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BOTOX 100 unidades polvo para solucion inyectable, vial

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BOTOX 100 Unidades Allergan polvo para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Toxina botulínica* tipo A, 100 Unidades Allergan/vial* de Clostridium botulinum

Las unidades de toxina botulínica no son intercambiables con otros medicamentos que contengantoxina botulínica.

Ver la lista completa de excipientes en la sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.Polvo blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

BOTOX está indicado para el tratamiento de:

Blefarospasmo, espasmo hemifacial y distonías focales asociadas.

Distonía cervical (tortícolis espasmódica).

Espasticidad focal,- Asociada con la deformidad dinámica del pie equino producida por espasticidad enpacientes pediátricos ambulantes con parálisis cerebral, de dos o más años de edad.- De la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto.

Hiperhidrosis primaria de la axila severa y persistente, que interfiere con las actividades de la vidacotidiana y es resistente a tratamiento tópico.

4.2 Posología y forma de administración

Las unidades de toxina botulínica no son intercambiables de un producto a otro. Las dosisrecomendadas en unidades Allergan son diferentes de otras preparaciones a base de toxinabotulínica.

No se realizado estudios adecuados a dosis geriátricas. La dosis elegida debería ser la misma; sinembargo se recomienda la menor dosis efectiva.

No se ha demostrado la seguridad y eficacia de BOTOX en el tratamiento del blefarospasmo, elespasmo hemifacial, o la distonía cervical en niños (menores de 12 años).

No se ha investigado la seguridad y eficacia de BOTOX en el tratamiento de la hiperhidrosis

primaria de la axila en niños y adolescentes menores de 18 años.

BOTOX solamente deberá ser administrado por médicos especialistas y con experiencia en eltratamiento y en el uso del equipo necesario.

En general no se han establecido los niveles de dosis óptimos válidos ni el número de puntos deinyección por músculo en todas las indicaciones. En estos casos, el médico preparará losregímenes individuales de tratamiento. Los niveles óptimos de dosis deben determinarse mediantetitulación.

Los volúmenes a inyectar recomendados por punto de inyección del músculo oscilan entre 0,05 ­0,1 ml (blefarospasmo, espasmo hemifacial) y 0,1 ­ 0,5 ml (distonía cervical, parálisis cerebral).El volumen a inyectar recomendado por inyección intradérmica en la hiperhidrosis primaria de laaxila es de 0,1-0,2 ml.

Ver tabla de dilución en la sección 6.6.

Ver instrucciones de uso, manipulación y eliminación de los viales en la sección 6.6.

Blefarospasmo/ Espasmo hemifacialSe inyecta BOTOX reconstituido utilizando una aguja estéril 27-30 gauge / 0,40-0,30 mm. No serequiere guía electromiográfica. La dosis inicial recomendada es de 1,25-2,5 Unidades inyectadaen ­los músculos orbiculares del ojo medial y lateral del párpado superior y en el músculoorbicular del ojo lateral del párpado inferior. Si los espasmos interfieren con la visión también sepueden administrar inyecciones adicionales en la región de las cejas, en el músculo orbicularlateral y en la región facial superior. Evitando la inyección próxima al elevador palpebral superiorse pueden reducir las complicaciones de ptosis. Evitando las inyecciones en la zona medial delpárpado inferior y por tanto disminuyendo la difusión hacia el músculo oblicuo inferior, se puedenreducir posibles complicaciones de diplopia. Los gráficos que aparecen a continuación muestranlos posibles puntos de inyección:

En general, el efecto inicial de las inyecciones se manifiesta durante los tres días siguientes yalcanza un máximo una o dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento duraaproximadamente tres meses, tras lo cual se puede repetir el procedimiento si fuera necesario. Alrepetir el tratamiento, se puede aumentar la dosis hasta el doble si se considera insuficiente larespuesta al tratamiento inicial. Sin embargo, el beneficio derivado de inyectar más de 5,0Unidades por sitio parece ser muy pequeño. La dosis inicial no debe exceder las 25 Unidades porojo. Normalmente, no se obtiene beneficio adicional aplicando el tratamiento con una frecuenciainferior de cada tres meses.En el tratamiento del blefarospasmo la dosis total nunca debe exceder las 100 Unidades cada 12semanas.

MINISTERIOLos pacientes con espasmo hemifacial o con trastornos del VII par (nervio facial) se deben tratarcomo a aquellos pacientes con blefarospasmo unilateral, inyectando otros músculos facialesafectados según se requiera.

Distonía cervicalSe inyecta BOTOX reconstituido utilizando una aguja del tamaño apropiado (generalmente de 25-30 gauge / 0,50 ­ 0,30 mm).

