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BRISAIR 25/125 microgramos suspension para inhalacion en envase a presion, 10 x 120 aplicaciones

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

Brisair 25/50 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión

Brisair 25/125 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión

Brisair 25/250 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada aplicación de Brisair proporciona:25 microgramos de salmeterol (como xinafoato de salmeterol) y 50, 125 o 250 microgramos depropionato de fluticasona (liberados de la válvula). Esto equivale a 21 microgramos de salmeteroly a 44, 110 o 220 microgramos de propionato de fluticasona liberados del aplicador (dosisliberada).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión para inhalación en envase a presión.

El cartucho contiene una suspensión de color blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Brisair está indicado para el tratamiento regular del asma cuando la administración de unacombinación (un agonista 2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) seaapropiada:

- pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas 2 deacción corta administrados "a demanda"

o

- pacientes adecuadamente controlados con un agonista 2 de acción prolongada y con uncorticosteroide por vía inhalatoria.

4.2. Posología y forma de administración

Brisair se administrará solamente por vía inhalatoria.

Se hará saber a los pacientes que deben usar diariamente Brisair, a fin de obtener un beneficioóptimo, aun cuando estén asintomáticos.

Los pacientes deberán ser revisados regularmente por un médico, de manera que la dosis deBrisair que reciban siga siendo la óptima y sólo se modifique por consejo médico. Deberáajustarse la dosis a fin de que se administre la más baja con la que se mantenga un controleficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la dosis más bajade la combinación administrada dos veces al día, entonces el siguiente paso podría consistiren probar el tratamiento exclusivamente con un corticoesteroide por vía inhalatoria. Comoalternativa, aquellos pacientes que precisen de un agonista 2 de acción prolongada podrán recibirBrisair una vez al día si, en opinión de su médico, éste fuera el tratamiento adecuado paramantener el control de la enfermedad. En caso que la pauta posológica de una vez al día seadministre a un paciente con antecedentes de síntomas nocturnos, la dosis debiera seradministrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de síntomasprincipalmente diurnos, la dosis debiera administrarse por la mañana.

Los pacientes deberán recibir la dosis de Brisair que contenga la cantidad apropiada de propionatode fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Nota: Brisair 25/50 microgramos no seconsidera adecuado en adultos y niños con asma grave. Los médicos deben conocer que, enpacientes con asma, el propionato de fluticasona es tan eficaz como otros esteroides inhalados a lamitad aproximadamente de la dosis diaria en microgramos. Por ejemplo, 100 microgramos depropionato de fluticasona equivalen aproximadamente a 200 microgramos de dipropionato debeclometasona (conteniendo CFC) o budesonida. Si un paciente individual necesitara unaposología no incluida en el régimen recomendado, se deberán prescribir las dosis apropiadas debeta-agonista y/o corticosteroide.

Dosis recomendadas:

Adultos y adolescentes de 12 y más años de edad:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato defluticasona dos veces al día

o bien:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 125 microgramos de propionato defluticasona dos veces al día

o bien:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato defluticasona dos veces al día.

Se puede probar, durante un periodo de tiempo limitado, la utilización de Brisair como terapiainicial de mantenimiento en adultos y adolescentes con asma persistente moderado (definidoscomo pacientes con síntomas diarios, utilización de medicación de rescate diaria y obstrucción delas vías respiratorias de moderada a severa) para los que es esencial un control rápido del asma.En estos casos, la dosis inicial recomendada es de dos inhalaciones de 25 microgramos desalmeterol y 50 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día. Una vez que se haalcanzado el control del asma, se debe revisar el tratamiento y considerar si los pacientes debenser tratados con corticosteroides inhalados únicamente. Es importante controlar de forma regularde los pacientes a los que se les esté disminuyendo el tratamiento.

No se ha observado un beneficio claro al compararlo con propionato de fluticasona inhalado solo,usado como terapia inicial de mantenimiento cuando no se cumplen uno o dos de los criterios degravedad. En general los corticosteroides inhalados continúan como primera línea de tratamientopara la mayoría de los pacientes. Brisair, no está destinado al tratamiento inicial del asma leve.Brisair, en dosis de 25/50 microgramos, no es apropiado en adultos y niños con asma grave: serecomienda establecer la dosis apropiada de corticosteroides inhalados antes de utilizar cualquiercombinación fija en pacientes con asma grave.

