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BUSILVEX 6MG/ML 8 VIALES 10ML SOL PERFUS

PIERRE FABRE MEDICAMENT

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado contiene 6 mg de busulfano (60 mg en 10 ml).Después de la dilución: 1 ml de solución contiene 0,5 mg de busulfano.Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Solución límpida e incolora.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Busilvex seguido de ciclofosfamida (BuCy2) está indicado como tratamiento de acondicionamientoprevio al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en pacientes adultos, cuando seconsidera que la combinación es la opción más viable.

Busilvex seguido de ciclofosfamida ( BuCy4) o melfalán (BuMel) está indicado como tratamiento deacondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientespediátricos.

4.2 Posología y forma de administración

La administración de Busilvex debe estar supervisada por un médico cualificado, con experiencia en lapreparación del paciente antes de un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Dosis en adultosBusilvex se administra antes del trasplante convencional de células progenitoras hematopoyéticas(TCPH). La dosis y el esquema de administración recomendados son:- 0,8 mg/kg PC (peso corporal) de busulfano mediante una perfusión de 2 horas de duración. Estadosis debe administrarse cada 6 horas durante 4 días consecutivos, hasta un total de 16 dosis,- posteriormente, se administrarán 60 mg/kg/día de ciclofosfamida durante un periodo de 2 días.El tratamiento con ciclofosfamida deberá iniciarse, como mínimo, 24 horas después de laadministración de la16ª dosis de Busilvex (ver sección 4.5).

Dosis en recién nacidos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años)

La dosis recomendada de Busilvex es la siguiente:

Peso corporal real (kg) Dosis de Busilvex (mg/kg)<9 1,09 a < 16 1,216 a 23 1,1> 23 a 34 0,95> 34 0,8

2seguido de:- 4 ciclos de 50 mg/kg de peso corporal (PC) de ciclofosfamida (BuCy4) o- de una administración de 140 mg/m2 de melfalán (BuMel)El tratamiento con ciclofosfamida o melfalán deberá iniciarse, como mínimo, 24 horas después de laadministración de la16ª dosis de Busilvex (ver sección 4.5).

Busilvex se administra en perfusión de 2 horas, cada 6 horas, durante 4 días consecutivos, hasta untotal de 16 dosis, seguido de ciclofosfamida o melfalán, antes del trasplante convencional de célulasprogenitoras hematopoyéticas (TCPH).

AdministraciónBusilvex debe diluirse antes de la administración (ver sección 6.6). Se debe alcanzar unaconcentración final de aproximadamente 0,5 mg/ml de busulfano. Busilvex debe administrarsemediante perfusión intravenosa a través de un catéter venoso central.

No debe administrarse Busilvex mediante inyección intravenosa rápida, bolo o periférica.

Todos los pacientes deben premedicarse con fármacos anticonvulsivos para prevenir ataquesconvulsivos descritos con la utilización de altas dosis de busulfano.Se recomienda administrar fármacos anticonvulsivos desde 12 horas antes de la primera dosis deBusilvex hasta 24 horas después de la última dosis.Todos los pacientes adultos estudiados, recibieron fenitoína. No hay experiencia con otrosanticonvulsivos como las benzodiazepinas (véase 4.4 y 4.5).Los pacientes pediátricos estudiados recibieron fenitoína o benzodiazepinas.

Debe administrarse una pauta antiemética antes de la primera dosis de Busilvex que se continuarásegún el esquema fijado de acuerdo a procedimientos locales.

Pacientes obesos

En adultosPara pacientes obesos, podría considerarse una dosificación en base a un peso corporal ideal ajustado.

Debe calcularse el peso corporal ideal (PCI) como se muestra a continuación:PCI hombres (kg) = 50 + 0,91 x (altura en cm-152);PCI mujeres (kg) = 45 + 0,91 x (altura en cm-152).

El peso corporal ideal ajustado (PCIA) se calculará de la siguiente manera:PCIA = PCI + 0,25 x (peso corporal real - PCI).

En recién nacidos, niños y adolescentesNo hay experiencia en niños y adolescentes obesos con índice de masa corporal Peso (kg) / Altura(m2) > 30 kg/m2.

Pacientes con insuficiencia renal:No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, debido a que elbusulfano se excreta moderadamente en orina, no se recomienda una modificación de la dosis paraestos pacientes.

No obstante, se recomienda precaución (véase 4.8 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática:Busilvex, igual que el busulfano, no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.Se recomienda precaución, particularmente en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase 4.4).

Pacientes de edad avanzada:Se ha tratado con éxito con Busilvex, a pacientes de más de 50 años de edad (n=23) sin ajustar ladosis. Sin embargo, se dispone de información limitada para el uso seguro de Busilvex en pacientesmayores de 60 años. Se debe utilizar la misma dosis (véase 5.2) para los pacientes de edad avanzadaque para los adultos (< de 50 años).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Embarazo y lactancia (ver 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La consecuencia del tratamiento con Busilvex a la dosis y esquema recomendados, es una profundamielosupresión, que ocurre en todos los pacientes. Puede desarrollarse una granulocitopenia grave,trombocitopenia, anemia, o alguna combinación de éstas. Deben realizarse recuentos sanguíneoscompletos frecuentemente, incluyendo recuentos diferenciales de glóbulos blancos, y recuentos deplaquetas durante el tratamiento y hasta que se alcance la recuperación.

Debe considerarse el uso profiláctico o empírico de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, virales)para la prevención y tratamiento de infecciones durante el período neutropénico. Debe administrarseun soporte de plaquetas y glóbulos rojos, así como factores de crecimiento como G-CSF, segúncriterio médico.

En adultos, aparecieron recuentos absolutos de neutrófilos < 0,5x109/l, en una mediana de 4 díasdespués del trasplante, en el 100% de los pacientes, que se recuperaron en una mediana de 10 y 13días después de un trasplante autólogo y alogénico respectivamente (mediana de período neutropénicode 6 y 9 días respectivamente). Apareció trombocitopenia ( <25 x109/l o necesidad de una transfusiónde plaquetas) en una mediana de 5-6 días, en el 98% de pacientes. Se presentó anemia (hemoglobina< 8,0 g/dl) en el 69% de pacientes.

En pacientes pediátricos aparecieron recuentos absolutos de neutrófilos < 0,5x109/l, en una mediana de3 días después del trasplante, en el 100% de los pacientes, que se recuperaron en una mediana de 5 y18,5 días después de un trasplante autólogo y alogénico, respectivamente. En niños apareciótrombocitopenia ( <25 x109/l o necesidad de una transfusión de plaquetas) en el 100% de pacientes. Sepresentó anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) en el 100% de pacientes.