En ensayos clínicos, el tratamiento de la distonía cervical, generalmente implica la inyección deBOTOX en el músculo(s) esternocleidomastoideo, en el elevador de la escápula, escaleno,esplenio de la cabeza, semiespinal, largo del cuello y/o trapecio. Esta lista no es exhaustiva ya quecualquiera de los músculos responsables de controlar la posición de la cabeza puede estarimplicado y por tanto requerir tratamiento.Para seleccionar la dosis adecuada, se debe tener en cuenta la masa muscular y el grado dehipertrofia o atrofia muscular. Los patrones de activación muscular pueden cambiar de formaespontánea en la distonía cervical sin que exista un cambio en la manifestación clínica de ladistonía.En caso de existir alguna dificultad para aislar músculos individuales, las inyecciones se debenrealizar con ayuda electromiográfica. En los ensayos clínicos controlados iniciales para establecerla seguridad y eficacia del producto en el tratamiento de la distonía cervical, las dosis de BOTOXreconstituido inyectadas oscilaban entre 140 a 280 Unidades. En estudios más recientes, las dosisoscilan entre 95 y 360 Unidades (con una media aproximada de 240 Unidades). Al igual que concualquier tratamiento farmacológico, se debe iniciar el mismo con la dosis eficaz más baja enpacientes que no lo hayan recibido previamente. No se deben inyectar más de 50 Unidades en unsolo punto. Tampoco se deben administrar más de 100 Unidades en el músculoesternocleidomastoideo. Para reducir al mínimo la incidencia de disfagia, no se debería inyectar elesternocleidomastoideo bilateralmente. No se deben inyectar más de 200 Unidades totales en laprimera sesión de terapia, ajustando la dosis en las sesiones siguientes en función de la respuestainicial. No se debe exceder una dosis total de 300 Unidades en ninguna sesión. El número óptimode puntos de inyección depende del tamaño del músculo.

La mejoría clínica normalmente aparece en las dos primeras semanas posteriores a la inyección.El máximo beneficio clínico generalmente se obtiene aproximadamente seis semanas después dela inyección. No se recomienda repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 10 semanas. Segúnlos ensayos clínicos realizados, la duración del efecto beneficioso mostró una variaciónsubstancial (de 2 a 33 semanas), con una duración típica de aproximadamente 12 semanas.

Parálisis cerebral infantilSe inyecta BOTOX reconstituido utilizando una aguja estéril de 23-26 gauge / 0,60-0,45 mm. Seadministra mediante dos inyecciones, una en el vientre medial y otra en el lateral del músculogastrocnemio (gemelos de la pantorrila) afectado. Para tratar la hemiplejía, la dosis inicialrecomendada es de 4 Unidades/kg de peso corporal en el miembro afectado. Para tratar la diplejía,la dosis inicial recomendada es de 6 Unidades/kg de peso corporal dividida entre los miembrosafectados. La dosis total no debe exceder 200 Unidades.La mejoría clínica generalmente aparece durante las dos semanas siguientes a la inyección. Larepetición de tratamiento se debe realizar cuando disminuya el efecto clínico de la inyecciónanterior, pero nunca con una frecuencia inferior a tres meses. Si es posible, se debe adaptar elrégimen posológico para conseguir un intervalo de al menos seis meses entre las sesiones detratamiento.

Espasticidad focal de miembro superior secundaria a un ictusSe inyecta BOTOX reconstituido utilizando una aguja estéril de 25, 27 ó 30 gauge para losmúsculos superficiales y una aguja más larga para la musculatura profunda. Puede ser útillocalizar la musculatura afectada mediante electromiografía o técnicas de neuroestimulación. Lainyección del producto en múltiples puntos permitirá un contacto más uniforme entre BOTOX ylas áreas musculares inervadas, lo cual es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño.

La dosis exacta y el número de puntos de inyección se ajustarán en cada caso de forma individual,según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, de la gravedad de laespasticidad, de la presencia de debilidad muscular local y de la respuesta del paciente altratamiento previo.En los ensayos clínicos controlados se han administrado las dosis siguientes:

Músculo Dosis total; número de puntos de inyecciónFlexor profundo de los dedos 15 - 50 Unidades; 1-2 puntos de inyecciónFlexor superficial de los dedos 15 - 50 Unidades; 1-2 puntos de inyecciónFlexor radial del carpo 15 - 60 Unidades; 1-2 puntos de inyecciónFlexor cubital del carpo 10 - 50 Unidades; 1-2 puntos de inyecciónAductor del pulgar 20 Unidades; 1-2 puntos de inyecciónFlexor largo del pulgar 20 Unidades; 1-2 puntos de inyección

En ensayos clínicos controlados y en abiertos no controlados, se administraron en cada sesión detratamiento, dosis de entre 200 y 240 Unidades distribuidas entre los músculos seleccionados.