Niños de 4 años en adelante:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato defluticasona dos veces al día

La dosis máxima permitida en niños es de 2 inhalaciones de 25/50 microgramos dos veces al día(100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día).

No se dispone de datos que apoyen el uso de Brisair, suspensión para inhalación en envase apresión en niños menores de 4 años.

Se recomienda que los pacientes que encuentren dificultad para sincronizar la utilización delinhalador con la fase de inspiración, utilicen una cámara de inhalación con Brisair inhalador. Sepueden utilizar cámaras como Volumatic o AeroChamber Plus (dependiendo de lasrecomendaciones nacionales). Existen datos limitados que demuestran un aumento en laexposición sistémica cuando se utiliza la cámara AeroChamber Plus como cámara de inhalaciónen comparación con la utilización de la cámara Volumatic (ver sección 4.4).

Los pacientes deben ser instruidos en el uso y el cuidado apropiado del inhalador y la cámara;igualmente se debe contrastar la forma de empleo para asegurar que la cantidad óptima delfármaco inhalado llega a los pulmones. Los pacientes deben continuar utilizando la mismamarca de cámara de inhalación, ya que cambiar de cámara puede tener como resultado quellegue distinta dosis de fármaco a los pulmones (ver sección 4.4).

En caso de introducción o cambio de cámara de inhalación, la dosis deberá retitularse a la dosisefectiva más baja.

Grupos especiales de pacientes:No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aquéllos con insuficiencia renal. No sedispone de datos sobre el uso de Brisair en pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones de uso:Se debe enseñar a los pacientes el manejo adecuado de su inhalador (ver prospecto para paciente).Durante la inhalación, es preferible que el paciente esté de pie o sentado. El inhalador se hadiseñado para ser utilizado en posición vertical.

Comprobación del inhalador:Antes de usar por primera vez el inhalador quitar el protector del aplicador bucal o boquillaapretando suavemente por los lados, agitar bien el inhalador, coger el inhalador con el pulgar en labase del inhalador, debajo de la boquilla y liberar al aire aplicaciones hasta que el contador dedosis marque 120 para asegurar, de esta manera, el funcionamiento del inhalador. Se debe agitarel inhalador inmediatamente antes de cada inhalación. Si ha transcurrido una semana o más sinutilizar el inhalador, quitar el protector del aplicador, agitar bien el inhalador y liberar al aire dosaplicaciones. Cada vez que se libere una aplicación, el contador de dosis disminuirá en unaunidad.Utilización del inhalador:

1. Los pacientes deben quitar el protector de la boquilla, apretando suavemente por los lados ydeben comprobar la boquilla, por dentro y por fuera, par asegurarse de que está limpia.2. Los pacientes deben agitar bien el inhalador.3. Los pacientes deben sujetar el inhalador en posición vertical entre los dedos y el pulgar,colocando el pulgar en la base del inhalador, por debajo de la boquilla.4. Los pacientes deben expulsar tanto aire como les sea posible y colocar la boquilla delinhalador entre los dientes y cerrar los labios alrededor de la boquilla. Los pacientes no debenmorder la boquilla.5. Inmediatamente después de comenzar a tomar aire por la boca, los pacientes deben pulsar laparte superior del inhalador para liberar Brisair, y continuar tomando aire profunda yconstantemente.6. Mientras contienen la respiración, los pacientes deben retirar el inhalador de la boca y quitarel dedo de la parte superior del inhalador. Los pacientes deben continuar aguantando larespiración el tiempo que les sea posible.7. Si los pacientes deben administrarse otra inhalación, deben mantener el inhalador en posiciónvertical y esperar medio minuto antes de repetir los pasos 2 a 6.8. Los pacientes deben volver a colocar el protector de la boquilla inmediatamente en suposición correcta. Colocar la tapa no requiere una fuerza excesiva y se oirá un "clic" lacolocarla en su posición.

IMPORTANTELos pacientes no deben efectuar las etapas 4, 5 y 6 rápidamente. Es importante iniciar larespiración tan lentamente como se pueda, justamente antes de pulsar el inhalador. Es aconsejableque los pacientes practiquen en el espejo las primeras veces. Si observan una "especie de niebla"saliendo por la parte superior del inhalador o por los lados de la boca deben comenzar desde elpaso 2.

