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BRISAIR ACCUHALER 50/500 microgramos, polvo para inhalacion, 1 x 28 alveolos

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Brisair Accuhaler 50/100 microgramos, Polvo para inhalaciónBrisair Accuhaler 50/250 microgramos, Polvo para inhalaciónBrisair Accuhaler 50/500 microgramos, Polvo para inhalación


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis de Brisair Accuhaler contiene:50 microgramos de salmeterol (como xinafoato de salmeterol) y 100, 250 o 500 microgramos depropionato de fluticasona.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación, predispensado


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Asma

Brisair está indicado para el tratamiento regular del asma cuando la administración de unacombinación (un agonista 2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) seaapropiada:

- pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas 2 deacción corta administrados "a demanda"

o

- pacientes adecuadamente controlados con un agonista 2 de acción prolongada y con uncorticosteroide por vía inhalatoria.

Nota: Brisair 50/100 microgramos no se considera adecuado para el tratamiento del asma grave enniños y adultos.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Brisair Accuhaler está indicado en el tratamiento sintomático de pacientes con EPOC, conun VEMS < 60% del normal (pre-brocodilatador) y un historial de exacerbacionesrepetidas, que continúan presentando síntomas significativos a pesar del uso regular deuna terapia broncodilatadora.

4.2. Posología y forma de administración

Brisair Accuhaler se administrará solamente por vía inhalatoria.

Se hará saber a los pacientes que deben usar diariamente Brisair Accuhaler, a fin de obtener unbeneficio óptimo, aun cuando estén asintomáticos.

Los pacientes deberán ser revisados regularmente por un médico, de manera que la dosis deBrisair que reciban siga siendo la óptima y sólo se modifique por consejo médico. Deberáajustarse la dosis a fin de que se administre la más baja con la que se mantenga un controleficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la dosis más bajade la combinación administrada dos veces al día, entonces el siguiente paso podría consistiren probar el tratamiento exclusivamente con un corticoesteroide por vía inhalatoria. Comoalternativa, aquellos pacientes que precisaran de un agonista 2 de acción prolongada podríanrecibir Brisair una vez al día si, en opinión de su médico, éste fuera el tratamiento adecuado paramantener el control de la enfermedad. En caso que la pauta posológica de una vez al día seadministre a un paciente con antecedentes de síntomas nocturnos, la dosis debiera seradministrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de síntomasprincipalmente diurnos, la dosis debiera administrarse por la mañana.

Los pacientes deberán recibir la dosis de Brisair que contenga la cantidad apropiada de propionatode fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Los médicos deben conocer que, enpacientes con asma, el propionato de fluticasona es tan eficaz como otros esteroides inhalados a lamitad aproximadamente de la dosis diaria en microgramos. Por ejemplo, 100 microgramos depropionato de fluticasona equivalen aproximadamente a 200 microgramos de dipropionato debeclometasona (conteniendo CFC) o budesonida. Si un paciente individual necesitara unaposología no incluida en el régimen recomendado, se deberán prescribir las dosis apropiadas debeta-agonista y/o corticosteroide.

Dosis recomendadas:

Asma

Adultos y adolescentes de 12 y más años de edad:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato defluticasona dos veces al día

o bien:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato defluticasona dos veces al día

o bien:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato defluticasona dos veces al día.

Se puede probar, durante un periodo de tiempo limitado, la utilización de Brisair como terapiainicial de mantenimiento en adultos y adolescentes con asma persistente moderado (definidoscomo pacientes con síntomas diarios, utilización de medicación de rescate diaria y obstrucción delas vías respiratorias de moderada a severa) para los que es esencial un control rápido del asma.En estos casos, la dosis inicial recomendada es una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día. Una vez que se ha alcanzado elcontrol del asma, se debe revisar el tratamiento y considerar si los pacientes deben ser tratadoscon corticosteroides inhalados únicamente. Es importante controlar de forma regular de lospacientes a los que se les esté disminuyendo el tratamiento.

No se ha observado un beneficio claro cuando al compararlo con propionato de fluticasonainhalado solo, usado como terapia inicial de mantenimiento cuando no se cumplen uno o dos delos criterios de gravedad. En general los corticosteroides inhalados continúan como primera líneade tratamiento para la mayoría de los pacientes.

