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BONEFOS 400 mg capsulas, 60 capsulas

QUiMICA FARMACeUTICA BAYER, S.L.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bonefos 400 mg cápsulas.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula contiene 400 mg de clodronato disódico.

Excipientes: lactosa monohidrato.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula de gelatina dura, amarilla pálida, de tamaño 1, con la inscripción "Bonefos".

DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas.

Tratamiento de la osteólisis secundaria a neoplasias malignas.

4.2 Posología y forma de administración

El clodronato se elimina principalmente por vía renal. Por ello, durante el tratamiento conclodronato debe mantenerse una ingesta adecuada de líquidos.

Deberán suministrarse al paciente instrucciones claras acerca del modo de administración de lascápsulas.

Las cápsulas de Bonefos 400 mg deben tragarse enteras.

Se recomienda una dosis diaria de 1.600 mg administrada en una única toma. Cuando se empleandosis mayores, se recomienda administrar por separado (como una segunda dosis) la parte de ladosis que exceda de los 1.600 mg, como se indica a continuación.

· La dosis única diaria y la primera de las dos dosis deben administrarsepreferentemente por la mañana, con el estómago vacío, con un vaso de agua. Elpaciente debe, a partir de entonces, abstenerse de comer, de beber (otros líquidosdistintos al agua pura) y de tomar otros medicamentos por vía oral durante una hora.

· Cuando se empleen dos dosis diarias, la primera deberá tomarse como se ha indicadoanteriormente. La segunda dosis deberá tomarse entre dos comidas, más de dos horasdespués y una hora antes de comer, beber (otros líquidos distintos al agua pura) otomar cualquier otro medicamento por vía oral.

Deberá advertirse al paciente que nunca tome la cápsula de clodronato junto con leche, alimentosu otros fármacos que contengan calcio u otros cationes divalentes, ya que éstos pueden alterar laabsorción del clodronato.

· Niños

No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.

· Personas de edad avanzada

No existen recomendaciones posológicas especiales para las personas de edad avanzada. En losensayos clínicos se han incluido pacientes mayores de 65 años y no se ha descrito ningunareacción adversa específica de este grupo de edad.

· Pacientes adultos con función renal normal

Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas

Deberá administrarse una dosis de inicio elevada de 2.400 mg o 3.200 mg diarios, pudiendoreducirla gradualmente a 1.600 mg diarios, según la respuesta individual, para mantener lanormocalcemia.

Tratamiento de la osteólisis secundaria a neoplasias malignas

Cuando se administra el tratamiento oral para tratar el aumento de la resorción ósea sinhipercalcemia, la dosis se ajusta individualmente. La dosis de inicio recomendada es de 1.600 mgdiarios. Si se considera clínicamente necesario, puede aumentarse la dosis, pero no se recomiendasobrepasar los 3.200 mg diarios.

· Pacientes con insuficiencia renal

El clodronato se elimina principalmente por vía renal. Por ello debe utilizarse con precaución enpacientes con insuficiencia renal; no deben administrarse de forma continuada dosis diariassuperiores a los 1.600 mg.

Se recomienda reducir la posología del clodronato como se indica en el siguiente cuadro:

Aclaramiento de creatinina,Grado de insuficiencia renal DosisLeve 50-80 ml/min

Moderada 30-50 ml/min 1200 mg / día

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Tratamiento concomitante con otros bifosfonatos.

Pacientes con insuficiencia renal grave.

MINISTERIODE SANIDADY CONSUMOAgencia Española deMedicamentos yProductos Sanitarios4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe asegurarse una ingesta adecuada de líquidos durante el tratamiento con clodronato. Esto esespecialmente importante en los pacientes con hipercalcemia o insuficiencia renal.

El clodronato debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (véase elajuste de dosis en 4.2 "Posología y forma de administración").