Los pacientes deben ir pensando en obtener un inhalador de repuesto cuando el marcador indique020.El marcador se parará en 000 cuando se hayan empleado todas las dosis que indica el inhalador.Sustituir el inhalador cuando el contador de dosis indique 000.

Los pacientes no deben intentar modificar los números del contador de dosis o separarlo delcartucho metálico. El contador de dosis no se puede reiniciar ya que está permanentementeacoplado al cartucho.

Limpieza:

1. Quitar el protector de la boquilla

2. No sacar el cartucho de la carcasa de plástico

3. Limpiar la boquilla por dentro y por fuera así como la carcasa de plástico con un paño seco, conun pañuelo de papel o con un poco de algodón.

4. Volver a colocar el protector de la boquilla inmediatamente en su posición correcta. Colocar latapa no requiere una fuerza excesiva y se oirá un "clic" la colocarla en su posición.

NO SUMERGIR EN AGUA EL ENVASE METÁLICO.

4.3. Contraindicaciones

La administración de Brisair está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquierade los principios activos o al excipiente.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, debiéndose controlarclínicamente la respuesta del paciente y mediante pruebas de función pulmonar.

Brisair, no debe utilizarse para el tratamiento de los síntomas agudos del asma para los que serequiere el uso de un broncodilatador de rápida y corta duración de acción. Se advertirá a lospacientes que dispongan en todo momento de su medicación para el alivio de sus síntomas en unataque de asma agudo.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Brisair durante una exacerbación aguda grave, osi están sufriendo un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma

Durante el tratamiento con Brisair pueden producirse acontecimientos adversos gravesrelacionados con el asma y exacerbaciones. Se debe pedir a los pacientes que continúen eltratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados oempeoran tras comenzar el tratamiento con Brisair.

La utilización creciente de broncodilatadores de corta duración de acción para aliviar los síntomasdel asma indica un empeoramiento en el control del asma y los pacientes deberán ser examinadospor un médico.

Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma puede poner en peligro la vidadel paciente, debiendo éste buscar atención médica inmediata. Deberá considerarse el hecho deaumentar la terapia corticosteroidea. Además, en caso de que con la posología actual de Brisair nose consiga controlar adecuadamente el asma, el paciente deberá ser examinado por un médico.Deberá considerarse la posibilidad de incluir terapias corticosteroideas adicionales.

Una vez que se hayan controlado los síntomas del asma, se puede tener en cuenta la posibilidad dereducir gradualmente la dosis de Brisair. Es importante un control de forma regular de lospacientes a los que se les está disminuyendo la dosis de Brisair. Debe utilizarse la dosis mínimaeficaz de Brisair (ver sección 4.2).

El tratamiento con Brisair no debe suspenderse bruscamente.

Como en el caso de todos los medicamentos administrados por vía inhalatoria que contienencorticosteroides, Brisair se administrará con precaución a pacientes con tuberculosis pulmonar.

Ocasionalmente Brisair puede causar arritmias cardiacas, tales como taquicardia supraventricular,extrasístoles y fibrilación atrial, y un leve descenso transitorio de los niveles de potasio en sangrea dosis terapéuticas elevadas. Por este motivo, Brisair debe emplearse con precaución en pacientescon alteraciones cardiovasculares graves, alteraciones del ritmo cardiaco, diabetes mellitus,tirotoxicosis, hipopotasemia no corregida o en pacientes con predisposición a tener niveles bajosde potasio en sangre.

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver sección4.8 ), lo cual debe ser tenido en cuenta cuando se prescribe a pacientes con diabetes mellitus.

Al igual que con otra terapia para administración por vía inhalatoria, puede aparecerbroncoespasmo paradójico, aumentando de forma inmediata la sibilancia tras la administración.Deberá interrumpirse inmediatamente la administración de Brisair, examinar al paciente einstituirse una terapia alternativa si fuera necesario.

Deberá tenerse cuidado cuando los pacientes pasen a recibir tratamiento con Brisair,particularmente si hubiera alguna razón para suponer que la función corticosuprarrenal estáalterada a causa de un tratamiento previo con esteroides por vía sistémica.

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria,especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estosefectos aparezcan es mucho menor que con corticosteroides administrados por vía oral. Losposibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresióncorticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidadmineral del hueso, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, es importante someter a los pacientes acontroles periódicos y reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mínima con laque se mantenga un control eficaz del asma.

