdentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgoel diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higiene bucal pobre (versección 4.4)

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis.No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de Bondronat. Noobstante, la sobredosificación oral podría ocasionar alteraciones digestivas altas, es decir, molestias deestómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se administrará leche o antiácidos para fijar Bondronat.Dado el riesgo de irritación esofágica, no se inducirá el vómito y el paciente permanecerá en unaposición completamente erecta.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: bifosfonatos, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, que actúa específicamente sobre el hueso.Su efecto selectivo sobre el tejido óseo depende de la elevada afinidad de los bifosfonatos por elmineral óseo. Los bifosfonatos inhiben la actividad osteoclástica, aunque el mecanismo exacto deacción todavía se ignora.

In vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea inducida experimentalmente causada por el cesede la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. La inhibición de laresorción ósea endógena también se ha documentado mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediantela liberación de la tetraciclina radiactiva previamente incorporada al hueso.

El ácido ibandrónico, a dosis muy superiores a las farmacológicas, no modificó la mineralización ósea.

La resorción ósea debida a la enfermedad maligna se caracteriza por una resorción excesiva que no secompensa con la formación adecuada de hueso. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente laactividad osteoclástica, reduce la resorción ósea y, en consecuencia, disminuye las complicacionesóseas de las enfermedades malignas.

Los estudios clínicos de los pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que elefecto inhibitorio de la osteolisis, a juzgar por los marcadores de resorción ósea, depende de la dosis,al igual que todos los efectos óseos.

18La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas conBondronat 50 mg comprimidos se ha examinado en dos ensayos de fase III, aleatorizados ycontrolados con placebo, de 96 semanas de duración. Se distribuyó al azar el tratamiento con placebo(277 pacientes) o 50 mg de Bondronat (287 pacientes) en mujeres con cáncer de mama y metástasisóseas confirmadas radiológicamente. Los resultados de estos ensayos se resumen a continuación.

Objetivos primarios de eficaciaEl objetivo primario de estos ensayos fue la tasa periódica de morbilidad esquelética (SMPR), unavariable compuesta que agrupaba los siguientes acontecimientos óseos relacionados (SRE):

- radioterapia del hueso para tratar fracturas confirmadas o inminentes- cirugía ósea para el tratamiento de fracturas- fracturas vertebrales- fracturas no vertebrales

El análisis de la SMPR se ajustó según el tiempo y se basó en que uno o más acontecimientossucedidos en un período único de 12 semanas podrían estar potencialmente relacionados. Por eso, a losefectos del análisis, la presencia de varios acontecimientos se contó sólo una vez en un períododeterminado de 12 semanas. Los datos agrupados de estos estudios revelaron una ventaja significativade Bondronat (50 mg por vía oral) sobre el placebo a la hora de reducir los SRE medidos por la SMPR(p=0,041). Asimismo, el riesgo de que las pacientes tratadas con Bondronat experimentaran SREdisminuyó en un 38% con respecto al grupo del placebo (riesgo relativo de 0,62, p=0,003). La tabla 2resume los resultados de eficacia.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas)

Todos los acontecimientos óseos relacionados (SRE)SMPR (por paciente-año) 1,15 0,99 p=0,041

Riesgo relativo de SRE - 0,62 p=0,003

Objetivos secundarias de eficaciaLa puntuación de dolor óseo experimentó una mejoría significativa con Bondronat 50 mg con respectoal placebo. El valor disminuyó siempre por debajo de la cifra basal durante todo el estudio y seacompañó de un descenso significativo en el consumo de analgésicos, siempre en comparación alplacebo. El deterioro de la calidad de vida y de la clase funcional OMS fue significativamente menorentre las pacientes tratadas con Bondronat que entre las que recibieron el placebo. Las concentracionesurinarias del marcador de resorción ósea CTx (telopéptido C-terminal liberado por el colágeno de tipoI) disminuyeron de manera significativa en el grupo de Bondronat con relación al del placebo. Estedescenso de los valores urinarios de CTx se correlacionó de manera significativa con la variableprincipal de eficacia SMPR (tau b de Kendall (p<0,001)). La tabla 3 ofrece un resumen tabulado de losdatos secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasisóseas)

Placebo Bondronat 50 mg valor de pDolor óseo * 0,20 -0,10 p=0,001

Consumo de analgésicos * 0,85 0,60 p=0,019

Calidad de vida * -26,8 -8,3 p=0,032

Puntuación según el 0,54 0,33 p=0,008"performance status" de laOMS *CTx urinario ** 10,95 -77,32 p=0,001

* Media de la variación entre el valor basal y el último.** Mediana de la variación entre el valor basal y el último

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónEl ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en la zona superior del tubo digestivo tras suadministración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron entre 0,5 a 2 horas(mediana de 1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta llegó al 0,6%. El grado de absorción sealtera cuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). Labiodisponibilidad disminuye casi en un 90% si el ácido ibandrónico se administra con un desayunohabitual si se compara con la administración en ayunas. Si se administra 30 minutos antes de unacomida, la biodisponibilidad disminuye en un 30%. La biodisponibilidad no desciende de manerarelevante si el ácido ibandrónico se ingiere 60 minutos antes de una comida.

