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BRISTACOL 40 mg comprimidos, 28 comprimidos

BRISTOL MYERS SQUIBB, S.A.

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

BRISTACOL® 40 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 40 mg de pravastatina sódica.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Comprimido ranurado o no ranurado, amarillo, biconvexo con forma de cápsula y con el número"40" grabado en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HipercolesterolemiaTratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta, cuando larespuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, reducción de peso)es inadecuada.

Prevención primariaReducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemiamoderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodio cardiovascular, como tratamientoadicional a la dieta (ver apartado 5.1).

Prevención secundariaReducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes deinfarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol,junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver apartado 5.1).

PostrasplanteReducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamientoinmunosupresor después de trasplante de órganos sólidos. (ver apartados 4.2, 4.5 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con BRISTACOL, deben descartarse causas secundarias dehipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar hipolipemiante, quedeberá mantenerse durante el tratamiento.

BRISTACOL se administra por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, sin tener encuenta la ingesta de alimentos.

Hipercolesterolemia: el intervalo de dosis recomendado es de 10 mg a 40 mg una vez al día. Larespuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una dosis determinadase alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarse determinaciones periódicasde los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia. La dosis máxima es de 40 mg al día.

Prevención cardiovascular: en todos los estudios de morbi-mortalidad, la única dosis de inicio ymantenimiento estudiada fue de 40 mg al día.

Posología después de trasplantes: después de un trasplante de órgano, se recomienda una dosisinicial de 20 mg al día en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (verapartado 4.5). Dependiendo de la respuesta de los parámetros lipídicos, la dosis puede ajustarsehasta 40 mg bajo estrecha supervisión médica (ver apartado 4.5).

Niños y adolescentes (8-18 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica: el rango dedosis recomendado para niños y adolescentes entre 8 y 13 años es de 10 mg a 20 mg una vez aldía, ya que no se han estudiado dosis mayores de 20 mg en esta población. Para los adolescentesentre 14 y 18 años el rango de dosis recomendado es de 10 mg a 40 mg una vez al día (en el casode las niñas y las adolescentes en edad fértil, ver apartado 4.6; resultados del estudio clínico, verapartado 5.1).

Pacientes ancianos: no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factoresde riesgo predisponentes (ver apartado 4.4).

Insuficiencia renal o hepática: en pacientes con alteración moderada o grave de la función renalo con alteración hepática significativa se recomienda administrar una dosis inicial de 10 mg al día.La dosis debe ajustarse según la respuesta de los parámetros lipídicos y bajo supervisión médica.

Tratamiento concomitante: el efecto hipolipemiante de BRISTACOL sobre el colesterol total yel colesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos biliares (p.ej., colestiramina, colestipol). BRISTACOL debe administrarse una hora antes o, al menos, cuatrohoras después de la resina (ver apartado 4.5).Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentos inmunosupresores,deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mgdebe hacerse con precaución (ver apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

- Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de lastransaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superiorde la normalidad (ver apartado 4.4).

- Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha evaluado la eficacia de pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiarhomocigótica. El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a unaelevación del colesterol-HDL. Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, nose recomienda la combinación de pravastatina con fibratos.

En niños en edad prepuberal, antes de iniciar el tratamiento el médico debe valorarcuidadosamente la relación beneficio/riesgo del mismo.

Trastornos hepáticos: al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se han observadoincrementos moderados de los niveles de transaminasas hepáticas. En la mayoría de los casos, losniveles de transaminasas hepáticas han vuelto a su nivel pretratamiento sin necesidad desuspender el tratamiento. Debe prestarse atención especial a los pacientes que presenten unincremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspenderse si se presentanelevaciones de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST) queexcedan tres veces el límite superior de la normalidad y se mantengan.

Pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedadhepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.

Trastornos musculares: al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas),pravastatina se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis.La posibilidad de miopatía debe valorarse en cualquier paciente que se encuentre en tratamientocon estatinas y que presente síntomas musculares inexplicados como dolor o sensibilidad,debilidad muscular o calambres musculares. En estos casos, se deben determinar los niveles decreatina-cinasa (CK) (ver a continuación). El tratamiento con estatinas debe interrumpirsetemporalmente cuando los niveles de CK se encuentren 5 veces por encima del límite superior dela normalidad o cuando aparezcan síntomas clínicos severos. La aparición de rabdomiolisis, con osin fallo renal secundario, ocurre muy raramente (aproximadamente 1 caso entre100.000 pacientes/año). La rabdomiolisis es un trastorno agudo del músculo esqueléticopotencialmente mortal que puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento y quese caracteriza por una destrucción masiva de músculo asociada a un aumento importante de la CK(normalmente entre 30 ó 40 veces por encima del límite superior de la normalidad) seguida demioglobinuria.Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas es dependientede la exposición y, por tanto, puede variar con cada fármaco (debido a diferencias en la lipofilia yla farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidad para tener interaccionesmedicamentosas. Aunque no hay una contraindicación muscular para la prescripción de unaestatina, determinados factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular y, por tanto,justificar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y un control médico especial.En estos pacientes está indicada la determinación de los niveles de CK antes de comenzar eltratamiento con estatinas (ver a continuación).