Se recomienda controlar de forma regular la altura de los niños que reciben tratamientoprolongado con corticosteroides inhalados.

El tratamiento prolongado con altas dosis de corticosteroides inhalados puede causar supresióncorticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda. Los niños y adolescentes < 16 años quereciben dosis más altas que las permitidas de fluticasona (habitualmente 1000 microgramos/día)puede estar, en particular, en situación de riesgo. Se han descrito casos muy raros de supresióncorticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda con dosis de propionato de fluticasonamayores a 500 microgramos y menores a 1000 microgramos. Las situaciones que podríanpotencialmente desencadenar una crisis corticosuprarrenal aguda, incluyen trauma, cirugía,infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas que aparecen son habitualmentevagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas,vómitos, hipotensión, disminución del nivel de consciencia, hipoglucemia y convulsiones. Sedebe considerar la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica durante periodosde estrés o cirugía electiva.

La absorción sistémica de salmeterol y propionato de fluticasona se realiza mayoritariamente através de los pulmones. Como el uso de una cámara de inhalación con un inhalador presurizadopuede aumentar la cantidad de fármaco que llega a los pulmones, se debe tener en cuenta que estopodría producir potencialmente un aumento en el riesgo de efectos adversos sistémicos. Los datosfarmacocinéticos tras dosis única han demostrado que la exposición sistémica al salmeterol ypropionato del fluticasona puede aumentar hasta duplicarse cuando se utiliza la cámaraAeroChamber Plus como cámara de inhalación del Brisair inhalador en comparación a cuando seutiliza la cámara Volumatic.

Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona por vía inhalatoria deberían reducirla necesidad de administrar esteroides por vía oral, pero los pacientes transferidos que recibíanterapia con esteroides por vía oral pueden seguir estando en situación de riesgo de alteración de lareserva corticosuprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han requerido unaterapia corticosteroidea de emergencia con dosis altas en el pasado, pueden también estar ensituación de riesgo. Esta posibilidad de alteración residual deberá siempre tenerse en cuenta ensituaciones de emergencia y electivas que puedan producir estrés, debiéndose considerar lainstauración de un tratamiento corticosteroideo apropiado. El grado de insuficienciacorticosuprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de los procedimientoselectivos.

El ritonavir puede aumentar de manera considerable las concentraciones de propionato defluticasona en plasma. Por lo tanto, debería evitarse el uso concomitante de propionato defluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgode aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo corticosteroide. También hay un aumentodel riesgo de que aparezcan efectos adversos sistémicos cuando se combina el propionato defluticasona con otros inhibidores potentes del CYP3A (ver sección 4.5).

Hubo un aumento de notificaciones de infecciones de las vías respiratorias bajas (especialmenteneumonía y bronquitis) durante un estudio a 3 años en pacientes con Enfermedad PulmonarObstructiva Crónica (EPOC), que recibieron Brisair comparado con placebo (ver sección 4.8). Enun estudio EPOC a 3 años los pacientes de edad avanzada, pacientes con un índice de masacorporal bajo (<25kg/m2) y los pacientes clasificados como muy graves (VEMS<30 % delnormal) tuvieron el mayor riesgo de desarrollar neumonía con independencia del tratamiento. Losmédicos deben permanecer alerta ante el posible desarrollo de neumonía y otras infecciones de lasvías respiratorias bajas en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de talesinfecciones se superponen con frecuencia con las de las exacerbaciones. Si un paciente con EPOCgrave ha experimentado neumonía, se debe reevaluar el tratamiento con Brisair.

Los datos de un amplio ensayo clínico ("Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial",SMART) sugirieron que los pacientes afro-americanos presentaban un mayor riesgo de padeceracontecimientos graves relacionados con el sistema respiratorio o de morir durante la utilizaciónde salmeterol en comparación con placebo (ver sección 5.1). No se sabe si era debido a factoresfarmacogenéticos u a otro tipo de factores. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes conascendencia africana o afro-caribeña que continúen con el tratamiento pero que acudan a sumédico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran durante el tratamientocon Brisair

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberá evitarse la utilización de beta bloqueantes tanto selectivos como no selectivos en pacientescon asma, a menos que haya razones que obliguen a ello.

El uso simultáneo de otros fármacos que contengan agonistas beta adrenérgicos puede tener unefecto potencialmente aditivo.