En ensayos clínicos controlados se hizo un seguimiento de los pacientes durante 12 semanas trasun tratamiento único. La mejoría del tono muscular se produjo en las dos semanas siguientes a laadministración del tratamiento, observándose el efecto máximo entre las cuatro y seis semanas.En un estudio de seguimiento abierto, no controlado, se re-inyectó nuevamente a la mayoría de lospacientes tras un intervalo de 12 a 16 semanas, cuando el efecto sobre el tono muscular habíadisminuido. Estos pacientes recibieron hasta cuatro inyecciones con una dosis acumuladamáxima de 960 unidades en un período de 54 semanas. A criterio del médico, se podrá repetir lasdosis, cuando haya disminuido el efecto de una inyección previa. No se debe reinyectar antes deque hayan transcurrido 12 semanas desde la última inyección. La dosis de BOTOX y ladistribución de los músculos a inyectar pueden cambiar en cada reinyección según el grado ypatrón de la espasticidad muscular. Se deberá administrar la mínima dosis eficaz.

Hiperhidrosis primaria de la axilaSe inyecta BOTOX reconstituido (100Unidades/4 ml) utilizando una aguja estéril de 30 gauge. Seinyectan 50 Unidades de BOTOX por vía intradérmica, repartidos equitativamente en distintospuntos del área hiperhidrótica de cada axila separados 1-2 cm entre sí. El área hiperhidrótica sepuede definir empleando técnicas estándar de tinción como por ejemplo el test de almidón-yodode Minor. No se han realizado estudios con dosis distintas a las 50 Unidades por axila por lo queno se pueden recomendar.

La mejoría clínica normalmente aparece durante la primera semana posterior a la inyección. Larepetición de la inyección de BOTOX se podrá realizar cuando disminuya el efecto clínico de lainyección anterior y el especialista lo considere necesario. No se debe repetir el tratamiento enintervalos inferiores a 16 semanas. (Ver sección 5.1)

Todas las indicacionesEn caso de que el tratamiento no sea eficaz después de la primera sesión, es decir si después de unmes tras la inyección, no se observa mejoría clínica significativa respecto a la situación inicial, sedeberán tomar las siguientes medidas:· Verificación clínica, que puede incluir examen electromiográfico por el especialista, de laacción de la toxina en el músculo(s) inyectado.· Analizar las causas del fallo, por ejemplo selección errónea del músculo a inyectar, dosisinsuficiente, técnica de inyección no adecuada, aparición de contractura fija, músculosantagonistas demasiado débiles, formación de anticuerpos neutralizantes frente a la toxina.· Evaluar nuevamente si es adecuado el tratamiento con toxina botulínica tipo A.· En ausencia de cualquier efecto indeseable como resultado de la primera sesión detratamiento, aplicar una segunda sesión teniendo en cuenta lo siguiente: a) ajustar la dosis enbase al análisis de falta de respuesta al tratamiento previo; b) utilizar guía electromiografica;y c) mantener un intervalo de tres meses entre ambas sesiones de tratamiento.

En caso de que tras inyecciones repetidas no se observe eficacia del tratamiento o disminuya elefecto, se deberán utilizar métodos de tratamiento alternativos.

4.3 Contraindicaciones

BOTOX está contraindicado en:- Individuos con hipersensibilidad conocida a toxina botulínica tipo A o a cualquiera de losexcipientes de la formulación.- En caso de que exista infección en el (los) punto(s) de inyección propuestos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de administrar BOTOX es necesario conocer la anatomía relevante y cualquier alteraciónde la misma debida a intervenciones quirúrgicas previas. No se deben sobrepasar lasdosificaciones y frecuencias de administración de BOTOX recomendadas.

Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad graves y/o inmediatas que incluyenanafilaxia, enfermedad del suero, urticaria, edema de tejidos blandos, y disnea. Algunas de estasreacciones se han descrito tras el uso de BOTOX sólo o junto con otros productos asociados aotras reacciones similares. Si se producen tales reacciones tras la inyección de BOTOX se debeinterrumpir e instituir inmediatamente un tratamiento médico apropiado inmediatamente, comoepinefrina. Ver sección 4.8c para mayor información.

Se han notificado reacciones adversas debidas a la diseminación a distancia de la toxina (versección 4.8), que en algún caso ha producido la muerte del paciente, y que en algunos casos sehan asociado con disfagia, neumonía y/o debilidad significativa.

Los pacientes tratados con dosis terapéuticas pueden experimentar debilidad muscular exagerada.Los pacientes con trastornos neurológicos subyacentes entre los que se incluyen dificultades parala deglución presentan un riesgo mayor de sufrir estas reacciones adversas. El medicamento quecontiene toxina botulínica se debe utilizar bajo la supervisión de un especialista en estos pacientesy sólo se debe utilizar si se considera que el beneficio del tratamiento supera el riesgo. En lospacientes con antecedentes de disfagia y aspiración se deberán extremar las precauciones paradicho tratamiento.

Se debe advertir a los pacientes o a sus cuidadores que busquen asistencia médica inmediata en elcaso de que se presenten problemas para la deglución, al hablar o respirar.También se han descrito casos de disfagia tras la inyección en puntos distintos a la musculaturacervical (ver información adicional en la sección 4.4 "Distonía cervical").