El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinasaumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan. El uso defibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. En general, debe evitarse la administraciónconjunta de una estatina y fibratos. La coadministración de estatinas y ácido nicotínico tambiéndebe administrarse con precaución. Se ha descrito también un aumento de la incidencia demiopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación con inhibidores del metabolismodel citocromo P450. Esto podría deberse a interacciones farmacocinéticas que no se handocumentado para pravastatina (ver apartado 4.5). Cuando los síntomas musculares se asocian atratamiento con estatinas, normalmente suelen resolverse después de la suspensión deltratamiento.

Determinación de la creatina-cinasa e interpretación:

En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizardeterminaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimasmusculares. Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes decomenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales y enpacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal y como sedescribe a continuación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5 vecespor encima del límite superior de la normalidad), la determinación deberá repetirse a los 5-7 díasposteriores para confirmar estos resultados. La determinación de los niveles de CK se debeinterpretar en el contexto de otros posibles factores que pueden producir lesión musculartransitoria, como el ejercicio físico intenso o traumatismo muscular.

Antes del inicio del tratamiento: se debe tener precaución en pacientes que presenten factores depredisposición como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de toxicidad muscular poruna estatina o un fibrato, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias oabuso de alcohol. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK antes de comenzar eltratamiento. También se debe valorar la determinación de los niveles de CK antes de comenzar eltratamiento en personas mayores de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otrosfactores de predisposición. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados(5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse ylos resultados se deben volver a determinar a los 5 - 7 días posteriores. Los niveles basales de CKtambién pueden servir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento conestatinas.

Durante el tratamiento: debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquierdolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados. En estos casos, sedeben determinar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CK significativamente elevado (5veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento con estatina se debeinterrumpir. También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas muscularesson severos y causan malestar continuo, incluso si los niveles de CK permanecen igual o pordebajo de 5 veces el límite superior de la normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles deCK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajouna estrecha vigilancia del paciente. Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en dichopaciente, no se recomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.

Lactosa: este producto contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes conproblemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencias de lactasa Lapp omalabsorción de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fibratos: el uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a la aparición de miopatía. Se hanotificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiolisis,cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Ya que estas reaccionesadversas no se pueden descartar con pravastatina debe evitarse, generalmente, el uso combinadode pravastatina y fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato) (ver apartado 4.4). Si estacombinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadoso control clínico y de los niveles de CKen los pacientes que se encuentren en tratamiento con esta combinación.

Colestiramina/Colestipol: la administración concomitante originó un descenso de,aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuando pravastatina seadministró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una hora antes que colestipoly una comida estándar, no se observó una disminución clínicamente significativa en labiodisponibilidad o en el efecto terapéutico (ver apartado 4.2).

Ciclosporina: la administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce unincremento, aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sin embargo, enalgunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser mayor. Se recomiendaun control clínico y bioquímico de los pacientes que estén recibiendo esta combinación (verapartado 4.2).

Warfarina y otros anticoagulantes orales: la biodisponibilidad de pravastatina en el estado deequilibrio no se alteró después de su administración con warfarina. La administración crónica delos dos productos no produjo ningún cambio en el efecto anticoagulante de la warfarina.

Productos metabolizados por el citocromo P450: pravastatina no se metaboliza de maneraclínicamente significativa por el sistema del citocromo P450. Por esta razón, los productos que semetabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se pueden añadir a un régimen detratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticosde pravastatina, a diferencia de lo observado con otras estatinas. Se ha demostradoespecíficamente la ausencia de interacciones farmacocinéticas significativas con pravastatina yotros productos, especialmente aquellos que son sustratos/inhibidores de CYP3A4, tales comodiltiazem, verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo einhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).

En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó unincremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la Cmáx (121%) de pravastatina. En unestudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo delAUC (110%) y la Cmáx (127%). Aunque no fueron modificaciones relevantes, se debe tenerprecaución especial cuando se administra pravastatina con eritromicina o claritromicina.