Brisair no está destinado al tratamiento inicial del asma leve. Brisair, en dosis de 50/100microgramos, no es apropiado en adultos y niños con asma grave: se recomienda establecer ladosis apropiada de corticosteroides inhalados antes de utilizar cualquier combinación fija enpacientes con asma grave.

Niños de 4 y más años:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasonados veces al día.

La dosis máxima permitida en niños es de 1 aplicación de 50/100 microgramos dos veces al día(100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día).

No se dispone de datos acerca del uso de Brisair Accuhaler en niños menores de 4 años.

EPOC

AdultosUna inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de fluticasonados veces al día.

Grupos especiales de pacientes:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aquéllos con insuficiencia renal. No sedispone de datos para usar Brisair en pacientes con insuficiencia hepática.

Utilización del Accuhaler:

El dispositivo se abre y prepara deslizando la palanca. La boquilla se coloca entonces en la boca yse cierran los labios a su alrededor. La dosis puede inhalarse a continuación y cerrarse eldispositivo.

4.3. Contraindicaciones

La administración de Brisair está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquierade los principios activos o al excipiente (ver sección 6.1).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, debiéndose controlarclínicamente la respuesta del paciente y mediante pruebas de función pulmonar.

MINISTERIOBrisair Accuhaler no debe utilizarse para el tratamiento de los síntomas agudos del asma para losque se requiere el uso de un broncodilatador de rápida y corta duración de acción. Se advertirá alos pacientes que dispongan de su medicación para el alivio de sus síntomas en un ataque de asmaagudo en todo momento.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Brisair durante una exacerbación aguda grave, osi están sufriendo un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma

Durante el tratamiento con Brisair pueden producirse acontecimientos adversos gravesrelacionados con el asma y exacerbaciones. Se debe pedir a los pacientes que continúen eltratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados oempeoran tras comenzar el tratamiento con Brisair.

La utilización creciente de broncodilatadores de corta duración de acción para aliviar los síntomasindica un empeoramiento en el control y los pacientes deberán ser examinados por un médico.Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma puede poner en peligro la vidadel paciente, debiendo éste buscar atención médica inmediata. Deberá considerarse el hecho deaumentar la terapia corticosteroidea. Además, en caso de que con la posología actual de Brisair nose consiga controlar adecuadamente el asma, el paciente deberá ser examinado por un médico.

Deberá considerarse la posibilidad de incluir terapias corticosteroideas adicionales en pacientescon asma o EPOC.

Una vez que se hayan controlado los síntomas del asma, se puede tener en cuenta la posibilidad dereducir gradualmente la dosis de Brisair. Es importante un control de forma regular de lospacientes a los que se les está disminuyendo la dosis de Brisair. Debe utilizarse la dosis mínimaeficaz de Brisair (ver sección 4.2).

El tratamiento con Brisair no debe suspenderse bruscamente en pacientes con asma debido alriesgo de aparición de exacerbaciones. Debe realizarse un ajuste descendente de la dosis bajosupervisión médica. Los pacientes con EPOC que suspendan el tratamiento pueden sufrir unadescompensación de los síntomas y deben ser supervisados por un médico.

Como en el caso de todos los medicamentos administrados por vía inhalatoria que contienencorticosteroides, Brisair se administrará con precaución a pacientes con tuberculosis pulmonar.

Ocasionalmente, Brisair puede causar arritmias cardiacas, tales como taquicardia supraventricular,extrasístoles y fibrilación atrial, y un leve descenso transitorio de los niveles de potasio en sangrea dosis terapéuticas elevadas. Por este motivo, Brisair debe emplearse con precaución en pacientescon alteraciones cardiovasculares graves, alteraciones del ritmo cardiaco, diabetes mellitus,tirotoxicosis, hipopotasemia no corregida o en pacientes con predisposición a tener niveles bajosde potasio en sangre.

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver sección4.8 ), lo cual debe ser tenido en cuenta cuando se prescribe a pacientes con diabetes mellitus.

Al igual que con otra terapia para administración por vía inhalatoria, puede aparecerbroncoespasmo paradójico, aumentando de forma inmediata la sibilancia tras la administración.Deberá interrumpirse inmediatamente la administración de Brisair Accuhaler, examinar alpaciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario.