Las células de la anemia de Fanconi presentan hipersensibilidad cruzada a otros agentes. Hay unaexperiencia clínica limitada del uso de busulfano como componente de un régimen deacondicionamiento previo al TCPH en niños con anemia de Fanconi. Por ello, debe utilizarse Busilvexcon precaución en este tipo de pacientes.

Igual que busulfano, Busilvex no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Puesto quebusulfano se metaboliza principalmente en el hígado, se tendrá precaución al utilizar Busilvex enpacientes con una insuficiencia hepática previa, especialmente en aquellos con insuficiencia grave. Serecomienda, para el tratamiento de estos pacientes, una vigilancia regular de la cantidad detransaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina séricas los 28 días siguientes al trasplante, con objeto dedetectar rápidamente si existe hepatotoxicidad.

Muy frecuentemente durante el tratamiento con Busilvex, puede presentarse como complicaciónmayor una enfermedad hepática venooclusiva. El riesgo puede ser mayor en aquellos pacientes quehayan recibido anteriormente radioterapia, tres o más ciclos de quimioterapia, o un trasplante previo

4de células progenitoras (véase 4.8).

Se debe tener cuidado con la administración de paracetamol antes (< 72 horas) o durante el tratamientocon Busilvex, ya que el paracetamol, puede reducir el metabolismo del busulfano (véase 4.5).

Según indican los estudios clínicos, los pacientes no tratados experimentaron taponamiento cardiaco uotras manifestaciones específicas de toxicidad cardiaca atribuibles a Busilvex. A pesar de ello, se debevigilar con regularidad la función cardiaca de los pacientes que reciban Busilvex (véase 4.8).

En los estudios de Busilvex, se ha notificado la aparición de síndrome de distress respiratorio agudocon subsiguiente insuficiencia respiratoria asociada con fibrosis pulmonar intersticial, en un pacienteque falleció, aunque no se ha logrado establecer claramente la etiología. Además, el busulfano puedeinducir una toxicidad pulmonar capaz de sumarse a los efectos producidos por otros citotóxicos.Consecuentemente, se debe prestar atención a estas consecuencias pulmonares, en el caso de lospacientes que hayan recibido radioterapia de mediastino o pulmón (véase 4.8).

Durante el tratamiento con Busilvex, se debe considerar una vigilancia periódica de la función renal(véase 4.8).

Se ha notificado la aparición de convulsiones al administrar altas dosis de busulfano. Es necesarioextremar las precauciones cuando se administre la dosis recomendada de Busilvex a pacientes que yahayan sufrido convulsiones. Los pacientes deberán recibir la profilaxis anticonvulsiva adecuada. Enadultos, todos los resultados con Busilvex se obtuvieron utilizando fenitoína. No se dispone deresultados con otros anticonvulsivos como las benzodiazepinas. Por lo tanto, no se conoce el efecto deotros anticonvulsivos (diferentes de fenitoína) (véase 4.2 y 4.5).En pacientes pediátricos, los resultados con Busilvex se obtuvieron utilizando benzodiazepinas ofenitoína.

Se debe explicar al paciente que existe un mayor riesgo de aparición de una segunda tumoraciónmaligna. De acuerdo con los datos obtenidos con seres humanos, la Agencia Internacional deInvestigación sobre el Cáncer (Internacional Agency for Research on Cancer ­ IARC) ha clasificado elbusulfano como carcinógeno en el hombre. La Organización Mundial de la Salud ha concluido queexiste una relación causal entre la exposición al busulfano y el cáncer. Los pacientes con leucemiatratados con busulfano desarrollaron muy diversas anomalías citológicas y, en algunos casos,carcinomas. Se piensa que el busulfano puede provocar leucemia.

Fertilidad: el busulfano puede dañar la fertilidad. Por tanto, se deben advertir a los varones tratadoscon Busilvex que no intenten concebir un hijo durante el tratamiento y en el periodo de los 6 mesessiguientes al tratamiento; se les instará a que consulten sobre la crioconservación de esperma obtenidoantes del tratamiento, ya que cabe la posibilidad de que sufran posteriormente una infertilidadirreversible atribuible a Busilvex. En las pacientes premenopáusicas, ocurren con frecuencia unasupresión ovárica y una amenorrea con síntomas propios de la menopausia. El tratamiento conbusulfano en una mujer que no había llegado a la pubertad impidió que ésta apareciera, comoconsecuencia de una insuficiencia ovárica. En algunos varones tratados, se ha notificado la apariciónde impotencia, esterilidad, azoospermia, y atrofia testicular. También el disolvente dimetilacetamida(DMA) puede dañar la fertilidad. El DMA disminuye la fertilidad en roedores machos y hembras(véase 4.6 y 5.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha acometido un ensayo clínico específico para evaluar la interacción entre los fármacosbusulfano i.v. e itraconazol. Según los estudios en adultos publicados, la administración de itraconazola pacientes tratados con una alta dosis de busulfano puede dar como resultado un menor aclaramientode este último. Se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos propios de la toxicidad delbusulfano cuando se emplee itraconazol como profilaxis antifúngica junto con busulfano i.v.

Los estudios en adultos publicados describen que la administración del analgésico cetobemidona

5puede guardar relación con la elevación de la concentración de busulfano en el plasma. Así pues, serecomienda un especial cuidado a la hora de combinar ambos fármacos.

En cuanto a la terapia BuCy2 en adultos, se ha notificado que el intervalo entre la últimaadministración oral de busulfano y la primera de ciclofosfamida puede influir en el desarrollo detoxicidad. En pacientes en los que el lapso entre la última dosis de busulfano oral y la primera deciclofosfamida fue > 24 horas, se ha observado una menor incidencia de la enfermedad venooclusivahepática (EVOH) y otros tipos de toxicidad vinculados a este tratamiento.En cuanto a la terapia BuMel en pacientes pediátricos, se ha notificado que la administración demelfalán menos de 24 horas después de la última administración oral de busulfano puede influir en eldesarrollo de toxicidad.

Puesto que el paracetamol disminuye el glutatión disponible en la sangre y los tejidos, tambiéndisminuye el aclaramiento del busulfano si se da un tratamiento combinado (véase 4.4).