Otros productos: no se observaron diferencias estadísticamente significativas en labiodisponibilidad cuando se administró pravastatina en estudios de interacción con ácidoacetilsalicílico, antiácidos (una hora antes de pravastatina), ácido nicotínico o probucol.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse amujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden embarazadas yhayan sido informadas del posible riesgo. Se recomienda tener especial cuidado con lasadolescentes en edad fértil para estar seguros de que entienden el posible riesgo que se asocia altratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una paciente tiene previsto quedarseembarazada o se queda embarazada, debe informar al médico inmediatamente y debe interrumpirel tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo para el feto.

Lactancia: en la leche humana se excreta una pequeña cantidad de pravastatina, por lo tantopravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pravastatina no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad de conducir y utilizarmáquinas. Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener en cuenta quepuede ocurrir mareo durante el tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según sufrecuencia, en: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000,< 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).Ensayos clínicos: Pravastatina se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudios aleatorizados,doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de 21.000 pacientes tratados conpravastatina (n = 10.764) o placebo (n = 10.719), que representan más de 47.000 pacientes/añosde exposición a pravastatina. Aproximadamente se siguieron 19.000 pacientes durante unamediana de 4,8 - 5,9 años.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con una tasasuperior al 0,3% en el grupo pravastatina en comparación con el grupo placebo.

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio.

Trastornos oculares:Poco frecuentes: alteraciones de la visión (incluida visión borrosa y diplopía)

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea,flatulencia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero cabelludo(incluyendo alopecia).

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: problemas de micción (como disuria, polaquiuria, nicturia)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: alteraciones sexuales

Trastornos generales:Poco frecuentes: fatiga

Acontecimientos de interés clínico especial:

Músculo esquelético: en los estudios clínicos se han notificado efectos sobre el sistema músculoesquelético, por ejemplo, dolor músculoesquelético incluyendo artralgia, calambres musculares,mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK. El porcentaje de mialgia (1,4%pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular (0,1% pravastatina frente a < 0,1%placebo) y la incidencia de los niveles de CK 3 veces por encima del límite superior de lanormalidad y 10 veces por encima del límite superior de la normalidad en CARE, WOSCOP yLIPID fue similar a placebo (1,6% pravastatina frente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a1,0% placebo, respectivamente) (ver apartado 4.4).

Efectos hepáticos: se han notificado elevaciones de las transaminasas séricas. En los tres estudiosa largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOP y LIPID, aparecieron anormalidadesmarcadas de los niveles de ALT y AST (3 veces por encima del límite superior de la normalidad)con una frecuencia similar ( 1,2%) en ambos grupos de tratamiento.

Postcomercialización

Además de las reacciones descritas anteriormente durante la experiencia postcomercialización depravastatina se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema nervioso:Muy raras: polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempoprolongado, parestesia

Trastornos del sistema inmunitario:Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupuseritematoso.

Trastornos gastrointestinales:Muy raras: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:Muy raras: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy raras: rabdomiolisis, que puede estar asociada con insuficiencia renal aguda secundaria amioglobinuria, miopatía (ver apartado 4.4). miositis, polimiositis.Casos aislados de trastornos tendinosos, alguna vez complicado con rotura.

4.9 Sobredosis

Existe experiencia limitada con la sobredosis por pravastatina. No hay un tratamiento específicoen caso de sobredosis. En caso de una sobredosis accidental, los pacientes deben ser tratadossintomáticamente y deben tomarse medidas de soporte si fuera necesario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes reductores de los lípidos séricos/reductores del colesterol ytriglicéridos/inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Código ATC: C10AA03.

Mecanismo de acción:

Pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA)reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol y produce un efectohipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de la síntesis del colesterolintracelular como consecuencia de su inhibición reversible y competitiva específica de la HMG-CoA reductasa. Esto produce un incremento del número de receptores-LDL en la superficiecelular y un aumento del catabolismo mediado por receptores y aclaramiento del colesterol-LDLcirculante.Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis hepática decolesterol-VLDL, precursor del LDL.Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolesterolemia, pravastatina sódica reduce lossiguientes valores lipídicos: colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, colesterol VLDLy triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol HDL y la apolipoproteína A.