Deberá vigilarse estrechamente la función renal del paciente cuando se administre clodronatojunto con antiinflamatorios no esteroideos (AINES), (ver apartado 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

Cuando se administren de forma concomitante antibióticos aminoglucósidos, deberán realizarsedeterminaciones plasmáticas de calcemia de forma frecuente, ya que aumenta el riesgo dehipocalcemia (ver apartado 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

Cuando se administra de forma concomitante fosfato de estramustina, el clodronato aumenta lasconcentraciones plasmáticas de fosfato de estramustina en un 80%, por lo que deberá ajustarse ladosis del fosfato de estramustina (ver apartado 4.5 Interacción con otros medicamentos y otrasformas de interacción).

En pacientes con cáncer que han recibido tratamiento combinado de bifosfonatos, por víaintravenosa y oral, se ha descrito osteonecrosis mandibular, asociada generalmente a la extraccióndental y/o a infección local (incluida la osteomielitis). Algunos de estos pacientes también estabanrecibiendo quimioterapia y corticoides. También se ha descrito osteonecrosis mandibular enpacientes con osteoporosis recibiendo bifosfonatos orales.

En pacientes con factores de riesgo concomitantes (por ejemplo, cáncer, quimioterapia,radioterapia, corticosteroides, mala higiene dental), se debería considerar una revisión dental conmedidas odontologicas preventivas antes del tratamiento con bifosfonatos.

Durante el tratamiento, estos pacientes deberían evitar, a ser posible, intervenciones dentalesinvasivas. Para aquellos pacientes que desarrollen una osteonecrosis mandibular durante la terapiacon bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta enfermedad. Para aquellos pacientes querequieran tratamientos dentales, no se dispone de datos que sugieran que la discontinuación deltratamiento con bisfosfatos reduzca el riesgo de la osteonecrosis de la mandibula. En base a lavaloración beneficio/riesgo el médico decidirá cual es el tratamiento a aplicar a cada paciente.

Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria agalactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones deLaponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Esta contraindicado el uso concomitante de otros bifosfonatos.

El clodronato se asocia a alteraciones renales cuando se administra simultáneamente conanalgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), especialmente con diclofenaco.

La administración simultánea de aminoglucósidos, aumenta el riesgo de hipocalcemia.El uso concomitante de fosfato de estramustina con clodronato aumenta las concentracionesplasmáticas de fosfato de estramustina hasta en un 80 %.

El clodronato forma complejos poco solubles con cationes divalentes. Las cápsulas de clodronatono deben ser ingeridas con comida o fármacos que contengan cationes divalentes (p. ej.:antiácidos o preparados con hierro).

4.6 Embarazo y lactancia

Aunque en los animales el clodronato atraviesa la barrera placentaria, se desconoce si en el serhumano pasa al feto. Además, se desconoce si el clodronato puede causar daños fetales o afectar ala reproducción en los seres humanos. Por consiguiente, no debe administrarse clodronato amujeres embarazadas, salvo que los beneficios terapéuticos sean claramente superiores a losposibles riesgos.

Se desconoce si el clodronato se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos seexcretan en la leche materna y a la posibilidad de reacciones adversas clínicamente significativasa clodronato en lactantes, la lactancia durante el tratamiento con clodronato no está recomendada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se desconocen.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se registran con mayor frecuencia son náuseas, vómitos y diarrea,que afectan aproximadamente a un 10% de los pacientes; estas reacciones suelen ser leves yaparecen más frecuentemente con las dosis más elevadas.

Frecuencia de las reacciones adversasSistema orgánicoTrastornos del metabolismo y de la Hipocalcemia asintomática Hipocalcemia sintomáticanutrición Aumento de la concentración séricaTrastornos gastrointestinales Diarrea**Trastornos hepatobiliares Ligero aumento de las Aumento de las transaminasasTrastornos de la piel y del tejido Reacción cutánea porsubcutáneo hipersensibilidad: reacciones

MINISTERIO* en pacientes con enfermedad metastásica, puede deberse a metástasis hepáticas y óseas.** habitualmente leves

Se utiliza el término MedDRA más adecuado para describir una determinada reacción y sussinónimos y trastornos relacionados.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

Experiencia post-comercialización

· Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Deterioro de la función respiratoria en pacientes con asma por hipersensibilidad a la aspirina.Reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan en forma de trastornos respiratorios.