En todos los ensayos clínicos realizados con busulfano i.v., se administraron fenitoína obenzodiazepinas como profilaxis anticonvulsiva. La administración sistémica simultánea de fenitoína,a los pacientes que reciben altas dosis de busulfano, ha aumentado el aclaramiento de éste, porinducción de la glutatión-S-transferasa. Sin embargo, no hay pruebas de este efecto en los datosobtenidos con la administración i.v. (Véase 4.4).No se han observado interacciones con el fármaco cuando se han utilizado benzodiazepinas tales comoel diazepam, el clonazepam y el lorazepam, en la prevención de convulsiones por altas dosis debusulfano (véase 4.2 y 4.4).

No se han observado interacciones entre el busulfano y el antifúngico fluconazol, o los antieméticos detipo 5 -HT3 tales como el ondansetrón y el granisetrón.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoEl TCHP está contraindicado en mujeres gestantes; consecuentemente, la especialidad Busilvex estácontraindicada durante el embarazo. El busulfano ha provocado muerte embriofetal y malformacionesen estudios preclínicos. (Véase 5.3).

No se dispone de estudios apropiados, bien controlados, relativos a la administración de busulfano ode DMA en mujeres gestantes. Sí se ha notificado algún caso de anomalías congénitas, tras laadministración de pequeñas dosis de busulfano por vía oral, no necesariamente atribuibles al fármaco;la exposición durante el tercer trimestre puede estar vinculada a un deterioro del desarrollointrauterino.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 6 mesesdespués del tratamiento.

LactanciaLas pacientes que estén tomando Busilvex evitarán la lactancia. No se sabe si el busulfano o elexcipiente DMA se excretan por leche materna. Dada la potencial aparición de tumores atribuibles albusulfano ya observada en estudios con animales y con seres humanos, se deberá interrumpir lalactancia cuando la madre comience el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Reacciones adversas en adultosLa información referente a las reacciones adversas procede de dos ensayos clínicos (n=103) deBusilvex.Manifestaciones graves de toxicidad hemática, hepática y respiratoria, fueron consideradas comoconsecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante. Entre ellas, seencuentran las siguientes: infección y enfermedad injerto contra huésped que, a pesar de no guardaruna relación directa, constituyeron las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente enel TCHP alogénico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:La mielodepresión y la inmunodepresión eran los efectos terapéuticos deseados en el tratamiento deacondicionamiento. Así pues, todos los pacientes experimentaron una intensa disminución de célulashemáticas: leucocitopenia 96%, trombocitopenia 94%, y anemia 88%. El tiempo mediano hastaalcanzar la neutrocitopenia fue de 4 días tanto en los autotrasplantes como en los alotrasplantes. Laduración mediana de la neutrocitopenia fue de 6 días (autotrasplante) y de 9 días (alotrasplante).

Trastornos del sistema inmunitario:Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped fueron recopilados en el estudioOMC-BUS-4 (alotrasplante) (n=61). En total, fueron 11 pacientes (18%) los que sufrieron laenfermedad injerto contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huéspedaguda fue del 13% (8/61) en grados I-II, y del 5% (3/61) en grados III-IV. En 3 pacientes se consideróque la enfermedad injerto contra huésped aguda era grave. La categoría crónica de la enfermedadinjerto contra huésped figuró en los informes cuando era de naturaleza grave o incluso causa demuerte (tal y como ocurrió en 3 pacientes).

Infecciones e infestaciones:En un 39% de los pacientes (40/103), se observó uno o más episodios de infección; de éstos, el 83%(33/40) fueron de carácter leve o moderado. Hubo neumonía que resultó fatal en el 1% (1/103) y fueuna amenaza para la vida en el 3% de los pacientes. Otras infecciones fueron graves en el 3%. Senotificó fiebre en un 87% de los pacientes, considerada como leve/moderada en el 84% y como graveen el 3%. El 47% de los pacientes padeció escalofríos (leves / moderados en el 46% y graves en el1%).

Trastornos hepatobiliares:El 15% de las reacciones adversas graves incluyeron toxicidad hepática. La enfermedad venooclusivahepática es una complicación potencial reconocida del acondicionamiento post trasplante. Seis de los103 pacientes (6%) experimentaron enfermedad venooclusiva hepática. La enfermedad venooclusivahepática apareció en el 8,2% (5/61) de los alotrasplantes (resultó mortal en 2 pacientes) y en el 2,5%(1/42) de los autotrasplantes. Se observó un incremento en los niveles de bilirrubina(n=3) así como dela ASAT (n=1). De los cuatro pacientes con hepatotoxicidad sérica grave, dos estaban entre losdiagnosticados con enfermedad venooclusiva hepática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Un paciente fue víctima mortal de un síndrome del distress respiratorio agudo con subsiguienteinsuficiencia respiratoria asociada a una fibrosis intersticial pulmonar en los estudios de Busilvex.

Además, al consultar la bibliografía, se encuentran alteraciones de la córnea y el cristalino tras laadministración oral de busulfano.

Reacciones adversas en recién nacidos, niños y adolescentes

La información referente a las reacciones adversas procede del ensayo clínico en pacientes pediátricos(n=55). Manifestaciones de toxicidad hepática y respiratoria graves fueron consideradas comoconsecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante.

7Trastornos del sistema inmunitario:Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda fueron recopilados enpacientes con alotrasplante (n=28). En total, fueron 14 pacientes (50%) los que sufrieron laenfermedad injerto contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huéspedaguda fue del 46,4% (13/28) en grados I-II, y del 3,6% (1/28) en grados III-IV. La categoría crónica dela enfermedad injerto contra huésped sólo figuró en los informes cuando era causa de muerte: unpaciente murió a los 13 meses del trasplante.

Infecciones e infestaciones:El 89% de los pacientes (49/55) experimentaron infecciones (neutropenia febril, documentada o no).Se notificó fiebre leve/moderada en un 76% de los pacientes.

Trastornos hepatobiliares:Se observó elevación de las transaminasas en grado 3 en el 24% de los pacientes.Se observó enfermedad venooclusiva en el 15% (4/27) y 7% (2/28) de los alotrasplantes y de losautotrasplantes, respectivamente. La enfermedad venooclusiva observada no tuvo desenlace fatal nifue de carácter grave, resolviéndose en todos los casos.

A continuación, se expone una lista de las reacciones adversas notificadas en adultos y en pacientespediátricos en más de un caso aislado, clasificadas por sistemas de órganos y por frecuencia. Lasfrecuencias se definen como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100, < 1/10) o nada frecuente(> 1/1.000, < 1/100).