Las fluctuaciones del efecto clínico durante el uso repetido de BOTOX (al igual que con todas lastoxinas botulínicas) pueden ser debidas a los distintos procedimiento de reconstitución del vial,intervalos de inyección, músculos inyectados y ligeras variaciones en los valores de potenciadebidos al método biológico empleado.

La formación de anticuerpos neutralizantes a la toxina botulínica tipo A puede reducir laefectividad del tratamiento con BOTOX inactivando la actividad biológica de la toxina. Losresultados de algunos estudios sugieren que las inyecciones de BOTOX a intervalos másfrecuentes o a dosis más altas pueden provocar una mayor incidencia en la formación deanticuerpos.

Como con cualquier tratamiento que posibilite a los pacientes previamente sedentarios que puedareanudar sus actividades, se debe advertir al paciente que posiblemente ha llevado una vidasedentaria durante tiempo, de que debe reanudar la actividad de manera gradual.

Se deberá tener precaución al administrar BOTOX cuando exista inflamación en el sitio deinyección propuesto o cuando exista excesiva debilidad o atrofia en el músculo diana. También sedeberá tener precaución cuando se administre BOTOX a pacientes con enfermedades neuropáticasmotoras periféricas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica o neuropatía motora).

BOTOX solo se debería utilizar con extrema precaución y bajo estricta supervisión en pacientescon evidencia subclínica o clínica de trastornos de la transmisión neuromuscular, por ejemplo,miastenia gravis o Síndrome de Eaton Lambert; Estos pacientes pueden tener una sensibilidadaumentada a agentes como BOTOX, lo que puede dar lugar a una debilidad muscular excesiva.Los pacientes con trastornos neuromusculares pueden presentar un riesgo aumentado de efectossistémicos clínicamente significativos entre los que se incluyen disfagia e insuficienciarespiratoria graves a las dosis terapéuticas típicas de BOTOX.

BOTOX contiene albúmina sérica humana. Cuando se administran medicamentos preparados apartir de suero o plasma humanos, no se puede descartar completamente la posibilidad deenfermedades infecciosas causadas por la transmisión de agentes infecciosos. Para reducir elriesgo de transmisión de los mismos, se aplican controles estrictos en la selección de los donantesde sangre y sus donaciones tomando las precauciones adecuadas y se incluyen procedimientos deinactivación de virus en los procesos de producción.

Como con cualquier otra inyección, puede producirse una lesión asociada al procedimiento deinoculación. Una inyección puede dar lugar a una infección, dolor, inflamación, parestesia,hipoestesia, hinchazón, edema, eritema, y/o hemorragia/hematoma localizados. El dolor asociadoal pinchazo con la aguja y/o ansiedad puede dar lugar a respuestas vasovagales, por ejemplo,síncope, hipotensión, etc. Se debe tener cuidado al realizar inyecciones cerca de estructurasanatómicas vulnerables.

BlefarospasmoEl parpadeo reducido debido a la inyección de toxina botulínica en el músculo orbicular puedeconducir a una lesión corneal. Se debe comprobar cuidadosamente la sensibilidad de la córnea enaquellos ojos que hayan sido operados previamente, para no inyectar en la región del párpadoinferior y evitar el ectropión. Se debe también tratar adecuadamente cualquier defecto epitelial;

MINISTERIOesto puede requerir el uso de gotas protectoras, pomadas, lentes de contacto blandas terapéuticaso cerrar el ojo mediante parches u otros medios.

En los tejidos blandos del párpado se produce equimosis fácilmente; esto se puedereducir/minimizar aplicando presión en el sitio de inyección inmediatamente después de ésta.

Debido a la actividad anticolinérgica de la toxina botulínica, se deberá tener precaución cuando setrate a pacientes con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado.

Distonía cervicalSe deberá informar a los pacientes con distonía cervical de la posibilidad de que sufran disfagiaque puede ser muy leve, pero podría ser grave. La disfagia puede persistir de 2 a 3 semanas tras lainyección, pero se han notificado casos en los que puede durar hasta 5 meses después de lainyección. Como consecuencia de la disfagia, puede aparecer aspiración, disnea y en algunoscasos puede ser necesaria alimentación enteral asistida. En raros casos de disfagia se ha notificadotras la misma neumonía por aspiración y muerte.

La inyección de menos de 100 Unidades en el músculo esternocleidomastoideo puede reducir laincidencia de aparición de disfagia. Los pacientes con menor masa muscular en el cuello, oaquellos a los que se les inyecta el músculo esternocleidomastoideo bilateralmente, han mostradotener mayor riesgo de aparición de disfagia. La disfagia es atribuible a la diseminación de latoxina hacia la musculatura esofágica. Las inyecciones en el músculo elevador de la escápulapueden estar asociadas con un aumento del riesgo de infección de las vías respiratorias superioresy disfagia.