En circunstancias normales, se obtienen bajas concentraciones plasmáticas de propionato defluticasona después de la inhalación, debido a un intenso metabolismo de primer paso hepático ya un alto aclaramiento sistémico producido por el citocromo P450 3A4 en el intestino e hígado.Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamentesignificativas en las que intervenga el propionato de fluticasona.

En un estudio sobre interacción llevado a cabo con propionato de fluticasona intranasal en sujetossanos, se ha demostrado que 100 mg dos veces al día de ritonavir (potente inhibidor del citocromoP450 3A4) puede aumentar varios cientos de veces las concentraciones de propionato defluticasona en plasma, originando unas concentraciones de cortisol sérico marcadamentereducidas. Se carece de información relativa a esta interacción para el propionato de fluticasonainhalado, pero se espera un importante aumento en los niveles plasmáticos de propionato defluticasona. Se han notificado casos de síndrome de Cushing y de supresión corticosuprarrenal.Debería evitarse el uso de la combinación, a menos que el beneficio potencial para el paciente seamayor que el riesgo de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo glucocorticoide.

En un pequeño estudio realizado en voluntarios sanos, el ketoconazol, inhibidor ligeramentemenos potente del CYP3A, produjo un aumento de la exposición a propionato de fluticasona trasuna única inhalación del 150%. Esto produjo una mayor reducción de los niveles de cortisolplasmático en comparación con el propionato de fluticasona solo. También se espera que eltratamiento concomitante con otros inhibidores potentes del CYP3A, como el itraconazol,aumente la exposición sistémica de propionato de fluticasona y el riesgo de efectos adversossistémicos. Se recomienda tener precaución y evitar, en la medida de lo posible, el tratamiento alargo plazo con éstos fármacos.

4.6. Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre el uso de salmeterol y propionato de fluticasona durante elembarazo y lactancia en humanos para poder evaluar los posibles efectos nocivos. En estudiosrealizados con animales, se produjeron anormalidades fetales tras la administración de agonistasde receptores beta 2 adrenérgico y glucocorticosteroides (ver sección 5.3).

Sólo se debe considerar la administración de Brisair a mujeres embarazadas si el beneficioesperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el feto.

En mujeres embarazadas se debe utilizar la dosis mínima eficaz de propionato de fluticasonarequerida para mantener un control adecuado del asma.

No se dispone de datos relativos a la leche humana. En ratas, tanto salmeterol como propionato defluticasona se excretan en la leche. Únicamente se deberá considerar la administración de Brisair amujeres en periodo de lactancia si el beneficio esperado para la madre es superior al posibleriesgo para el niño.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Como Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona, es de esperar que aparezcanreacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de loscompuestos. No aparecen reacciones adversas adicionales tras la administración conjunta de losdos compuestos.

A continuación se indican los efectos adversos asociados a salmeterol/propionato de fluticasona,clasificadas por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muyfrecuentes (1/10), frecuentes (1/100 y <1/10), poco frecuentes (1/1.000 y <1/100) y muy raras(<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Las reacciones muy frecuentes, frecuentes y pocofrecuentes se han identificado generalmente a partir de los datos de ensayos clínicos. No se ha

MINISTERIOtenido en cuenta la incidencia en el caso del placebo. Los acontecimientos muy raros procedengeneralmente de datos notificados espontáneamente postcomercialización.

Clasificación de órganos Efecto adverso FrecuenciaInfecciones e infestaciones Candidiasis en la boca y garganta FrecuentesTrastornos del sistema Reacciones de hipersensibilidad con las siguientesinmunológico manifestaciones:Trastornos endocrinos Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, Muy rarasMetabolismo y trastornos de Hipocaliemia #Frecuentesla nutriciónTrastornos psiquiátricos Ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el Muy rarasTrastornos del sistema Cefalea *Muy frecuentesnerviosoTrastornos cardiacos Palpitaciones FrecuentesTrastornos respiratorios, Nasofaringitis **#Muy frecuentestorácicos y mediastínicos FrecuentesTrastonos de la piel y del Contusiones *#Frecuentestejido subcutáneo

Trastornos Calambres musculares Frecuentesmuculoesqueléticos y deltejido conjuntivo* Notificado frecuentemente con placebo** Notificado muy frecuentemente con placebo# Notificado durante un estudio EPOC de 3 años.