Sistema de órganos Muy frecuente Frecuente Poco frecuenteTrastornos de la sangre y del Neutrocitopeniasistema linfático TrombocitopeniaTrastornos del sistema nervioso Insomnio Confusión DelirioTrastornos del metabolismo y de Anorexia Hiponatremiala nutrición HiperglicemiaTrastornos psiquiátricos AnsiedadTrastornos cardíacos Taquicardia Arritmia Trombosis de la

8Trastornos respiratorios, torácicos Disnea Hiperventilación Hipoxiay mediastínicos Rinitis Insuficiencia

Trastornos gastrointestinales Náuseas Esofagitis HemorragiaTrastornos hepatobiliares Hepatomegalia

Trastornos de la piel y del tejido Exantema Eritemasubcutáneo Prurito Alteraciones de laTrastornos musculoesqueléticos y Dolor de espaldadel tejido conjuntivo MialgiaTrastornos renales y urinarios Aumento de Aumento del BUNTrastornos generales y Fiebrealteraciones en el lugar de Cefaleaadministración AsteniaExploraciones complementarias Aumento de las

4.9 Sobredosis

El efecto tóxico principal es una profunda mieloablación y pancitopenia pero el sistema nerviosocentral, hígado, pulmón, y tracto gastrointestinal pueden estar también afectados.

No se conoce antídoto para Busilvex distinto al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Enausencia de este trasplante, la dosis de Busilvex recomendada constituye en sí una sobredosis debusulfano. Se deberá vigilar de cerca el estado hematológico e instaurar las medidas de soportenecesarias que estén indicadas clínicamente.

Se ha descrito en dos informes que el busulfano es dializable, por tanto se debe considerar la diálisisen el caso de una sobredosificación. Puesto que el busulfano se metaboliza a través de la conjugacióncon glutatión, se puede considerar la administración de glutatión.

Se debe tener en cuenta que una sobredosis de Busilvex aumentará también la exposición al excipienteDMA. En humanos, los efectos tóxicos principales fueron hepatotoxicidad y efectos sobre el sistemanervioso. Los cambios en el sistema nervioso central, preceden a cualquiera de los efectos adversosmás graves. No se conoce un antídoto específico para la sobredosificación del DMA. En caso desobredosis, el tratamiento debe incluir medidas de soporte.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (alquil sulfonatos).Código ATC: L01AB01.

El busulfano es un potente agente citotóxico y un agente alquilante bifuncional. En medio acuoso, laliberación de grupos metanosulfonato produce iones carbono que pueden alquilar el ADN; se piensaque este es un importante mecanismo biológico para su efecto citotóxico.

Ensayos clínicos en adultosLa documentación sobre la seguridad y la eficacia de Busilvex en combinación con ciclofosfamida, enel esquema BuCy2, como tratamiento previo al TCHP autólogo o alogénico convencional, provienede dos ensayos clínicos: OMC-BUS-4 y OMC-BUS-3.

Se efectuaron dos estudios en fase II prospectivos, de un solo grupo, sin control, en abierto, conpacientes que sufrían una enfermedad hematológica, avanzada en la mayor parte de los casos.

Las enfermedades incluidas fueron leucemia aguda después de una primera remisión, en la primerarecaída o en otra posterior, en la primera remisión (alto riesgo), o fallos de inducción; leucemiamielógena crónica en fase crónica o avanzada; linfoma de Hodgkin primario refractario o resistentecon recaída (o linfoma no de Hodgkin), y síndrome mielodisplásico.

Los pacientes recibieron dosis de 0,8 mg/kg de busulfano por perfusión cada 6 horas hasta un total de16 dosis y un posterior tratamiento con ciclofosfamida 60 mg/kg una vez al día durante dos días,esquema BuCy2.Los parámetros primarios de eficacia en estos estudios fueron la mielosupresión, el trasplante, laexistencia de recaídas y la supervivencia.En ambos estudios, todos los pacientes recibieron un régimen de dosis de Busilvex de 16/16. Ningúnpaciente salió del estudio como consecuencia de reacciones adversas atribuibles a Busilvex.

Todos los pacientes experimentaron una intensa mielosupresión. El tiempo transcurrido hasta alcanzarun RAN (recuento absoluto de neutrófilos) > 0,5 x 109 /L fue de 13 días (intervalo: 9-29 días) en lospacientes de alotrasplante (OMC-BUS 4), y de 10 días (intervalo: 8-19 días) en los pacientes de

10autotrasplante (OMC-BUS 3). En todos los pacientes evaluados prendió el injerto. No hubo rechazoprimario ni secundario del injerto. La mortalidad total y la mortalidad sin recaídas a más de 100 díasdespués del trasplante fueron, respectivamente, (8/61) 13% y (6/61) 10% en los pacientes dealotrasplante. Durante el mismo periodo, no hubo fallecimiento alguno de los receptores de unautotrasplante.

Ensayos clínicos en pacientes pediátricos

La documentación sobre la seguridad y la eficacia de Busilvex en combinación con ciclofosfamida, enel esquema BuCy4 o con melfalán en el régimen BuMel, como tratamiento previo al TCHP autólogo oalogénico convencional, proviene del ensayo clínico F60002 IN 101 G0.

Los pacientes recibieron la dosificación descrita en la sección 4.2.

Todos los pacientes experimentaron una intensa mielosupresión. El tiempo transcurrido hasta alcanzarun RAN (recuento absoluto de neutrófilos) > 0,5 x 109 /L fue de 21 días (intervalo: 12-47 días) en lospacientes de alotrasplante, y de 11 días (intervalo: 10-15 días) en los pacientes de autotrasplante. Entodos los niños prendió el injerto No hubo rechazo primario ni secundario del injerto. El 93% de losalotrasplantes mostraron quimerismo completo. No hubo mortalidad imputable al tratamiento a lolargo de los 100 días después del trasplante ni hasta un año postrasplante.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha estudiado la farmacocinética de Busilvex. La información que se presenta sobre el metabolismoy la eliminación están basados en busulfano vía oral.

Farmacocinética en adultosAbsorciónLa farmacocinética del busulfano i.v. fue estudiada en 124 pacientes evaluables después de unaperfusión intravenosa durante 2 horas (total de 16 dosis a lo largo de cuatro días). Después deadministrar busulfano mediante perfusión intravenosa, se logra una disponibilidad inmediata ycompleta de la dosis. Se observó una exposición similar en la sangre al comparar las concentracionesen el plasma entre los pacientes adultos que recibían busulfano por vía oral (1 mg/kg) y aquellos quelo recibían por vía i.v. (0,8 mg/kg). A través de un análisis farmacocinético con una muestra de 102pacientes, se confirmó la escasa variabilidad entre los pacientes (CV=21%) y en cada paciente(CV=12%).