La disfagia puede dar lugar a una menor ingesta de comida y agua provocando pérdida de peso ydeshidratación. Los pacientes con disfagia subclínica pueden presentar un mayor riesgo deexperimentar una disfagia más grave tras la inyección de BOTOX.

Espasticidad focal asociada con la parálisis cerebral infantil y espasticidad focal de la muñeca yde la mano secundaria a un ictus en el adultoBOTOX es un tratamiento para la espasticidad focal cuya eficacia sólo se ha estudiado enasociación con los regímenes habituales de cuidado de estos pacientes y no está indicado comosustitutivo de los mismos. No parece que BOTOX sea eficaz para mejorar el grado de movilidaden articulaciones afectadas por una contractura fija.

Hiperhidrosis primaria de la axilaSe deberá realizar una historia clínica y un examen físico, así como las pruebas complementariasespecíficas que sean necesarias, para excluir posibles causas de la aparición de hiperhidrosissecundaria (por ejemplo, hipertiroidismo, feocromocitoma). Esto evitará el tratamientosintomático de la hiperhidrosis sin el diagnóstico y/o tratamiento de la enfermedad subyacente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede ver potenciado por los antibióticosaminoglucósidos o espectinomicina, o por otros fármacos que interfieran en la transmisiónneuromuscular, como los relajantes musculares del tipo de la tubocurarina.

Se desconoce el efecto de administrar diferentes serotipos de neurotoxina botulínica al mismotiempo, o con meses de diferencia. La excesiva debilidad neuromuscular puede ser exacerbada porla administración de otra toxina botulínica antes de la resolución de los efectos de una toxinabotulínica administrada previamente.No se han realizado estudios de interacción. No se han descrito interacciones clínicamentesignificativas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de toxina botulínica tipo A en mujeresembarazadas. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que existe toxicidad (Versección 5.3). No se conoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, no se recomienda el uso deBOTOX durante el embarazo a no ser que sea totalmente necesario.

Lactancia

Se desconoce si BOTOX se excreta por la leche materna, por lo que no se recomienda su usodurante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se pueden predecir a priori los efectos de BOTOX sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Sus efectos solo se pueden evaluar después del tratamiento

4.8 Reacciones adversas

a) GeneralesEn base a los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados, la frecuencia de aparición dereacciones adversas en los pacientes tratados con BOTOX según las distintas indicaciones puedeser del 35% para los tratados de blefarospasmo, 28% para distonía cervical, 17% para parálisiscerebral infantil , y 11% para hiperhidrosis primaria de la axila.

El 16% de los pacientes que participaron en ensayos clínicos a los que se les administró BOTOXpara el tratamiento de la espasticidad focal del miembro superior asociada a ictus experimentaronuna reacción adversa.

En general, las reacciones adversas se producen en los días siguientes a la inyección y sontransitorios.

En casos aislados, las reacciones adversas pueden tener una duración de varios meses o más.

La debilidad muscular local es la acción farmacologicamente esperada de la toxina botulínica enel tejido muscular.

Al igual que con la administración de cualquier inyección, puede aparecer dolor localizado,sensibilidad y/o contusión-equimosis en el lugar de aplicación de la misma. Se han notificadotambién casos de fiebre y síndrome gripal tras inyecciones de toxina botulínica.

b) Reacciones adversas - frecuencia por indicación

En base a la experiencia de los ensayos clínicos la frecuencia de aparición de reacciones adversaspor indicación es la siguiente. La frecuencia se define de la siguiente forma: Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); Raras (>1/10.000, <1/1.000); Muy raras (< 1/10.000).

Blefarospasmo/espasmo hemifacial

Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes: cansancio, paresia facial y parálisis facial.

Trastornos ocularesMuy frecuentes: Ptosis del párpadoFrecuentes: Queratitis punctata, lagoftalmos, ojo seco, fotofobia y aumento dellagrimeo.Poco frecuentes: Queratitis, ectropion, diplopía, entropion, trastorno visual y visiónborrosa.Raras: Edema de párpadoMuy raras: Úlcera corneal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes: Erupción cutánea, dermatitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Irritación y edema facialPoco frecuentes: fatiga-cansancio

Distonía cervical

Infecciones e infestacionesFrecuentes: Rinitis e infección de las vías respiratorias superiores

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Mareo, hipertonía, hipoestesia, somnolencia y dolor de cabeza

Trastornos ocularesPoco frecuentes: Diplopía y ptosis del párpado

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes: Disnea y disfonía

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: Disfagia (ver sección c. más abajo)Frecuentes: Sequedad de boca y nauseas

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoMuy frecuentes: Debilidad muscularFrecuentes: Rigidez y dolor musculoesqueléticos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: DolorFrecuentes: Astenia, síndrome gripal y malestarPoco frecuentes: Pirexia