Se han comunicado efectos secundarios farmacológicos de un tratamiento con un agonista beta-2,tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorios y disminuyen con unaterapia regular.

Debido al componente propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera ycandidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis puedenaliviarse haciendo gargarismos con agua tras utilizar este producto. La candidiasis sintomáticapuede tratarse mediante una terapia antifúngica tópica mientras se continúa el tratamiento conBrisair.

Se han notificado casos de neumonía en estudios de pacientes con Enfermedad PulmonarObstructiva Crónica (EPOC).

Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide,, supresióncorticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidadmineral del hueso, cataratas y glaucoma (ver sección 4.4.).

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver sección4.4),

Como sucede con cualquier otra terapia administrada por vía inhalatoria, puede aparecerbroncoespasmo paradójico (ver sección 4.4.).

4.9. Sobredosis

No se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos relativos a la sobredosis con Brisair; noobstante, a continuación se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambos fármacos:

Los signos y síntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea, y taquicardia. Losantídotos preferidos son fármacos bloqueantes beta adrenérgicos cardioselectivos, los cualesdeberán usarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Si el tratamientocon Brisair ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista beta, deberáconsiderarse la administración de un tratamiento esteroideo de sustitución adecuado. Tambiénpuede aparecer hipopotasemia y debe considerarse la reposición de potasio.

Aguda: La inhalación de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a lasrecomendadas, puede conducir a una supresión temporal de la función corticosuprarrenal. Esto nohace necesario tomar ninguna acción de emergencia ya que la función corticosuprarrenal serecupera en algunos días, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma.

Sobredosificación crónica de propionato de fluticasona inhalado: Véase el sección 4.4: riesgo desupresión corticosuprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva

MINISTERIOcorticosuprarrenal. En casos de sobredosificación de propionato de fluticasona, puede continuarsela terapia con Brisair con una posología adecuada para el control de los síntomas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Adrenérgicos y otros antiasmáticos.

Código ATC: R03AK06.

Ensayos clínicos con Brisair en ASMASe ha realizado un estudio de 12 meses de duración (GOAL ­ "Gaining Optimal AsthmaControl"), en 3416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente, en el que se hacomparado la eficacia y seguridad de Brisair frente a corticosteroides inhalados solos (propionatode fluticasona) para determinar si los niveles predefinidos de control del asma eran alcanzables.Se fue aumentando el tratamiento cada 12 semanas hasta alcanzar un "Control total"** o la dosismáxima de fármaco. El estudio GOAL mostró que había más pacientes tratados con Brisair quealcanzaban un control del asma que pacientes tratados con corticoides inhalados solos y estecontrol se alcanzó a dosis más bajas de corticoides.El "Buen Control" del asma fue alcanzado más rápidamente con Brisair que con corticosteroidesinhalados solos. El tiempo de tratamiento en el que el 50% de los pacientes alcanzaron su primerasemana de "Buen Control" fue de 16 días para el grupo tratado con Brisair comparado con 37 díaspara el grupo en tratamiento con corticosteroides inhalados solos. En el subconjunto de pacientescon asma que no habían sido tratados con esteroides previamente, el tiempo en el que se alcanzósu semana de "Buen Control" fue de 16 días en el grupo tratado con Brisair comparado con 23días en el grupo tratado con corticosteroides inhalados solos.Los resultados generales del estudio mostraron:Porcentaje de pacientes que alcanzan buen control* (BC) o Control total** (CT) del asma duranteTratamiento previo al estudio Salmeterol / Fluticasona Propionato de fluticasonaNo CI (solo beta adrenérgicos de corta 78% 50% 70% 40%duración)Dosis bajas de CI ( 500µg de propionato 75% 44% 60% 28%de beclometasona/día o equivalenteDosis medias de CI (>500-1000µg de 62% 29% 47% 16%propionato de beclometasona/día oequivalenteResultados conjuntos en los 3 niveles detratamiento* "Buen control" del asma: síntomas ocasionales , o utilización de agonistas 2 de cortaduración de acción, o menos del 80% de la función pulmonar predicha, sin despertaresnocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento.