Brisair Accuhaler contiene hasta 12,5 miligramos/dosis de lactosa. Esta cantidad no causanormalmente problemas en personas intolerantes a la lactosa.

Deberá tenerse cuidado cuando los pacientes pasen a recibir tratamiento con Brisair,particularmente si hubiera alguna razón para suponer que la función corticosuprarrenal estáalterada a causa de un tratamiento previo con esteroides por vía sistémica.

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria,especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estosefectos aparezcan es mucho menor que con corticosteroides administrados por vía oral. Losposibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresióncorticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidadmineral del hueso, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, es importante someter a los pacientes acontroles periódicos y reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mínima con laque se mantenga un control eficaz del asma.

Se recomienda controlar de forma regular la altura de los niños que reciben tratamientoprolongado con corticosteroides inhalados.

El tratamiento prolongado con altas dosis de corticosteroides inhalados puede causar supresióncorticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda. Los niños y adolescentes < 16 años quereciben dosis más altas que las permitidas de propionato de fluticasona (habitualmente1000microgramos/día) puede estar, en particular, en situación de riesgo. Se han descrito casosmuy raros de supresión corticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda con propionato defluticasona con dosis superiores a 500 microgramos e inferiores a 1.000 microgramos. Lassituaciones que podrían potencialmente desencadenar una crisis corticosuprarrenal aguda,incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas queaparecen son habitualmente vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso,cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de consciencia,hipoglucemia y convulsiones. Se debe considerar la administración adicional de corticosteroidespor vía sistémica durante periodos de estrés o cirugía electiva.

Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona por vía inhalatoria deberían reducirla necesidad de administrar esteroides por vía oral, pero los pacientes transferidos que recibíanterapia con esteroides por vía oral pueden seguir estando en situación de riesgo de alteración de lareserva corticosuprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han requerido unaterapia corticosteroidea de emergencia con dosis altas en el pasado, pueden también estar ensituación de riesgo. Esta posibilidad de alteración residual deberá siempre tenerse en cuenta ensituaciones de emergencia y electivas que probablemente produzcan estrés, debiéndose considerarla instauración de un tratamiento corticosteroideo apropiado. El grado de insuficienciacorticosuprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de los procedimientoselectivos.

El ritonavir puede aumentar de manera considerable las concentraciones de propionato defluticasona en plasma. Por lo tanto, debería evitarse el uso concomitante de propionato defluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgode aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo corticosteroide. También hay un aumentodel riesgo de que aparezcan efectos adversos sistémicos cuando se combina el propionato defluticasona con otros inhibidores potentes del CYP3A (ver sección 4.5).

Hubo un aumento de notificaciones de infecciones de las vías respiratorias bajas (especialmenteneumonía y bronquitis) durante el estudio de TORCH en pacientes con EPOC que recibieronBrisair comparado con placebo (ver sección 4.8). Los pacientes de edad avanzada, pacientes conun índice de masa corporal bajo (<25kg/m2) y los pacientes clasificados como muy graves(VEMS<30 % del normal) tuvieron mayor riesgo de desarrollar neumonía con independencia deltratamiento. Los médicos deben permanecer alerta ante el posible desarrollo de neumonía y otrasinfecciones de las vías respiratorias bajas en pacientes con EPOC, ya que las característicasclínicas de tales infecciones se superponen con frecuencia con las de las exacerbaciones. Si unpaciente con EPOC grave ha experimentado neumonía, se debe reevaluar el tratamiento conBrisair.

Los datos de un amplio ensayo clínico ("Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial",SMART) sugirieron que los pacientes afro-americanos presentaban un mayor riesgo de padeceracontecimientos graves relacionados con el sistema respiratorio o de morir durante la utilizaciónde salmeterol en comparación con placebo (ver sección 5.1). No se sabe si era debido a factoresfarmacogenéticos u a otro tipo de factores. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes conascendencia africana o afro-caribeña que continúen con el tratamiento pero que acudan a sumédico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran durante el tratamientocon Brisair

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberá evitarse la utilización de beta bloqueantes tanto selectivos como no selectivos a menosque haya razones que obliguen a ello.