· Trastornos renales y urinarios

Deterioro de la función renal (elevación de la creatinina sérica y proteinuria), lesión renal grave,especialmente tras infusión intravenosa rápida de dosis elevadas de clodronato.

Se han descrito casos aislados de insuficiencia renal, rara vez con desenlace mortal, sobre todocon la administración simultánea de AINEs, especialmente con diclofenaco.

· Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han comunicado casos aislados de osteonecrosis mandibular, principalmente en pacientes quehabían recibido tratamiento previo con aminobifosfonatos, como zoledronato y pamidronato(véase también la sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

4.9 Sobredosis

· Síntomas

Tras la administración intravenosa de dosis elevadas de clodronato se han observado aumentos dela creatinina plasmática e insuficiencia renal.

· Tratamiento

El tratamiento de la sobredosis será sintomático. Debe asegurarse una hidratación adecuada,vigilando la función renal y los niveles plasmáticos de calcio.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bifosfonatos

Código ATC: M05BA.

MINISTERIOEl clodronato se define químicamente como un bifosfonato y es un análogo del pirofosfatonatural. Los bifosfonatos tienen una gran afinidad por tejidos mineralizados como el hueso. Invitro inhiben la precipitación del fosfato cálcico, bloquean su transformación en hidroxiapatita,retrasan la agregación de los cristales de apatita en cristales de mayor tamaño y enlentecen ladisolución de estos cristales.

Sin embargo, el principal mecanismo de acción del clodronato es la inhibición de la resorciónósea por parte de los osteoclastos. El clodronato inhibe la resorción ósea inducida de variasformas. En ratas en crecimiento, esta inhibición de la resorción ósea con dosis altas de clodronatoprovoca un engrosamiento de las metáfisis de los huesos largos.

En ratas ovariectomizadas, la resorción ósea se inhibe con dosis tan bajas como 3 mg/kgadministradas subcutáneamente una vez a la semana. A dosis farmacológicas, el clodronato evitala reducción de la densidad ósea. La eficacia farmacológica del clodronato se ha demostrado endiferentes modelos experimentales preclínicos de osteoporosis, incluido el de la deficiencia deestrógenos. Se ha demostrado que el efecto inhibidor de la resorción ósea del clodronato dependede la dosis y no afecta negativamente a la mineralización ni a otros aspectos cualitativos delhueso. El clodronato también inhibe la resorción ósea en la osteodistrofia renal experimental.

En los seres humanos, la capacidad para inhibir la resorción ósea del clodronato ha sidoestablecida en estudios histológicos, cinéticos y bioquímicos. Sin embargo, los mecanismosexactos de inhibición de la resorción ósea son en parte desconocidos. El clodronato inhibe laactividad de los osteoclastos, reduciendo la concentración sérica de calcio y la excreción urinariade calcio e hidroxiprolina. El clodronato evita la pérdida ósea de la cadera y de la columna lumbarasociada al cáncer de mama en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. En los sereshumanos no se han observado efectos sobre la mineralización ósea normal cuando el clodronatose administra en monoterapia a dosis que inhiben la resorción ósea. En pacientes con cáncer demama y mieloma múltiple se ha observado una disminución del riesgo de fracturas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

· Absorción

Como ocurre con otros bifosfonatos, la absorción gastrointestinal del clodronato es baja,aproximadamente del 2 %. Se absorbe rápidamente, y tras una dosis única la concentraciónplasmática máxima se alcanza en 30 minutos. Debido a la alta afinidad del clodronato por elcalcio y otros cationes divalentes, su absorción es insignificante cuando se administra conalimentos o fármacos que contienen cationes divalentes. En un estudio en el que se administróclodronato 2 horas antes del desayuno como tratamiento de referencia, su biodisponibilidaddisminuyó al reducir el intervalo entre la dosis y el desayuno a 1 hora ó 0,5 horas, aunque lasdiferencias no fueron estadísticamente significativas (biodisponibilidad relativa del 91 % y del69 %, respectivamente). Además, existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual enla absorción gastrointestinal del clodronato. A pesar de esta gran variabilidad intraindividual en laabsorción, durante el tratamiento a largo plazo la exposición al clodronato permanece constante.