Eficacia clínica:

MINISTERIOPrevención primaria

El estudio "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" fue un estudioaleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 6.595 pacientes varones de 45 a64 años con hipercolesterolemia moderada a grave (C-LDL: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) ysin infarto de miocardio previo, tratados durante un promedio de 4,8 años con 40 mg diarios depravastatina o con placebo, junto con la dieta. En los pacientes tratados con pravastatina, losresultados mostraron:

- una reducción en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e infarto de miocardio nomortal (reducción del riesgo relativo RRR fue del 31%; p = 0,0001 con un riesgo absolutodel 7,9% en el grupo placebo, y del 5,5% en el grupo de pacientes tratados conpravastatina); los efectos sobre estos eventos cardiovasculares acumulados son evidentestras los 6 primeros meses de tratamiento;- un descenso en el total de muertes por episodios cardiovasculares (RRR 32%; p = 0,03);- cuando se tuvieron en cuenta los factores de riesgo, también se observó una RRR del 24%(p = 0,039) en la mortalidad total entre los pacientes tratados con pravastatina;- un descenso en el riesgo relativo de la necesidad de someterse a procedimientos derevascularización del miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastiacoronaria) del 37% (p = 0,009) y de angiografía coronaria del 31% (p = 0,007).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamientoen pacientes mayores de 65 años, ya que no pudieron ser incluidos en el estudio.En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridossuperior a 6 mmol/l (5,3 g/l) después de una dieta de 8 semanas, en este estudio, el beneficio deltratamiento de pravastatina no ha sido establecido en este tipo de paciente.

Prevención secundaria

El estudio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic disease (LIPID)" fue un estudiocontrolado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico que comparó los efectos depravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo en 9.014 pacientes de edades comprendidas entre31 y 75 años durante un promedio de 5,6 años, que tenían niveles de colesterol sérico normales aelevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterol totalmedio = 219 mg/dl [5,6 mmol/l]) y con niveles variables de triglicéridos de hasta 443 mg/dl[5,0 mmol/l] y que habían sufrido infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 3 - 36meses anteriores. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo relativo demuerte por cardiopatía coronaria en un 24% (p = 0,0004, con un riesgo absoluto del 6,4% en elgrupo placebo, y del 5,3% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina), el riesgo relativo deepisodios coronarios (tanto de muerte por cardiopatía coronaria como infarto de miocardio nomortal) en un 24% (p < 0,0001) y el riesgo de infarto de miocardio mortal o no mortal en un 29%(p < 0,0001). En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:

- una reducción del riesgo relativo de mortalidad total del 23% (p < 0,0001) y de mortalidadcardiovascular del 25% (p < 0,0001);- una reducción del riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización delmiocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminalpercutánea) del 20% (p < 0,0001);- una reducción del riesgo relativo de ictus del 19% (p = 0,048).

El estudio "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" fue un estudio controlado con placebo,doble ciego, aleatorizado que comparó los efectos de pravastatina (40 mg una vez al día) sobre lamuerte por causa coronaria y el infarto de miocardio no mortal durante una media de 4,9 años en4.159 pacientes de edades comprendidas entre 21 y 75 años, con niveles normales de colesteroltotal (colesterol total basal medio < 240 mg/dl), que habían sufrido un infarto de miocardio en los3 - 20 meses previos. El tratamiento con pravastatina redujo de forma significativa:

- la tasa de un episodio coronario recurrente (muerte por cardiopatía coronaria e infarto demiocardio no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% en el grupo placebo y 10,4% en el grupopravastatina);- el riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía de derivacióncoronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 27%(p < 0,001).

También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinación deictus o ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamientoen pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en los estudios CARE yLIPID.

En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridossuperior a 4 mmol/l (3,5 g/l) o más de 5 mmol/l (4,45 g/l) después de una dieta de 4 u 8 semanas,en los estudios CARE y LIPID, respectivamente, el beneficio del tratamiento con pravastatina noha sido establecido en este tipo de paciente.

En los estudios CARE y LIPID, aproximadamente el 80% de los pacientes recibieron ácidoacetilsalicílico (AAS) como parte de sus regímenes de tratamiento.

Postrasplante renal y cardíaco

La eficacia de pravastatina en pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor:- Se ha valorado después de un trasplante cardíaco en un estudio prospectivo, aleatorizado,controlado (n=97). Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina(20 - 40 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina,prednisona y azatioprina. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente laincidencia de rechazo cardíaco con compromiso hemodinámico a un año, mejoró lasupervivencia a un año (p = 0,025) y redujo el riesgo de vasculopatía coronaria en eltrasplante, determinada por angiografía y autopsia (p = 0,049).- Se ha valorado después de un trasplante renal en un estudio prospectivo, no aleatorizado, nocontrolado (n=48) de 4 meses de duración. Los pacientes fueron tratados de formaconcurrente con pravastatina (20 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresorestándar de ciclosporina y prednisona. En pacientes que habían tenido un trasplante renal,pravastatina redujo tanto la incidencia de episodios de rechazo múltiples y la incidencia deepisodios de rechazo agudo demostrados por biopsia y el uso de inyecciones en pulsostanto de prednisolona como de Muromonab-CD3.