El uso simultáneo de otros fármacos que contengan agonistas beta adrenérgicos puede tener unefecto potencialmente aditivo.

En circunstancias normales, se obtienen bajas concentraciones plasmáticas de propionato defluticasona después de la inhalación, debido a un intenso metabolismo de primer paso hepático ya un alto aclaramiento sistémico producido por el citocromo P450 3A4 en el intestino e hígado.Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamentesignificativas en las que intervenga el propionato de fluticasona.

En un estudio sobre interacción llevado a cabo con propionato de fluticasona intranasal en sujetossanos, se ha demostrado que 100 mg 2 veces al día de ritonavir (potente inhibidor del citocromoP450 3A4) puede aumentar varios cientos de veces las concentraciones de propionato defluticasona en plasma, originando unas concentraciones de cortisol sérico marcadamentereducidas. Se carece de información relativa a esta interacción para el propionato de fluticasonainhalado, pero se espera un importante aumento en los niveles plasmáticos de propionato defluticasona. Se han notificado casos de síndrome de Cushing y de supresión corticosuprarrenal.Debería evitarse el uso de la combinación, a menos que el beneficio potencial para el paciente seamayor que el riesgo de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo corticosteroide.

En un pequeño estudio realizado en voluntarios sanos, el ketoconazol, inhibidor ligeramentemenos potente del CYP3A, produjo un aumento de la exposición a propionato de fluticasona trasuna única inhalación del 150%. Esto produjo una mayor reducción de los niveles de cortisolplasmático en comparación con el propionato de fluticasona solo. También se espera que eltratamiento concomitante con otros inhibidores potentes del CYP3A, como el itraconazol,aumente la exposición sistémica de propionato de fluticasona y el riesgo de efectos adversossistémicos. Se recomienda tener precaución y evitar, en la medida de lo posible, el tratamiento alargo plazo con éstos fármacos.

4.6. Embarazo y lactanciaNo existen datos suficientes sobre el uso de salmeterol y propionato de fluticasona durante elembarazo y lactancia en humanos para poder evaluar los posibles efectos nocivos. En estudiosrealizados con animales, se produjeron anormalidades fetales tras la administración de agonistasde receptores beta 2 adrenérgico y glucocorticosteroides (ver sección 5.3).

Sólo se debe considerar la administración de Brisair a mujeres embarazadas si el beneficioesperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el feto.

En mujeres embarazadas se debe utilizar la dosis mínima eficaz de propionato de fluticasonarequerida para mantener un control adecuado del asma.

No se dispone de datos relativos a la leche humana. En ratas, tanto salmeterol como propionato defluticasona se excretan en la leche. Únicamente se deberá considerar la administración de Brisair amujeres en periodo de lactancia si el beneficio esperado para la madre es superior al posibleriesgo para el niño.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Como Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona, es de esperar que aparezcanreacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de loscompuestos. No aparecen reacciones adversas adicionales tras la administración conjunta de losdos compuestos.

A continuación se indican los efectos adversos asociados a salmeterol/propionato de fluticasona,clasificadas por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muyfrecuentes (1/10), frecuentes (1/100 y <1/10), poco frecuentes (1/1.000 y <1/100) y muy raras(<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Las reacciones muy frecuentes, frecuentes y pocofrecuentes se han identificado generalmente a partir de los datos de ensayos clínicos. No se hatenido en cuenta la incidencia en el caso del placebo. Los acontecimientos muy raros procedengeneralmente de datos notificados espontáneamente postcomercialización.

Clasificación de órganos FrecuenciaInfecciones e infestaciones Candidiasis en la boca y garganta FrecuentesTrastornos delinmunológicoTrastornos endocrinos Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, Muy rarasMetabolismo y trastornos de Hipocaliemia #Frecuentesla nutriciónTrastornos psiquiátricos Ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el Muy rarasTrastornos del sistema Cefalea *Muy frecuentesnerviosoTrastornos cardiacos Palpitaciones FrecuentesTrastornos respiratorios, Nasofaringitis **#Muy frecuentestorácicos y mediastínicos FrecuentesTrastornos de la piel y del Contusiones *#Frecuentestejido subcutáneo

Trastornos Calambres musculares Frecuentesmuculoesqueléticos y del

MINISTERIOtejido conjuntivo* Notificado frecuentemente con placebo** Notificado muy frecuentemente con placebo# Notificado durante un estudio EPOC de 3 años.