DistribuciónEl volumen terminal de distribución Vz estuvo comprendido entre 0,62 y 0,85 l/kg.Los valores de concentración de busulfano en el líquido cefalorraquídeo son equiparables a los delplasma aunque probablemente son insuficientes para una actividad antineoplásica.La unión a las proteínas plasmáticas de tipo reversible fue del 7% aprox., mientras que la uniónirreversible (a la albúmina, principalmente) fue del 32% aprox.

MetabolismoEl metabolismo del busulfano tiene lugar principalmente por conjugación con glutatión (tanto deforma espontánea como mediante la glutatión-S-transferasa). El conjugado con glutatión sufre unsubsiguiente metabolismo hepático por oxidación. Se considera que ninguno de los metabolitoscontribuye significativamente a la eficacia o a la toxicidad.

EliminaciónAclaramiento plasmático total: entre 2,25 y 2,74 ml/minuto/kg. Semivida terminal: de 2,8 a 3,9 horas.Aproximadamente un 30% de la dosis administrada aparece excretada en la orina en 48 horas (el 1%como fármaco inalterado). Es despreciable la cantidad eliminada con las heces. La unión irreversible aproteínas puede explicar que la recuperación sea incompleta. No se excluye la contribución de losmetabolitos permanentes.

Linealidad farmacocinéticaHasta 1 mg/kg, ha quedado demostrada la proporcionalidad entre la dosis y el aumento de exposiciónal fármaco después de la administración intravenosa de busulfano.

Relación farmacocinética/farmacodinamiaLa bibliografía sobre el busulfano hace pensar que existe una ventana terapéutica entre 900 y1.500 µMol.minuto (AUC). Durante los ensayos clínicos con busulfano i.v., el 90% de los pacientespresentó valores de AUC inferiores al límite superior de AUC (1.500 µMol.minuto); al menos el 80%se encontró en la ventana terapéutica prevista (900-1.500 µMol.minuto).

Grupos de población especialesLos efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del busulfano i.v. no han sido evaluados.Los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del busulfano i.v. no han sidoevaluados. En cualquier caso, el riesgo de hepatotoxicidad puede aumentar en esta población.Los datos disponibles sobre busulfano i.v. no ponen de manifiesto que la edad influya en elaclaramiento del fármaco en pacientes de más de 60 años.

Farmacocinética en pacientes pediátricosSe ha establecido una variación continua del aclaramiento en niños de < de 6 meses hasta 17 años conuna rango de 2,49 a 3,92 ml/minuto/kg. La vida media terminal osciló en un rango de 2,26 a 2,52 h.La posología recomendada en la sección 4.2. permite alcanzar una AUC sea cual sea la edad del niño,siendo el rango de concentración del AUC deseado el mismo que el establecido para adultos. Lavariabilidad inter e intrapaciente de la concentración plasmática fue inferior al 20% y al 10%,respectivamente.

Relación farmacocinética / farmacodinamia

Se consiguió un éxito en el prendimiento del injerto en todos los pacientes durante los ensayos en faseII, lo cual sugiere que la AUC deseada es conveniente. La aparición de EVO no estuvo relacionadacon la sobre exposición. La relación FC / FD fue observada entre la estomatitis y la AUC en pacientesautólogos y entre el aumento de bilirrubina y la AUC en un análisis combinado de paciente autólogosy alogénicos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El busulfano es mutagénico y clastogénico. Mostró su mutagenicidad en Salmonella typhimurium,Drosophila melanogaster y ácaros. El busulfano indujo aberraciones cromosómicas tanto in vitro(células de roedor y humano) como in vivo (roedores y humanos). Diversas aberracionescromosómicas han aparecido en células de pacientes tratados con busulfano por vía oral.

El busulfano se encuentra dentro de una clase de compuestos que son potencialmente carcinógenos porsu mecanismo de acción. A raíz de los datos obtenidos con seres humanos, la IARC ha clasificado albusulfano como carcinógeno para el hombre. La OMS ha concluido que hay una relación causal entrela exposición al busulfano y el cáncer. Los datos disponibles sobre animales corroboran el potencialcarcinógeno del busulfano. La administración intravenosa de busulfano en los ratones aumentósignificativamente la incidencia de tumores del timo y de los ovarios.

El busulfano es teratógeno en ratas, ratones y conejos. Las malformaciones y las anomalíascomprendieron alteraciones significativas del aparato locomotor, así como aumento de peso yvolumen corporal. En ratas grávidas, la administración de busulfano originó esterilidad tanto en losmachos como en las hembras de la camada, por ausencia de células germinales en los testículos o losovarios. Se observó que el busulfano causaba esterilidad en los roedores. Redujo los oocitos de lasratas e indujo esterilidad en los machos (de la rata y del hámster).

Dosis repetidas de DMA produjeron signos de hepatotoxicidad: en primer lugar, aumentos de lasenzimas en el suero y, posteriormente, cambios histopatológicos en los hepatocitos. Las dosis mayoresson capaces de provocar necrosis hepática; después de una única exposición a dosis elevadas, es

12posible observar daño hepático.

La DMA es teratogénica en la rata. La administración de DMA en dosis de 400 mg/kg/día durante laorganogénesis provocó anomalías significativas del desarrollo. Las malformaciones comprendierongraves anomalías del corazón y/o los vasos principales: un tronco arterial común sin conductosarteriales, estrechamiento del tronco pulmonar y de las arterias pulmonares, defectos intraventricularesen el corazón. Otras anomalías frecuentes fueron fisura palatina, anasarca y anomalías esqueléticas envértebras y costillas. La DMA disminuye la fertilidad en los machos y en las hembras de los roedores.En el hámster, una sola dosis s.c. de 2,2 g/kg administrada en el día 4 de la gestación provocó abortosen el 100% de los casos. En la rata, una dosis diaria de DMA igual a 450 mg/kg administrada durantenueve días inactivó la espermatogénesis.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dimetilacetamida, Macrogol 400.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosmedicamentos excepto los mencionados en 6.6.

No utilizar jeringas de policarbonato con Busilvex.

6.3 Período de validez

Viales: 2 años.