** "Control total" del asma: ausencia de síntomas, sin necesidad de utilizar agonistas 2 decorta duración de acción, función pulmonar igual o superior al 80% de la predicha, sindespertares nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar eltratamiento.Los resultados de éste estudio sugieren que 50/100 microgramos de Brisair dos veces al díapuede ser utilizado como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma persistentemoderado en los que se considere esencial alcanzar el control del asma rápidamente. (Ver sección4.2)Se ha realizado un estudio doble ciego, randomizado, de grupos paralelos, de 318 pacientes conasma persistente, de edad igual o superior a 18 años, para evaluar la seguridad y tolerabilidad dela administración de dos inhalaciones dos veces al día (dosis dobles) de Brisair durante dossemanas. Este estudio mostró que al doblar las dosis de cada concentración de Brisair durante unmáximo de 14 días se observa un pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados conel beta agonista [(temblor: 1 paciente (1%) vs 0 pacientes; palpitaciones: 6(3%) vs 1(<1%),calambres musculares: 6(3%) vs 1(<1%)] y una incidencia similar de acontecimientos adversosrelacionados con el corticosteroide inhalado [ej, candidiasis oral: 6(6%) vs 16(8%), ronquera:2(2%) vs 4(2%)] cuando se compara con la pauta posológica habitual de una inhalación dos vecesal día. Este pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el beta agonista debetenerse en cuenta si se considera doblar la dosis de Brisair en pacientes adultos que requieranterapia adicional con corticoides inhalados a corto plazo (hasta 14 días).

"Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial" (SMART)

El estudio SMART es un estudio multi-céntrico, randomizado, doble ciego, controlado conplacebo en grupos paralelos, de 28 semanas de duración, realizado en EEUU, en el que se trataronaleatoriamente 13.176 pacientes con salmeterol (50 mcg dos veces al día) y 13.179 pacientes conplacebo, además de recibir su tratamiento habitual para el asma. Los pacientes fueron incluidos enel ensayo si tenían al menos 12 años, asma, y si actualmente estaban usando medicación para elasma (pero no LABAs). Se recogieron los datos del uso basal de corticosteroides inhalados en elmomento de comenzar el estudio, aunque no era necesario para el mismo. El criterio de eficaciaprimario en el estudio SMART fue la determinación, de forma combinada, del número de muertesrelacionadas con problemas respiratorios y de acontecimientos respiratorios con riesgo para lavida.

Hallazgos fundamentales del estudio SMART: Criterio de eficacia primario

Grupo de pacientes Número de criterios de eficacia Riesgo relativoTodos los pacientes 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91 ; 2,14)Pacientes que utilizan 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66 ; 2,23)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87 ; 2,93)corticosteroides inhaladosPacientes Afro-americanos 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54 ; 10,90)(El riesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95%)

Hallazgos fundamentales del estudio SMART en función del uso de corticosteroides inhalados enel periodo basal: Criterios de eficacia secundarios

Pacientes que utilizan 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94)corticosteroides inhaladosCombinación de muertes relacionadas con asma y acontecimientos respiratorios con riesgo paraPacientes que utilizan 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22)corticosteroides inhaladosPacientes que utilizan 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 9/7049 0/7041 *corticosteroides inhalados(*=no se puede calcular porque no hay acontecimientos en el grupo tratado con placebo. Elriesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95% .Los criterios de eficaciasecundarios recogidos en la tabla son estadísticamente significativos en toda la población). Loscriterios de eficacia secundarios combinados de todas las causas de muerte o acontecimientoscon riesgo para la vida, todas las causas de muerte, o todas las causas de hospitalización, noalcanzaron significación estadística en toda la población.

Mecanismo de acción:

Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona que tienen diferentes mecanismos deacción.A continuación se exponen los respectivos mecanismos de acción de ambos fármacos:

Salmeterol:

Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas) de los receptores beta-2adrenérgicos, con una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor.

Salmeterol da lugar a una broncodilatación más prolongada, que dura por lo menos 12 horas, encomparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores beta 2 adrenérgicosconvencionales de corta duración de acción.

Propionato de fluticasona:

El propionato de fluticasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene unaacción antiinflamatoria glucocorticoidea a nivel pulmonar que se traduce en una reducción de lossíntomas y de las exacerbaciones del asma, con menos reacciones adversas que cuando loscorticosteroides se administran por vía sistémica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Cuando salmeterol y propionato de fluticasona se administraron en combinación por víainhalatoria, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando losfármacos se administraron por separado. Por consiguiente, en lo que respecta a farmacocinética,cada componente puede considerarse separadamente.