Se han comunicado efectos secundarios farmacológicos de un tratamiento con un agonista beta-2,tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorios y disminuyen con unaterapia regular.

Debido al componente propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera ycandidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis puedenaliviarse haciendo gargarismos con agua tras utilizar este producto. La candidiasis sintomáticapuede tratarse mediante una terapia antifúngica tópica mientras se continúa el tratamiento conBrisair Accuhaler.

Se han notificado casos de neumonía en estudios de pacientes con EPOC (ver sección 5.1).

Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, supresióncorticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidadmineral del hueso, cataratas y glaucoma (ver sección 4.4).

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver sección4.4),

Como sucede con cualquier otra terapia administrada por vía inhalatoria, puede aparecerbroncoespasmo paradójico (ver sección 4.4).

4.9. Sobredosis

No se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos relativos a la sobredosis con BrisairAccuhaler; no obstante, a continuación se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambosfármacos:

Los signos y síntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea, y taquicardia. Losantídotos preferidos son fármacos bloqueantes beta adrenérgicos cardioselectivos, los cualesdeberán usarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Si el tratamientocon Brisair Accuhaler ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista beta,deberá considerarse la administración de un tratamiento esteroideo de sustitución adecuado.También puede aparecer hipopotasemia y debe considerarse la reposición de potasio.

Aguda: La inhalación de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a lasrecomendadas, puede conducir a una supresión temporal de la función corticosuprarrenal. Esto nohace necesario tomar ninguna acción de emergencia ya que la función corticosuprarrenal serecupera en algunos días, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma.

Sobredosificación crónica de propionato de fluticasona inhalado: Véase sección 4.4: riesgode supresión corticosuprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reservacorticosuprarrenal. En casos de sobredosificación de propionato de fluticasona, puede continuarsela terapia con Brisair con una posología adecuada para el control de los síntomas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades Farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Adrenérgicos y otros antiasmáticos.

Código ATC: R03AK06.

Ensayos clínicos con Brisair en ASMA

Se ha realizado un estudio de 12 meses de duración (GOAL ­ "Gaining Optimal AsthmaControl"), en 3.416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente, en el que se hacomparado la eficacia y seguridad de Brisair frente a corticosteroides inhalados solos (propionatode fluticasona) para determinar si los niveles predefinidos de control del asma eran alcanzables.Se fue aumentando el tratamiento cada 12 semanas hasta alcanzar un "Control total"** o la dosismáxima de fármaco. El estudio GOAL mostró que había más pacientes tratados con Brisair quealcanzaban un control del asma que pacientes tratados con corticoides inhalados solos y estecontrol se alcanzó a dosis más bajas de corticoides.El "Buen Control" del asma fue alcanzado más rápidamente con Brisair que con corticosteroidesinhalados solos. El tiempo de tratamiento en el que el 50% de los pacientes alcanzaron su primerasemana de "Buen Control" fue de 16 días para el grupo tratado con Brisair comparado con 37 díaspara el grupo en tratamiento con corticosteroides inhalados solos. En el subconjunto de pacientescon asma que no habían sido tratados con esteroides previamente, el tiempo en el que se alcanzósu semana de "Buen Control" fue de 16 días en el grupo tratado con Brisair comparado con 23días en el grupo tratado con corticosteroides inhalados solos.Los resultados generales del estudio mostraron:Porcentaje de pacientes que alcanzan buen control* (BC) o Control total** (CT) del asma duranteTratamiento previo al estudio Salmeterol / Fluticasona Propionato de fluticasonaNo CI (solo beta adrenérgicos de corta 78% 50% 70% 40%duración)Dosis bajas de CI ( 500µg de propionato 75% 44% 60% 28%de beclometasona/día o equivalenteDosis medias de CI (>500-1.000µg de 62% 29% 47% 16%propionato de beclometasona/día oequivalenteResultados conjuntos en los 3 niveles detratamiento* "Buen control" del asma: síntomas ocasionales , o utilización de agonistas 2 de cortaduración de acción, o menos del 80% de la función pulmonar predicha, sin despertaresnocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento.** "Control total" del asma: ausencia de síntomas, sin necesidad de utilizar agonistas 2 decorta duración de acción, función pulmonar igual o superior al 80% de la predicha, sindespertares nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar eltratamiento.Los resultados de éste estudio sugieren que 50/100 microgramos de Brisair dos veces al díapuede ser utilizado como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma persistentemoderado en los que se considere esencial alcanzar el control del asma rápidamente. (Ver sección4.2)