Niños y adolescentes (8-18 años):Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 214 pacientes pediátricos conhipercolesterolemia familiar heterocigótica de 2 años de duración. Los niños (8-13 años) sedistribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n=63) ó 20 mg de pravastatina una vez al día(n=65) y los adolescentes (14-18 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo(n=45) ó 40 mg de pravastatina una vez al día (n=41).

MINISTERIOLos criterios de inclusión del estudio requerían que uno de los padres presentara un diagnósticoclínico o molecular de hipercolesterolemia familiar. La media del valor del C-LDL inicial fue de239 mg/dl (6,2 mmol/l) y de 237 mg/dl (6,1 mmol/l) en los grupos de pravastatina (rango: 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) y placebo (rango: 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). En el análisisde los datos agrupados tanto de los niños como de los adultos, hubo una reducción mediasignificativa en la concentración del C-LDL de -22,9% y también en la concentración delcolesterol total (-17,2%), similar a la eficacia demostrada en adultos con 20 mg de pravastatina.El efecto del tratamiento con pravastatina fue similar en los dos grupos de edad. El C-LDL medioalcanzado fue de 186 mg/dl (rango: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) en el grupo de pravastatina,comparado con 236 mg/dl (rango: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) en el grupo placebo. En lossujetos que recibieron pravastatina, no se observaron diferencias en ninguno de los parámetrosendocrinos estudiados [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (niñas) o testosterona(niños)] con respecto a placebo. No se observaron diferencias en el desarrollo, cambios en elvolumen testicular o diferencias en la escala de Tanner con respecto a placebo. El poder de esteestudio para detectar diferencias entre los dos grupos fue bajo.No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con pravastatina en la infancia parareducir la morbi-mortalidad en la edad adulta.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:Pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente, alcanzando losniveles plasmáticos máximos después de 1 - 1,5 horas de su administración. En promedio, seabsorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta del 17%.La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de labiodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idéntico independientementede la ingesta de alimentos.Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en elhígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol y delaclaramiento del colesterol LDL. Los estudios in vitro han demostrado que pravastatina estransportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmente menor por otrascélulas.Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las determinaciones plasmáticas depravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.

Distribución:Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas.El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche humana.

Metabolismo y eliminación:Pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y noparece ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otras proteínastransportadoras.Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70% en lasheces. La vida media de eliminación plasmática (oral) es de 1,5 a 2 horas.Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal y el53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación depravastatina es el metabolito 3--hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 de laactividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento renal es 0,38 l/h/kgindicando secreción tubular.

Población de riesgo:Población pediátrica: los valores medios de Cmax y AUC de pravastatina en pacientes pediátricosagrupados según la edad y el sexo fueron similares a los observados en adultos después deadministrar una dosis oral de 20 mg.

Insuficiencia hepática: la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en pacientes concirrosis alcohólica aumentó aproximadamente el 50%, en comparación con los pacientes confunción hepática normal.Insuficiencia renal: no se observaron modificaciones significativas en pacientes con insuficienciarenal leve. Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede conducir a un incrementodel doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidasy toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los esperados debidos asu mecanismo farmacológico de acción.

Los estudios a dosis repetidas indican que pravastatina puede inducir diferentes grados dehepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamentefueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.

Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de potencialmutagénico.

En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina demostró, adosis de 250 y 500 mg/kg/día ( 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg), incrementosestadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos yhembras y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, un estudio decarcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (= 125 veces la dosismáxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia decarcinomas hepatocelulares solamente en los machos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesCroscarmelosa sódicaLactosa monohidratoEstearato de magnesioOxido de magnesio pesadoCelulosa microcristalinaPovidonaOxido de hierro amarillo E172

6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3 Período de validez2 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteLos comprimidos de BRISTACOL® 40 mg se envasan en blister constituido por una cara dealuminio y la otra de un complejo PVC/PE/PVDC. Cada envase contiene 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JUSTE, S.A.Q.F.Juan Ignacio Luca de Tena, 828027 -MADRID

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

BRISTACOL 40 mg comprimidos: 62.374

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACON/RENOVACION DE LAAUTORIZACIÓN

BRISTACOL® 40 mg comprimidos: Agosto 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2006

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