Parálisis cerebral infantil

MINISTERIOInfecciones e infestacionesMuy frecuentes: Infección vírica e infección de oído

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Somnolencia y parestesia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Erupción cutánea

Trastornos musculoesquléticos y del tejido conectivoFrecuentes: Mialgia y debilidad muscular

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: Incontinencia urinaria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Alteración de la marcha y malestar

Espasticidad focal del miembro superior asociada a ictus

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: Depresión e insomnio

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: HipertoníaPoco frecuentes: Hipoestesia, dolor de cabeza, parestesia, falta de coordinación y amnesia

Trastornos del oído y del laberinto:Poco frecuentes: Vértigo

Trastornos vasculares:Poco frecuentes: Hipotensión ortostática

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: Nauseas y parestesia oral

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: Equimosis y purpuraPoco frecuentes: Dermatitis, prurito y erupción cutánea

Trastornos musculoesquléticos y del tejido conectivo:Frecuentes: Dolor en extremidades y debilidad muscularPoco frecuentes: Artralgia y bursitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: Hemorragia e irritación en el lugar de inyecciónPoco frecuentes: Astenia, dolor, hipersensibilidad en el punto de inyección, malestar yedema periférico.

Algunas de las reacciones poco frecuentes pueden estar relacionadas con la enfermedad.

Hiperhidrosis primaria de la axilaTrastornos del sistema nervioso:Frecuentes: Dolor de cabeza

Trastornos vascularesFrecuentes: Sofocos

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: Nauseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Hiperhidrosis (sudoración en zonas distintas a las axilas)Poco frecuentes: Prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoPoco frecuentes: Debilidad muscular, mialgia, artropatía y dolor en extremidades.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes: reacciones y dolor en el punto de inyecciónPoco frecuentes: Astenia, edema y dolor en el lugar de la inyección

En el tratamiento de la hiperhidrosis primaria de la axila, se ha detectado un aumento de lasudoración en zonas distintas de la axila en el 4,5 % de los pacientes hasta un mes después a lainyección, y no se observó un patrón definido respecto a las zonas anatómicas afectadas. Enaproximadamente el 30% de los pacientes esto se resolvió en cuatro meses.

Se han notificado también casos poco frecuentes (0,7%) de debilidad del brazo, que fueronmoderados, transitorios y no precisaron tratamiento, recuperándose sin secuelas. Esta reacciónadversa puede estar relacionada con el tratamiento, la técnica de inyección, o ambos. En el casopoco frecuente de que aparezca debilidad muscular, se puede considerar el llevar a cabo unexamen neurológico. Se recomienda además repetir la evaluación de la técnica de inyección antesde proceder a una nueva inyección, para verificar que ésta se lleva a cabo a nivel intradérmico

c) Información adicional

La severidad de la disfagia oscila entre leve y severa, con posibilidad de aspiración, lo queocasionalmente puede requerir intervención médica. Ver sección 4.4.

Se han descrito muy raramente reacciones adversas relacionadas con la diseminación a distanciade la toxina lejos del sitio de administración (debilidad muscular exagerada, disfagia, aspiración/neumonía por aspiración, con un desenlace mortal en algunos casos). (Ver sección 4.4).

Desde la puesta en mercado de este producto se han descrito otras reacciones adversas: disartria:,dolor abdominal; visión borrosa; pirexia; parálisis facial focal; hipoestesia; malestar; mialgia;prurito; hiperhidrosis; diarrea, anorexia; hipoacusia; tinnitus; radiculopatía; síncope; miasteniagravis; eritema multiforme; dermatitis psoriasiforme; vómitos y plexopatía humeral.

Se han descrito también algunos casos aislados de alteraciones del sistema cardiovascular, talescomo arritmia e infarto de miocardio, algunos con desenlace mortal. Algunos de los pacientesafectados, presentaban factores de riesgo tales como afección cardiovascular.Se han descrito muy raramente reacciones de hipersensibilidad grave y/o inmediata, que incluíananafilaxia, enfermedad del suero, urticaria, edema de tejidos blandos, y disnea. Algunas de estasreacciones adversas descritas tras la utilización de BOTOX sólo o en asociación con otrosmedicamentos que causan reacciones similares.

Se ha descrito un caso de neuropatía periférica en un hombre adulto tras administrarle en cuatroseries de inyecciones de BOTOX, un total de 1800 Unidades (para espasmo de cuello y espalda, ydolor severo) durante un período de tiempo de 11 semanas.

Se ha descrito algún caso aislado de glaucoma de ángulo cerrado tras el uso de toxina botulínicapara el tratamiento de blefarospasmo.

Se han descrito casos de convulsiones de nueva instauración o recurrentes, típicamente enpacientes con predisposición a experimentar estos efectos. No se ha establecido la relación exactade estas reacciones adversas con la inyección de la toxina botulínica.Los casos descritos en niños eran en su mayoría procedentes de pacientes con parálisis cerebraltratados para espasticidad.El dolor relacionado con la inyección y/o ansiedad pueden dar lugar a respuestas vasovagales.