Solución diluidaLa estabilidad química y física durante el uso después de la dilución en la solución inyectable deglucosa 5% o en cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) ha quedado confirmada en los siguientes plazos:

8 horas (incluyendo el tiempo de perfusión) después de la dilución, conservada a 20 °C ± 5 °C;-

- 12 horas después de la dilución conservada a 2 °C-8 °C, más 3 horas de conservación a20 °C ± 5 °C (incluyendo el tiempo de perfusión).

Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar el producto inmediatamente después de ladilución. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condicionesanteriores al uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no excederán de lo citadoanteriormente cuando la dilución haya tenido lugar en condiciones controladas y validadas de asepsia.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2 °C-8 °C (en nevera).No congelar la solución diluida.Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 ml de concentrado para solución para perfusión en viales de vidrio transparente de tipo I con untapón de caucho butilo cubierto con una tapa flip-off de aluminio sellada de color púrpura.

Tamaño del envase: 8 viales por caja

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Preparación de Busilvex

Se deben tener en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de fármacosanticancerosos.

Todos los procedimientos de transferencia requieren un estricto cumplimiento de las técnicas deasepsia; preferentemente, se utilizará una campana de seguridad provista de flujo laminar vertical.

Como ocurre con otros compuestos citotóxicos, se debe tener precaución a la hora de manipular opreparar la solución de Busilvex:· Es recomendable utilizar guantes y ropa de protección.· Si el producto (Busilvex o una solución del mismo) entra en contacto con la piel o las mucosas,lave de inmediato y abundantemente la zona con agua.

Cálculo de la cantidad de Busilvex y de diluyente para la solución

Antes de utilizar la especialidad Busilvex, es necesario diluir el producto con solución de cloruro desodio 9 mg/ml (0,9%) para inyección o con solución de glucosa al 5% para inyección.La cantidad de diluyente debe ser igual a 10 veces el volumen de Busilvex, lo que garantiza que laconcentración final de busulfano es de 0,5 mg/ml, aproximadamente. Ejemplo:

Cálculo aplicable a la cantidad de Busilvex y de diluyente para la administración:

para un paciente con un peso corporal de Y kg:

· Cantidad de Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)6 (mg/ml)

Y: peso corporal del paciente (en kg)D: dosis de Busilvex (ver sección 4.2)

· Cantidad de diluyente:

(A ml de Busilvex) x (10) = B ml de diluyente

Para preparar la solución final para perfusión, se añaden los (A) ml de Busilvex a los (B) ml dediluyente (solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para inyección o solución de glucosa parainyección al 5%).

Preparación de la solución para perfusión

La preparación de Busilvex la deben realizar profesionales sanitarios utilizando técnicas detransferencia estéril.,· Se debe utilizar una jeringa que no sea de policarbonato, provista de una aguja:

- Extraer el volumen calculado de Busilvex del vial.

- Se introduce el contenido de la jeringa en una bolsa (o jeringa) para inyección que ya contengala cantidad calculada del diluyente elegido. Se añade siempre el Busilvex sobre el diluyente,no al revés. No se introducirá Busilvex en una bolsa para perfusión que no contenga lasolución para inyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o la solución para inyección deglucosa 5%.

14· Se mezcla cuidadosamente mediante agitado por inversión.

Después de la dilución, 1 ml de solución para perfusión contiene 0,5 mg de busulfano.

Después de diluido, Busilvex muestra un aspecto límpido e incoloro.

Instrucciones de uso

Antes y después de cada perfusión, se lava el circuito de cateterización con unos 5 ml de solución parainyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o de glucosa (5%).

No perfundir rápidamente el fármaco residual por el sistema de administración, ya que la perfusiónrápida de Busilvex no ha sido estudiada y no es recomendable.El total de la dosis de Busilvex prescrita deberá ser administrada en un periodo de dos horas.

Se deben administrar pequeños volúmenes a lo largo de 2 horas utilizando una bomba de jeringaelectrónica. En tal caso, se recomienda utilizar un equipo de perfusión con un mínimo espacio muerto(por ejemplo, 0,3-0,6 ml). Purgar con la solución del fármaco previamente a la perfusión de Busilvex ylavar, posteriormente, con una solución para perfusión de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o unasolución para perfusión de glucosa (5%).

No administre otra solución intravenosa de forma concomitante con esta perfusión.

No emplee jeringas de policarbonato con la especialidad Busilvex.

Producto de un solo uso. Únicamente son utilizables las soluciones límpidas, exentas de partículas.

La eliminación de los productos no utilizados o de los productos de desecho, se establecerá de acuerdocon las exigencias locales aplicables a citotóxicos.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pierre Fabre Médicament45, Place Abel GanceF-92654 Boulogne Billancourt CedexFrancia

8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

11 de Julio de 2003

10 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Pierre Fabre Médicament ProductionSite Aquitaine Pharm InternationalAvenue du Béarn -IdronF-64320Francia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha técnica o Resumende las Características del Producto, sección 4.2)

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

18A. ETIQUETADO

19INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

{Envase que contiene 8 viales de 10 ml}

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusiónbusulfano

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un ml de concentrado contiene 6 mg de busulfano y aporta 0,5 mg/ml de busulfano una vez disuelto


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Cada vial contiene Dimetilacetamida, Macrogol 400


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusiónCaja de 8 viales individuales de 10 ml60 mg por vial

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

IVvía intravenosaDiluir antes de utilizar.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Agente citotóxico, instrucciones de manejo especiales


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar entre 2 °C ­ 8 °C (en nevera)No congelar

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

La eliminación de los productos no utilizados o de los productos de desecho se establecerá de acuerdocon las exigencias locales.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Pierre Fabre Médicament, 45, place Abel Gance, F-92654 Boulogne Billancourt cedex, FRANCIA.

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO INTERMEDIO

{Envase que contiene 4 viales de 10 ml}

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Busilvex 6 mg/mlbusulfano

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

60 mg


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado10 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

IVvía intravenosaDiluir antes de utilizar


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar entre 2 °C-8 °C (en nevera)No congelarLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

{vial de vidrio tipo I de 10 ml}

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Busilvex 6 mg/mlIVConcentrado


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

60 mg10 ml


6. OTROS

B. PROSPECTO

25

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es Busilvex y para qué se utiliza.2. Antes de usar Busilvex.3. Cómo usar Busilvex.4. Posibles efectos adversos.5 Conservación de Busilvex.6. Información adicional.