Se ha realizado un estudio doble ciego, randomizado, de grupos paralelos, de 318 pacientes conasma persistente, de edad igual o superior a 18 años, para evaluar la seguridad y tolerabilidad dela administración de dos inhalaciones dos veces al día (dosis dobles) de Brisair durante dossemanas. Este estudio mostró que al doblar las dosis de cada concentración de Brisair durante unmáximo de 14 días se observa un pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados conel beta agonista [(temblor: 1 paciente (1%) vs 0 pacientes; palpitaciones: 6 (3%) vs 1 (<1%),calambres musculares: 6 (3%) vs 1 (<1%)] y una incidencia similar de acontecimientos adversosrelacionados con el corticosteroide inhalado [ej, candidiasis oral: 6 (6%) vs 16 (8%), ronquera: 2(2%) vs 4 (2%)] cuando se compara con la pauta posológica habitual de una inhalación dos vecesal día. Este pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el beta agonista debetenerse en cuenta si se considera doblar la dosis de Brisair en pacientes adultos que requieranterapia adicional con corticoides inhalados a corto plazo (hasta 14 días).

Ensayos clínicos con Brisair en EPOC

TORCH ha sido un estudio de 3 años de duración para valorar el efecto del tratamiento conBrisair Accuhaler 50/500mcg, dos veces al día, salmeterol Accuhaler 50mcg dos veces al día,propionato de fluticasona (PF) Accuhaler 500mcg dos veces al día o placebo sobre mortalidad portodas las causas en pacientes con EPOC. Los pacientes con EPOC con valores basales (prebroncodilatador) de VEMS <60% del predicho fueron aleatorizados al tratamiento bajo dobleciego. Durante el estudio, a los pacientes se les permitió la terapia habitual de EPOC a excepciónde otros corticosteroides inhalados, broncodilatadores de larga duración y corticosteroidessistémicos a largo plazo. Se determinó la supervivencia a los 3 años de todos pacientes, conindependencia de la posible retirada del estudio. El criterio de valoración primario fue lareducción de la mortalidad por todas las causas a los 3 años para Brisair vs Placebo.

BrisairMortalidad por todas las causas a los 3 añosNúmero de muertes 231 205 246 193(%) (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%)Cociente de riesgosvs placebo (ICs)valor pCociente de riesgosBrisair 50/500 vscomponentes (ICs)valor p1. Valor p no significativo después de ajustar para 2 análisis intermedios en la comparaciónde la valoración primaria de eficacia mediante un análisis log-rank, estratificado por lacondición de fumador

Hubo una tendencia hacia una mayor supervivencia en sujetos tratados con Brisair comparado conplacebo durante 3 años, sin embargo ésta no logró el nivel de significación estadística p0,05.El porcentaje de pacientes que murieron durante los 3 años debido a causas relacionadas conEPOC fue 6,0% para el placebo, 6,1% para el salmeterol, 6,9% para PF y 4,7% para Brisair

La media de exacerbaciones moderadas a graves por año disminuyó significativamente conBrisair cuando se comparó con el tratamiento con salmeterol, PF y el placebo (tasa media en elgrupo de Brisair 0,85 comparado con 0,97 en el grupo de salmeterol, 0,93 en el grupo de PF y1,13 en el placebo). Esto se traduce en una reducción en la tasa de exacerbaciones moderadas aseveras del 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001) comparado con placebo, un 12% comparado consalmeterol (IC 95%: 5% a 19%, p=0,002) y 9% comparado con PF (IC 95%: 1% a 16%, p=0,024).Salmeterol y PF redujeron significativamente las tasas de exacerbación comparadas con placeboen un 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) y 18% (IC 95%: 11% a 24%; p<0,001)respectivamente.