4.9 SobredosisNo se ha descrito ningún caso de toxicidad sistémica como consecuencia de la inyecciónaccidental o ingestión de BOTOX. Los signos de sobredosificación no son aparentesinmediatamente después de la inyección. En caso de inyección o ingestión accidental se debesometer al paciente a supervisión médica durante varios días para detectar posibles signos osíntomas de debilidad sistémica o parálisis muscular.

Aquellos pacientes que muestren síntomas de intoxicación por toxina botulínica tipo A (debilidadgeneralizada, ptosis, diplopía, alteraciones del habla y de la deglución, o paresia de los músculosrespiratorios) deben ser hospitalizados.

Al aumentar la dosis, se produce parálisis muscular profunda y generalizada. En caso de que sevea afectada la musculatura de la orofaringe y el esófago, se puede producir aspiración que puedellevar la paciente a sufrir una neumonía por aspiración. En caso de que se paralicen los músculosrespiratorios, será necesario proceder a entubar y aplicar respiración asistida hasta la recuperación.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Relajante muscular, agente de acción periférica.Código ATC M03A X01Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicosCódigo ATC D11AX.

La toxina botulínica tipo A bloquea la liberación de acetilcolina a nivel de las terminacionesnerviosas colinérgicas periféricas por escindir SNAP-25, proteína necesaria para que se produzcaadecuadamente la fijación y liberación de acetilcolina de las vesículas situadas en lasterminaciones nerviosas.

Tras la inyección, la toxina inicialmente se une rápidamente y con elevada afinidad a receptoresespecíficos de la superficie celular. A continuación, la toxina pasa a través de la membranaplasmática mediante endocitosis mediada por receptores, liberándose en el citosol. Este últimopaso va unido a una inhibición progresiva de la liberación de acetilcolina. Los signos clínicos semanifiestan a los 2-3 días, con un efecto máximo a las 5-6 semanas de la inyección.

Normalmente la recuperación tras la inyección intramuscular se produce a las 12 semanas de lainyección a medida que las terminales nerviosas se ramifican y conectan nuevamente con lasplacas terminales. Después de la inyección intradérmica, donde el objetivo son las glándulassudoríparas ecrinas, el efecto duró por término medio 7,5 meses tras la primera inyección en lospacientes tratados con 50 Unidades por axila. No obstante, en el 27,5% de los pacientes laduración del efecto fue de 1 año o superior. No se ha estudiado la recuperación de lasterminaciones nerviosas simpáticas que inervan las glándulas sudoríparas tras la inyecciónintradérmica con BOTOX.

Hiperhidrosis primaria de la axilaSe realizó un ensayo clínico doble ciego, multicéntrico en pacientes con hiperhidrosis primaria dela axila bilateral persistente, definida mediante una determinación gravimétrica basal de al menos50 mg de producción espontánea de sudor en cada axila en 5 minutos a temperatura ambiente y enreposo. Se aleatorizaron trescientos veinte pacientes para que recibieran 50 U de BOTOX (N=242) o bien placebo (N= 78). Se definieron como pacientes respondedores aquellos quemostraron una disminución de sudoración axilar de al menos un 50% respecto al valor basal. Enel objetivo primario, 4 semanas después de la inyección, la tasa de respuesta en el grupo tratadocon BOTOX fue del 93,8% respecto al 35,9% del grupo tratado con placebo (p<0,001). Laincidencia de respondedores en el grupo tratado con BOTOX continuó siendo significativamentesuperior (p< 0,001) a la de los pacientes tratados con placebo en las subsiguientesdeterminaciones de hasta 16 semanas.

En un estudio abierto de seguimiento, se reclutaron 207 pacientes que recibieron hasta 3tratamientos con BOTOX. En total, 174 pacientes completaron los 16 meses de duración de losdos estudios combinados (4 meses doble ciego y 12 meses abierto de seguimiento). Laincidencia de respuesta clínica a la semana 16 tras el primero (n= 287), segundo (n= 123) ytercer (n= 30) tratamiento fue del 85,0%, 86,2% y 80% respectivamente. La duración media delefecto basada en el estudio combinado (dosis única y estudio de seguimiento abierto), fue de 7,5meses tras el primer tratamiento; no obstante en el 27,5% de los pacientes el efecto deltratamiento duró 1 año o más.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generales de la sustancia activa:Estudios de distribución realizados en ratas muestran que tras su inyección, el complejo 125I-neurotoxina botulínica A difunde lentamente por el músculo gemelo tibial, sufre un rápidometabolismo sistémico y se excreta vía urinaria. En el músculo, la cantidad de sustanciamarcada se reduce hasta aproximadamente la mitad en aproximadamente 10 horas. En el puntode inyección, la radiactividad se une a grandes moléculas proteicas, mientras que en el plasmase une a moléculas pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las24 horas post inyección, el 60% de la radiactividad se excreta por orina. Probablemente, latoxina se metaboliza mediante proteasas y los componentes moleculares se reciclan a través delos circuitos metabólicos normales.