1. QUÉ ES BUSILVEX Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Busilvex contiene el principio activo busulfano, que pertenece a un grupo de medicamentos llamadosagentes alquilantes. Busilvex destruye la médula ósea original antes del transplante.

Busilvex se utiliza en adultos, en recién nacidos, niños y adolescentes como tratamiento previo altrasplante. En adultos Busilvex se utiliza en combinación con ciclofosfamida.En recién nacidos, niños y adolescentes, Busilvex se utiliza en combinación con ciclofosfamida omelfalán.Le administrarán este medicamento, para prepararle antes de recibir un trasplante de médula ósea o decélulas progenitoras hematopoyéticas.


2. ANTES DE USAR BUSILVEX

No use Busilvex:- si es alérgico (hipersensible) a busulfano o a cualquiera de los demás componentes de Busilvex;- si está embarazada o cree que pudiera estarlo.

Tenga especial cuidado con Busilvex:Busilvex es un potente citotóxico que causa un descenso importante de células sanguíneas. A la dosisrecomendada, este es el efecto deseado. Por esta razón, se realizará un control riguroso.Cabe la posibilidad de que el uso de Busilvex pueda aumentar el riesgo de sufrir otra tumoraciónmaligna en el futuro.Deberá informar a su médico si:- tiene un historial previo de enfermedades de hígado, riñones, corazón o pulmón;- tiene historial de ataques convulsivos;- está tomando otro/s medicamento/s.

Es posible que no pueda quedarse embarazada (infertilidad) después del tratamiento con busulfano.Si usted desea tener hijos, debe comentárselo a su médico antes de empezar el tratamiento. Busilvextambién puede producir síntomas menopáusicos y en mujeres preadolescentes puede impedir el iniciode la pubertad.

Los hombres tratados con Busilvex no deben concebir un hijo durante el tratamiento y hasta pasados 6meses del mismo.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Busilvex puede interaccionar con otrosmedicamentos.

Debe tener especial precaución si está usando itraconazol (utilizado en el tratamiento de determinadostipos de infecciones) o cetobemidona (usado en el tratamiento del dolor), ya que puede aumentar losefectos adversos.

El uso de paracetamol durante las 72 horas anteriores o con la administración de Busilvex deberealizarse con precaución.

Embarazo y lactanciaNotifique a su médico si está embarazada, cree que pudiera estarlo o se encuentra en periodo delactancia, antes de recibir el tratamiento con Busilvex. Las mujeres deben evitar quedar embarazadasdurante el tratamiento con Busilvex y hasta 6 meses después desde su conclusión. Es necesario que lasmujeres se abstengan de la lactancia mientras dure el tratamiento con Busilvex.

Se deberá adoptar un método anticonceptivo eficaz cuando uno de los miembros de la pareja esté entratamiento con Busilvex.


3. CÓMO USAR BUSILVEX

Posología:En adultos:La dosis se calculará en función de su peso corporal.La dosis recomendada de Busilvex es 0,8 mg por kg de peso corporal, en combinación conciclofosfamida.

En recién nacidos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años):La dosis recomendada de Busilvex en combinación con ciclofosfamida o melfalán depende de su pesocorporal, y varía entre 0,8 y 1,2 mg/kg.

Administración:- Busilvex es administrado por profesionales sanitarios cualificados, por perfusión intravenosacentral, después de la dilución de un vial. Cada perfusión dura 2 horas.- Busilvex se administrará cada 6 horas durante los 4 días consecutivos previos al trasplante.

Medicación antes de tomar Busilvex:Antes de recibir Busilvex, usted será tratado con:- fármacos anticonvulsivos para prevenir ataques convulsivos (fenitoína o benzodiazepinas) y- antieméticos para prevenir el vómito.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Busilvex puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Efectos adversos gravesLos efectos adversos más graves de la terapia con Busilvex o del procedimiento de trasplante puedenincluir disminución en el recuento de células sanguíneas circulantes (efecto que se pretende con elmedicamento para prepararle para la recepción del trasplante), infecciones, trastornos hepáticos talescomo obstrucción de una vena del hígado, enfermedad injerto contra huésped (el injerto reaccionacontra su cuerpo) y complicaciones pulmonares. Su médico controlará regularmente los recuentossanguíneos y los enzimas hepáticos para detectar y tratar estos efectos.

27Efectos adversos muy frecuentes (se presentan en más de 1 paciente de cada 10):Sangre: disminución del número de células circulantes (rojas y blancas), y plaquetas. Sistemanervioso: insomnio, ansiedad, vértigos y depresión. Nutrición: pérdida de apetito, disminución de losniveles de magnesio, calcio, potasio y fosfato en la sangre, y un aumento de azúcar en sangre.Cardíacos: aumento del ritmo cardíaco, aumento o disminución de la presión sanguínea,vasodilatación (aumento del calibre de los vasos sanguíneos), formación de coágulos de sangre.Respiratorios: dificultad al respirar, secreción nasal (rinitis), dolor de garganta, tos, hipo, hemorragiasnasales, sonidos anormales en la respiración. Gastrointestinales: náuseas, inflamación de lamembrana mucosa de la boca, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, quemazón a nivel delpecho, molestias anales, líquido en el abdomen. Hepáticos: aumento del tamaño del hígado, ictericia.Piel: erupción, picor, pérdida de cabello. Musculares y de los huesos: dolor de espalda, dolormuscular y mandibular. Renales: aumento de la eliminación de la creatinina, molestias al orinar ydisminución de la producción de orina. Generales: fiebre, dolor de cabeza, debilidad, escalofríos,dolor, reacciones alérgicas, edema, dolor general o inflamación en la zona de inyección, dolor en elpecho, inflamación de la mucosa. Exploraciones complementarias: nivel elevado en enzimashepáticos, aumento de peso.

Efectos adversos frecuentes (lo presentan de 1 a 10 pacientes de cada 100):Sistema nervioso: confusión. Nutrición: niveles bajos de sodio en sangre. Cardíacos: cambio yanormalidades en el ritmo cardíaco, retención de líquidos o inflamación alrededor del corazón,disminución de la fracción de expulsión. Respiratorios: aumento del ritmo respiratorio, insuficienciarespiratoria, hemorragia alveolar, asma, colapso de pequeñas zonas del pulmón, líquido alrededor delpulmón. Gastrointestinales: inflamación de la mucosa del esófago, parálisis del intestino, vómitos desangre. Piel: trastornos en el color de la piel, enrojecimiento de la piel, descamación de la piel.Renales: aumento de la cantidad de componentes nitrogenados en el fluido sanguíneo, sangre en laorina, insuficiencia renal moderada.