Salmeterol

Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivosdel efecto terapéutico. Además, se dispone sólo de datos limitados sobre la farmacocinética desalmeterol, a causa de la dificultad técnica de la determinación del fármaco en plasma, debido alas bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (aproximadamente 200 picogramos/mlo menos) alcanzadas tras la inhalación.

Propionato de fluticasona

La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona inhalado en personas sanas varía entreaproximadamente 10-30% de la dosis nominal, dependiendo del dispositivo para inhalaciónutilizado. Se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de fluticasonainhalado, en pacientes con asma.

La absorción sistémica tiene lugar principalmente a través de los pulmones, siendo inicialmenterápida y posteriormente prolongada.El resto de la dosis inhalada puede ingerirse, contribuyendo mínimamente sin embargo a laexposición sistémica, debido a la baja solubilidad acuosa y a un metabolismo presistémico, dandocomo resultado una disponibilidad por vía oral de menos del 1%. Hay un aumento lineal en laexposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada.

La disposición del propionato de fluticasona se caracteriza por un aclaramiento plasmáticoelevado (1150ml/min), un gran volumen de distribución en el estado de equilibrio(aproximadamente 300l) y una semivida terminal de aproximadamente 8 horas.

La unión a proteínas plasmáticas es del 91%.

El propionato de fluticasona se elimina muy rápidamente de la circulación sistémica. La víaprincipal es la metabolización, por la enzima CYP3A4 del citocromo P450, a un metabolitocarboxílico inactivo. Se han hallado también en las heces otros metabolitos no identificados.

El aclaramiento renal del propionato de fluticasona es insignificante. Menos del 5% de la dosis seexcreta en orina, principalmente en forma de metabolitos. La parte principal de la dosis se excretaen heces como metabolitos y fármaco inalterado.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El único aspecto importante acerca de la seguridad del uso en humanos procedente de los estudiosrealizados con animales con xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona administradospor separado, fue la aparición de efectos atribuidos a acciones farmacológicas exageradas.

En los estudios de reproducción con animales, los glucocorticosteroides han demostrado inducirmalformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultadosexperimentales en animales no parecen ser relevantes para humanos a las dosis recomendadas.Los estudios realizados en animales con xinafoato de salmeterol han mostrado la aparición detoxicidad embriofetal solamente con niveles de exposición elevados. Tras la administraciónconjunta, se hallaron mayores incidencias de transposición de la arteria umbilical y de osificación

MINISTERIOincompleta del hueso occipital en ratas que recibieron dosis asociadas a anormalidades conocidasinducidas por glucocorticoides.

Se ha demostrado que el propelente sin CFC, norflurano, carece de efecto tóxico aconcentraciones de vapor muy elevadas, que superan ampliamente las concentraciones a las queprobablemente estén expuestos los pacientes, en un amplio rango de especies animales expuestosa diario durante periodos de dos años.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Norflurano (HFA 134a).

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

1 año.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.El envase contiene un líquido a presión. El envase no debe ser perforado, roto o quemado auncuando aparentemente esté vacío. Como en el caso de la mayoría de los medicamentosadministrados por vía inhalatoria en envases presurizados, puede disminuir el efecto terapéutico siel envase se enfría.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

La suspensión está contenida en un envase presurizado de 8 ml, de aleación de aluminio, lacadoen su cara interna y sellado con una válvula dosificadora. Los envases se acoplan a aplicadores deplástico provistos de una boquilla y ajustados a un protector contra el polvo. El cartucho tiene uncontador de dosis acoplado, que indica en número de aplicaciones de fármaco que quedan. Elnúmero se ve por una ventana que hay en la parte posterior del aplicador. Un envase presurizadolibera 120 aplicaciones.

Los envases presurizados se disponen en estuches de cartón que contienen:1 inhalador x 120 aplicacioneso bien 3 inhaladores x 120 aplicacioneso bien 10 inhaladores x 120 aplicaciones- envase clínico

No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No se requieren precauciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, SAP.T.M. C/Severo Ochoa, 228760 Tres Cantos (Madrid).

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BRISAIR 25/50g, Suspensión para inhalación en envase a presión: 63.799BRISAIR 25/125g, Suspensión para inhalación en envase a presión: 63.800BRISAIR 25/250g, Suspensión para inhalación en envase a presión: 63.801

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACION

Reino Unido: 16 Junio 2000.

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

5 Julio 2007

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