La biodisponibilidad de Bondronat se redujo en un 75% cuando los comprimidos se administraron 2horas después de una comida habitual. Así pues, se recomienda tomar los comprimidos después delayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y guardar el ayuno durante al menos 30 minutos despuésde la administración (ver Sección 4.2).

DistribuciónDespués de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une en seguida al hueso o seexcreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana es de 90 L,como mínimo, y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es entre el 40-50% de la dosiscirculante. La unión a las proteínas del plasma humano se acerca al 87% a concentracionesterapéuticas y, por tanto, la probabilidad de interacciones medicamentosas por desplazamiento esimprobable.

MetabolismoNo existen evidencias de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especiehumana.

EliminaciónLa fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea(40-50%, según los cálculos) y el resto se elimina por los riñones sin modificación alguna. La fracciónno absorbida del ácido ibandrónico se excreta de forma inalterada por las heces.

El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio y depende de la dosis y de la sensibilidadanalítica pero, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a60 horas. Sin embargo, los valores plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10%de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral,respectivamente.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido, situándose los valores medios dentro delmargen de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (aprox. 60 ml/min en mujeres posmenopáusicassanas) comprende el 50 al 60% del aclaramiento total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina.La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es consecuencia de la captación porel hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

20La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en ambos sexos.

RazaNo hay evidencia de que existan diferencias étnicas de relevancia clínica en la disponibilidad del ácidoibandrónico por los asiáticos y los caucásicos. Hay muy pocos datos disponibles sobre pacientes deorigen africano.

Pacientes con alteración renalEl aclaramiento renal del ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de alteración renal serelaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. (CLcr). No es necesario ajustar la dosis de lospacientes con alteración renal leve o moderada (CLcr 30 ml/min). Los sujetos con alteración renalgrave (CLCr < 30 ml/min) que recibieron 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21días presentaron concentraciones plasmáticas 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renalnormal. El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo hasta 44 ml/min en los sujetos conalteración renal grave. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg, el aclaramiento total, renal yextrarrenal se redujo en 67%, 77% y 50%, respectivamente, en los sujetos con alteración renal grave.Sin embargo, la tolerabilidad no disminuyó con el aumento de la exposición. Se recomienda reducir ladosis de los pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr<30 ml/min) a un comprimido de 50 mg porvía oral, una vez por semana (ver Sección 4.2).

Pacientes con alteraciones hepáticasNo hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en pacientes con alteración hepática. Elhígado no desempeña ningún papel importante para el aclaramiento del ácido ibandrónico ya que ésteno se metaboliza, sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, noes necesario ajustar la posología de las pacientes con alteraciones hepáticas. Además, como el ácidoibandrónico, en concentraciones terapéuticas, se une aproximadamente en un 87% a las proteínas, noparece probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías graves aumente de forma clínicamenterelevante las concentraciones plasmáticas del fármaco libre.

Pacientes de edad avanzadaEn un análisis multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de losparámetros farmacocinéticos examinados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es elúnico factor que merece consideración (ver sección sobre alteración renal).

Niños y adolescentesNo hay datos acerca del uso de Bondronat en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradassuficientemente superiores a la exposición humana máxima, por lo que su relevancia clínica esinsignificante.. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano dianaprimario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad:No se hallaron indicios de poder cancerígeno. Los ensayos de genotoxicidad tampoco revelaronpruebas de la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad sobre la función reproductora:Las ratas y los conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa y oral no presentarontoxicidad fetal directa ni efectos teratógenos. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en losestudios de toxicidad sobre la función reproductora de la rata fueron los esperados para este grupoterapéutico (bifosfonatos) y comprendieron un descenso del número de lugares de implantación,dificultades para el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de lapelvis renal y de los uréteres) así como anomalías en la dentición de la generación F1 de las ratas.

21


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimidoLactosa monohidratoPovidonaCelulosa microcristalinaCrospovidonaÁcido esteáricoSílice coloidal anhidra

RecubrimientoHipromelosaDióxido de titanio E171TalcoMacrogol 6000

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bondronat 50 mg comprimidos recubiertos con película, se suministra en blísteres (aluminio) de 7comprimidos y se presenta en envases de 28 u 84 unidades. Posible comercialización solamente dealgunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/012/009EU/1/96/012/010

229. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Junio de 1996

Fecha de la última revalidación: 25 de Junio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondronat 6 mg Concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 6 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6mg de ácido ibandrónico,(como 6,75 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica monohidratada).

Excipientes:Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para:

- La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas querequieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. .

- El tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

Bondronat debe ser únicamente utilizado por médicos con experiencia en el tratamiento de lahipercalcemia.

Para administración intravenosa.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mamay metástasis óseas es de 6 mg inyección intravenosa administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe serperfundida durante al menos 15 minutos. Para la perfusión, se debe añadir los contenidos de los viales/a sólo 100 ml de una solución isotónica de cloruro sódico o a 100 ml de solución de glucosa al 5%.Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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