· Distribución y eliminación

La unión del clodronato a las proteínas plasmáticas es baja, y su volumen de distribución es de20-50 litros. La eliminación del clodronato del suero se produce en dos fases claramentediferenciadas: la fase de distribución, con una semivida de unas 2 horas, y la fase de eliminación,que es muy lenta porque el clodronato se une fuertemente al hueso. El clodronato se eliminaprincipalmente a través de los riñones. Aproximadamente el 80 % del clodronato absorbido sedetecta en orina a los pocos días. La sustancia unida al hueso (aproximadamente un 20 % de lacantidad absorbida) se excreta más lentamente, y el aclaramiento renal es aproximadamente un75 % del aclaramiento plasmático.

· Características en los pacientes

El clodronato afecta a los huesos, por lo que no existe una relación clara entre las concentracionesplasmáticas o sanguíneas de clodronato y la actividad terapéutica o las reacciones adversasfarmacológicas. Salvo la insuficiencia renal, que reduce el aclaramiento renal del clodronato, superfil farmacocinético no se ve afectado por ningún factor conocido relacionado con la edad, elmetabolismo del fármaco u otras situaciones patológicas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

· Toxicidad aguda

En los estudios de dosis única en ratones y ratas se han obtenido los siguientes valores de DL50:

Administración oral Administración intravenosa> 3.600 mg/kg (ratón) 160 mg/kg (ratón)2.200 mg/kg (rata) 120 mg/kg (rata)

En ratones y ratas, los signos clínicos de toxicidad aguda comprendieron: disminución de laactividad motora, convulsiones, pérdida de conocimiento y disnea. En cerdos enanos, la dosisintravenosa de 240 mg/kg resultó tóxica tras dos o tres administraciones.

· Tolerancia sistémica

Se han realizado estudios de toxicidad con dosis múltiples en ratas y cerdos enanos, con unaduración de 2 semanas a 12 meses. En estos estudios se registraron pocos fallecimientos. Laadministración intravenosa de dosis diarias de 140 a 160 mg/kg durante 1-7 días resultó letal enratas. En cerdos enanos, una dosis intravenosa diaria de 80 mg/kg durante 7-13 días causóvómitos y debilidad generalizada antes de provocar la muerte. Con dosis orales diarias de 100 a480 mg/kg en ratas y de 800 mg/kg en cerdos enanos no se registraron fallecimientos relacionadoscon la sustancia del ensayo.

En los estudios de toxicidad, el efecto del clodronato se observó en los siguientes órganos (loscambios detectados aparecen entre paréntesis): hueso (esclerosis relacionada con los efectosfarmacológicos del clodronato), tracto gastrointestinal (irritación), sangre (linfopenia, efectossobre la hemostasia), riñones (dilatación tubular, proteinuria) e hígado (elevación de lastransaminasas séricas).

· Toxicidad en la reproducción

El clodronato no causó daño fetal en los estudios realizados en animales, aunque las dosiselevadas redujeron la fertilidad de los machos. Tras administrar clodronato por vía subcutáneadurante un mes a ratas recién nacidas, se observaron cambios esqueléticos similares a los de laosteopetrosis, relacionados con los efectos farmacológicos del clodronato.· Potencial genotóxico, carcinogenicidad

El clodronato no ha demostrado potencial genotóxico. En los estudios en ratas y ratones no se hanobservado efectos carcinogénicos.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido:

Lactosa monohidratoTalcoEstearato cálcicoSílice coloidal anhidra

Cubierta:

Cápsula de gelatina duraDióxido de titanio (E171)Óxido de hierro rojo (E172)Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

No utilice el preparado después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de plástico (HDPE) con tapón de plástico (LDPE), con 60 o 120 cápsulas.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Guarde todos los fármacos adecuadamente y manténgalos fuera del alcance de los niños.

MINISTERIO


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Química Farmacéutica Bayer, S.L.Avda. Baix Llobregat, 3-508970 Sant Joan Despí (Barcelona)España


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.547

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

1 de Junio de 1995

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2007

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