La Calidad de Vida Relacionada con la Salud, evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio deSt George (SGRQ) mejoró con todos los tratamientos activos en comparación con placebo. Unadisminución de 4 unidades se considera clínicamente relevante. La mejora media a los tres añospara Brisair comparado con placebo fue -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), comparadocon salmeterol fue -2,2 unidades (p<0,001) y comparado con PF fue -1,2 unidades (p=0,017).

La probabilidad estimada a 3 años de padecer neumonía, notificada como acontecimientoadverso, fue del 12,3% para el grupo placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para FP y 19,6%para Brisair (cociente de riesgos para Brisair vs placebo: 1,64, IC 95%: 1,33 a 2,01, p<0,001). Nohubo incremento de las muertes relacionadas con neumonía; el número de muertes atribuidas aneumonía mientras duró el tratamiento fue de 7 para el grupo placebo, 9 para salmeterol, 13 paraFP y 8 para Brisair. No se produjo una diferencia significativa en la probabilidad de fractura ósea(5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% FP y 6,3% Brisair; cociente de riesgos para Brisair vsplacebo: 1,22, IC 95%: 0,87 a 1,72, p=0,248).

Los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 a 12 meses de duración han mostrado que eluso regular de Brisair Accuhaler50/500 microgramos mejora la función pulmonar y reduce lasensación de ahogo y la utilización de medicación de rescate.

"Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial" (SMART)

El estudio SMART es un estudio multi-céntrico, randomizado, doble ciego, controlado conplacebo en grupos paralelos, de 28 semanas de duración, realizado en EEUU, en el que se trataronaleatoriamente 13.176 pacientes con salmeterol (50 mcg dos veces al día) y 13.179 pacientes conplacebo, además de recibir su tratamiento habitual para el asma. Los pacientes fueron incluidos enel ensayo si tenían al menos 12 años, asma, y si actualmente estaban usando medicación para elasma (pero no LABAs). Se recogieron los datos del uso basal de corticosteroides inhalados en elmomento de comenzar el estudio, aunque no era necesario para el mismo. El criterio de eficaciaprimario en el estudio SMART fue la determinación, de forma combinada, del número de muertesrelacionadas con problemas respiratorios y de acontecimientos respiratorios con riesgo para lavida.

Hallazgos fundamentales del estudio SMART: Criterio de eficacia primario

Grupo de pacientes Número de criterios de eficacia Riesgo relativoTodos los pacientes 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91 ; 2,14)Pacientes que utilizan 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66 ; 2,23)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87 ; 2,93)corticosteroides inhaladosPacientes Afro-americanos 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54 ; 10,90)(El riesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95%)

Hallazgos fundamentales del estudio SMART en función del uso de corticosteroides inhalados enel periodo basal: Criterios de eficacia secundarios

Número de criterios de eficacia Riesgo relativoPacientes que utilizan 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94)corticosteroides inhalados

Combinación de muertes relacionadas con asma y acontecimientos respiratorios con riesgo paraPacientes que utilizan 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22)corticosteroides inhaladosPacientes que utilizan 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04)corticosteroides inhaladosPacientes que no utilizan 9/7049 0/7041 *corticosteroides inhalados(*=no se puede calcular porque no hay acontecimientos en el grupo tratado con placebo. Elriesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95% .Los criterios de eficaciasecundarios recogidos en la tabla son estadísticamente significativos en toda la población). Loscriterios de eficacia secundarios combinados de todas las causas de muerte o acontecimientoscon riesgo para la vida, todas las causas de muerte, o todas las causas de hospitalización, noalcanzaron significación estadística en toda la población.

Mecanismo de acción:

Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona que tienen diferentes mecanismos deacción. A continuación se exponen los respectivos mecanismos de acción de ambos fármacos:

Salmeterol:

Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas) de los receptores beta-2adrenérgicos, con una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor.

Salmeterol da lugar a una broncodilatación más prolongada, que dura por lo menos 12 horas, encomparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores beta 2 adrenérgicosconvencionales de corta duración de acción.