Dada la naturaleza de este producto, no se han llevado a cabo los habituales estudios deabsorción, distribución, biotransformación y eliminación.

Características en pacientes:Se cree que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas de BOTOX es muy pequeña.Estudios clínicos realizados empleando técnicas electromiográficas de fibra única muestran unaactividad muscular electrofisiológica aumentada en músculos alejados del punto de inyección,sin ir ésta acompañada de ningún signo o síntoma clínico.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de reproducciónAl administrar BOTOX por vía intramuscular a ratones, ratas y conejos durante el período deorganogénesis, el Nivel de Efecto Adverso No Deseado (NOAEL) resultó ser de 4, 1 y 0,125U/Kg, respectivamente. Dosis superiores se relacionaban con reducciones en el peso fetal y/oretraso en la osificación y se detectaron abortos en los conejos.

Otros estudiosAdemás de los estudios de toxicología reproductiva, se han llevado a cabo los siguientesestudios preclínicos con BOTOX: Toxicidad aguda, toxicidad por inyecciones repetidas,tolerancia local, mutagenicidad, antigenicidad y de compatibilidad sanguínea humana. Estosestudios mostraron que a las dosis clínicamente relevantes no existe riesgo en humanos. Ladosis máxima recomendada en humanos para una sesión de tratamiento es de 300 Unidades(corresponde a 6 Unidades/Kg en una persona de 50 Kg de peso). La DL50 por vía intramuscularen monos jóvenes es de 39 Unidades/Kg.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesAlbúmina humanaCloruro de sodio

6.2 IncompatibilidadesDado que no se dispone de estudios de compatibilidad, no se recomienda el uso de este productojunto con otros fármacos.

6.3 Periodo de validez

3 añosTras la reconstitución, se ha demostrado una estabilidad de 24 horas a 2ºC-8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2ºC-8ºC), o conservar en congelador (a una temperatura de -5°C o inferior).

Para las condiciones de conservación del producto reconstituido ver sección 6.3.

Estudios microbiológicos y de potencia han demostrado que el producto reconstituido se puedeconservar a temperatura de 2-8º C durante un tiempo de hasta 5 días.Dado que el producto no contiene conservante, los tiempos y condiciones de almacenamientoantes del uso de producto son responsabilidad del usuario y no deben ser normalmente superioresa 24 horas a temperatura de +2 a +8º C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio incoloro de tipo I, de 10 ml de capacidad nominal, provisto de un tapón de caucho ycierre de seguridad de aluminio.

Envases:· Cartón conteniendo un vial de 100 Unidades Allergan y un prospecto· Envase conteniendo dos, tres o seis cartones unitarios

Puede que no todas las presentaciones estén comercializadas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Se recomienda llevar a cabo la reconstitución del vial y la preparación de la jeringa sobre toallasde papel con recubrimiento plástico para recoger cualquier posible material vertido. ReconstituirBOTOX con solución salina normal, estéril, sin conservantes (cloruro de sodio 0,9% parainyección).

Se aspira con la jeringa la cantidad apropiada de disolvente (ver la tabla de dilución acontinuación).

Cantidad de disolvente añadido Dosis resultante(Cloruro de sodio 0,9% para inyección) (Unidades por 0,1 ml)0,5 ml 20,0 Unidades1 ml 10,0 Unidades2 ml 5,0 Unidades4 ml 2,5 Unidades8 ml 1,25 Unidades

Dado que BOTOX se desnaturaliza por agitación violenta o formación de burbujas, el disolventese debe inyectar en el vial con suavidad. Deseche el vial si el vacío no arrastra el disolvente haciael interior del mismo. BOTOX reconstituido es una solución clara, de incolora a ligeramenteamarillenta, libre de partículas. Antes de su utilización se comprobará visualmente que la soluciónreconstituida está clara y libre de partículas. Una vez reconstituido, BOTOX se puede guardar enrefrigerador (2-8°C) hasta 24 horas antes de su utilización. Este producto es para un solo uso, sedeberá desechar cualquier resto de solución no utilizada.

Para una eliminación segura, los viales sin usar se deben reconstituir con una pequeña cantidad deagua y a continuación someterlos a autoclave. Todos los viales y jeringas utilizadas y materialvertido, etc. se deben someter a autoclave, o el BOTOX residual se puede inactivar con unasolución diluida de hipoclorito (0,5%) durante 5 minutos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Allergan Pharmaceuticals IrelandCastlebar RoadWestportCounty MayoIreland


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

63.194

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Primera autorización: Junio 2000.Última renovación: Marzo 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Marzo 2007

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