Efectos adversos nada frecuentes (lo presentan de 1 a 10 pacientes de cada 1000):Sistema nervioso: delirio, nerviosismo, alucinaciones, agitación, funcionamiento anormal del cerebro,hemorragia cerebral y convulsiones. Cardíacos: coágulos en la arteria femoral, trombosis, latidosadicionales del corazón, disminución del ritmo cardíaco, goteo difuso del fluido de los capilares (vasossanguíneos pequeños). Respiratorios: disminución del oxígeno en sangre. Gastrointestinales:sangrado del estómago y/o del intestino.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE BUSILVEX

- Mantener el producto fuera del alcance y de la vista de los niños.- No utilizar Busilvex después de la fecha de caducidad que aparece en la caja.- Conservar entre 2 °C ­ 8 °C (en nevera).- No congelar.

Solución diluida: Se ha confirmado que la estabilidad química y física del producto después de ladilución con una solución de glucosa 5% o de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) es de 8 horas(incluyendo el tiempo de perfusión) si se conserva a 20 °C ± 5 °C ó de 12 horas si la solución seconserva a 2 °C-8 °C más 3 horas adicionales a 20 °C ± 5 °C (incluyendo el tiempo de perfusión).


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Busilvex- El principio activo es busulfano. Un ml de concentrado contiene 6 mg de busulfano (60 mg en elvial)- Los demás componentes son dimetilacetamida y Macrogol 400.

Aspecto del producto y contenido del envaseBusilvex es un concentrado para solución para perfusión que se suministra en viales de vidrioincoloros. Cada vial contiene 60 mg de busulfano.Cuando se diluye Busilvex, se obtiene una solución clara incolora.

Busilvex está disponible en una caja de 8 viales.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricaciónPierre Fabre Médicament45, place Abel Gance,F-92654 Boulogne-Billancourt cedex, Francia.

Responsable de la fabricación:Pierre Fabre Médicament Production, sito en Aquitaine Pharm InternationalAvenue du béarn-IdronF-64320 Francia.

Fecha de aprobación de este prospecto:

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La siguiente información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

GUÍA DE PREPARACIÓN

Busilvex 6 mg/ml concentrado para solución para perfusiónBusulfano

Lea esta guía antes de la preparación y administración de Busilvex.

1. PRESENTACIÓN

Busilvex se presenta como solución límpida e incolora en viales transparentes de 10 ml de vidrio detipo I.Busilvex debe diluirse antes de su administración.


2. RECOMENDACIONES PARA UNA MANIPULACIÓN SEGURA

Se deben tener en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de fármacosanticancerosos.

Todos los procedimientos de transferencia requieren un estricto cumplimiento de las técnicas deasepsia; preferentemente, se utilizará una campana de seguridad provista de flujo laminar vertical.

Como ocurre con otros compuestos citotóxicos, se debe tener precaución a la hora de manipular opreparar la solución de Busilvex:· Es recomendable utilizar guantes y ropa de protección.

29· Si el producto (Busilvex o una solución del mismo) entra en contacto con la piel o lasmucosas, lave de inmediato y abundantemente la zona con agua.

Cálculo de la cantidad de Busilvex y de diluyente para la solución

Antes de utilizar la especialidad Busilvex, es necesario diluir el producto con solución de cloruro desodio 9 mg/ml (al 0,9%) para inyección o con solución de glucosa al 5% para inyección.La cantidad de diluyente debe ser igual a 10 veces el volumen de Busilvex, lo que garantiza que laconcentración final de busulfano es de 0,5 mg/ml, aproximadamente.

La cantidad de Busilvex y de diluyente para la administración, se calculará de la siguiente manera:para un paciente con un peso corporal de Y kg:

· Cantidad de Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)6 (mg/ml)

Y: peso corporal del paciente en kgD: dosis de Busilvex (véase Ficha Técnica apartado 4.2.)

· Cantidad de diluyente:

(A ml de Busilvex) x (10) = B ml de diluyente

Para preparar la solución final para perfusión, se añaden los (A) ml de Busilvex a los (B) ml dediluyente (solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para inyección o solución de glucosa parainyección al 5%).

Preparación de la solución para perfusión

Busilvex se debe preparar por profesionales sanitarios utilizando técnicas de transferencia estéril. Lapreparación de Busilvex la deben realizar profesionales sanitarios utilizando técnicas de transferenciaestéril.· Se debe utilizar una jeringa que no sea de policarbonato, provista de una aguja:

- Extraer el volumen calculado de Busilvex del vial.

- se introduce el contenido de la jeringa en una bolsa (o jeringa) para inyección que ya contengala cantidad calculada del diluyente elegido. Se añade siempre el Busilvex sobre el diluyente,no al revés. No se introducirá Busilvex en una bolsa para perfusión que no contenga lasolución para inyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o la solución para inyección deglucosa 5%.

· Se mezcla cuidadosamente mediante varias inversiones.

Después de la dilución, 1 ml de solución para perfusión contiene 0,5 mg de busulfano.

Después de diluido, Busilvex muestra un aspecto límpido e incoloro.

Instrucciones de uso

Antes y después de cada perfusión, se lava el circuito de cateterización con unos 5 ml de solución parainyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o de glucosa (5%).

30No perfundir rápidamente el fármaco residual por el sistema de administración, ya que la inyecciónrápida de Busilvex no ha sido estudiada y no es recomendable.

El total de la dosis de Busilvex prescrita deberá ser administrada en un periodo de dos horas.

Se deben administrar pequeños volúmenes a lo largo de 2 horas utilizando una bomba de jeringaelectrónica. En tal caso, se recomienda utilizar un equipo de perfusión con un mínimo espacio muerto(por ejemplo, 0,3-0,6 ml). Purgar con la solución del fármaco previamente a la perfusión de Busilvex ylavar, posteriormente, con una solución para inyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o unasolución para inyección de glucosa (5%).

No administre otra solución intravenosa de forma concomitante con esta perfusión.

No emplee jeringas de policarbonato con la especialidad Busilvex.

Producto de un solo uso. Únicamente se deben utilizar las soluciones límpidas, exentas de partículas.


3. PROCEDIMIENTO PARA UNA ELIMINACIÓN ADECUADA

La eliminación de los productos no utilizados, o de los productos de desecho, se establecerá deacuerdo con las exigencias locales aplicables a citotóxicos.

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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