Propionato de fluticasona:

El propionato de fluticasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene unaacción antiinflamatoria glucocorticoidea a nivel pulmonar que se traduce en una reducción de lossíntomas y de las exacerbaciones del asma, sin las reacciones adversas observadas cuando loscorticosteroides se administran por vía sistémica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Cuando salmeterol y propionato de fluticasona se administraron en combinación por víainhalatoria, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando losfármacos se administraron por separado. Por consiguiente, en lo que respecta a farmacocinética,cada componente puede considerarse separadamente.

Salmeterol

Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivosdel efecto terapéutico. Además, se dispone sólo de datos limitados sobre la farmacocinética desalmeterol, a causa de la dificultad técnica de la determinación del fármaco en plasma, debido alas bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (aproximadamente 200 picogramos/mlo menos) alcanzadas tras la inhalación.

Propionato de fluticasona

La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona inhalado en personas sanas varía entreaproximadamente 10-30% de la dosis nominal, dependiendo del dispositivo para inhalaciónutilizado. Se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de fluticasonainhalado, en pacientes con asma o EPOC.

La absorción sistémica tiene lugar principalmente a través de los pulmones, siendo inicialmenterápida y posteriormente prolongada. El resto de la dosis inhalada puede ingerirse, contribuyendomínimamente sin embargo a la exposición sistémica, debido a la baja solubilidad acuosa y a unmetabolismo presistémico, dando como resultado una disponibilidad por vía oral de menos del1%. Hay un aumento lineal en la exposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada.

La disposición del propionato de fluticasona se caracteriza por un aclaramiento plasmáticoelevado (1150ml/min), un gran volumen de distribución en el estado de equilibrio(aproximadamente 300l) y una semivida terminal de aproximadamente 8 horas.

La unión a proteínas plasmáticas es del 91%.

El propionato de fluticasona se elimina muy rápidamente de la circulación sistémica,principalmente metabolizado por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 a un metabolitocarboxílico inactivo. Se han hallado también en las heces otros metabolitos no identificados.

El aclaramiento renal del propionato de fluticasona es insignificante. Menos del 5% de la dosis seexcreta en orina, principalmente en forma de metabolitos. La parte principal de la dosis se excretaen heces como metabolitos y fármaco inalterado.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El único aspecto importante acerca de la seguridad del uso en humanos procedente de los estudiosrealizados con animales con xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona administradospor separado, fue la aparición de efectos atribuidos a acciones farmacológicas exageradas.

En los estudios de reproducción con animales, los glucocorticosteroides han demostrado inducirmalformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultadosexperimentales en animales no parecen ser relevantes para humanos a las dosis recomendadas.Los estudios realizados en animales con xinafoato de salmeterol han mostrado la aparición detoxicidad embriofetal solamente con niveles de exposición elevados. Tras la administraciónconjunta, se hallaron mayores incidencias de transposición de la arteria umbilical y de osificaciónincompleta del hueso occipital en ratas que recibieron dosis asociadas a anormalidades conocidasinducidas por glucocorticoides.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato (contiene proteínas de leche).

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

18 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

El polvo para inhalación está incluido en blísteres formados por una base recubierta de PVC y unacubierta de aluminio exfoliable. La tira está dentro de un dispositivo moldeado de plástico.

Los dispositivos de plástico se disponen en recipientes de cartón que contienen:1 Accuhaler x 28 dosiso bien 1 Accuhaler x 60 dosiso bien 2 Accuhaler x 60 dosiso bien 3 Accuhaler x 60 dosiso bien 10 Accuhaler x 60 dosis ­ envase clínico

No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El Accuhaler libera un polvo que se inhala en los pulmones.

Un indicador de dosis en el Accuhaler señala el número de dosis que quedan.

MINISTERIOPara disponer de instrucciones detalladas, véase el Prospecto para paciente.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, SAP.T.M. C/ Severo Ochoa, 228760 Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BRISAIR Accuhaler 50/100 g, Polvo para inhalación: 63.883BRISAIR Accuhaler 50/250 g, Polvo para inhalación: 63.882BRISAIR Accuhaler 50/500 g, Polvo para inhalación: 63.881

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

7 Septiembre 1998 / 7 Septiembre 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

5 Julio 2007

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