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BYETTA 5MCG 1 PLUMA PREC SOL INY

ELI LILLY NETHERLAND BV

FT080108 Variación de seguridad V3 se incluyen comentarios de la AEMPS

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BYETTA 5 microgramos solución inyectable, pluma precargada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis contiene 5 microgramos (µg) de exenatida sintética en 20 microlitros (µl), (0,25 mg deexenatida por ml).

Excipientes:Cada dosis contiene 44 µg de metacresol.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, esencialmente "libre de sodio".

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable, pluma precargada.

Solución incolora y transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

BYETTA está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con metforminay/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosismáximas toleradas de estos tratamientos orales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con BYETTA debe ser iniciado con una dosis de 5 µg de exenatida administrada dosveces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis de exenatidapuede luego aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el controlglucémico. Las dosis superiores a 10 µg dos veces al día no están recomendadas.

BYETTA está disponible en pluma precargada con dosis de 5 µg ó 10 µg de exenatida.

BYETTA puede se administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes deldesayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas omás). BYETTA no debe ser administrado después de la comida. Si se olvida una inyección, eltratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.

Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la partesuperior del brazo.

El uso de BYETTA está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya esténrecibiendo metformina y/o una sulfonilurea. Cuando se añade BYETTA al tratamiento conmetformina, se puede continuar con la dosis de metformina en ese momento ya que no se prevé unaumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con metformina sola. Cuando se añade BYETTA altratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea parareducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

La dosis de BYETTA no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles deglucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosisde sulfonilureas.

Existe una experiencia limitada respecto a la combinación de BYETTA con tiazolidinadionas (versección 5.1).

Grupo de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzadaEn pacientes mayores de 70 años BYETTA debe ser utilizado con precaución y se debe procedercuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg. La experiencia clínica en pacientesmayores de 75 años es muy limitada.

Pacientes con insuficiencia renal:No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia renal leve(aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), sedebe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg (ver sección 5.2).

El uso de BYETTA no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario un ajuste de dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección5.2).

Niños y adolescentes:No hay experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de lacetoacidosis diabética.

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento coninsulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas.

No se recomienda la inyección intravenosa o intramuscular de BYETTA.

En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de BYETTA 5 µgaumentan la frecuencia y la gravedad de efectos adversos gastrointestinales. BYETTA no estárecomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renalmoderada es muy limitada.

Se han notificado, casos raros de alteración de la función renal de forma espontánea, incluyendoaumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica einsuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieronen pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar la hidratación, incluyendonáuseas, vómitos y/o diarrea y/o estaban recibiendo fármacos que pueden afectar la funciónrenal/estado de hidratación. Estos fármacos son: inhibidores de enzima convertidora de la

3angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se haobservado reversibilidad de la función renal alterada con tratamiento de apoyo e interrupción deltratamiento de los fármacos que pueden causar estas reacciones, incluyendo BYETTA.

BYETTA no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendogastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales,incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no está recomendado el uso de BYETTA enpacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Se han notificado casos raros de pancreatitis aguda de forma espontánea. Se debe informar a lospacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Seha observado resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo. Si hay sospecha de pancreatitis,se debe interrumpir el tratamiento con Byetta y otros medicamentos que puedan causar pancreatitis.

La administración concomitante de BYETTA con insulina, derivados de D-fenilalanina, meglitinidas oinhibidores de la alfa-glucosidasa no ha sido estudiado, por lo que no se puede recomendar.

La experiencia en pacientes con índice de masa corporal (IMC) 25 es limitada.

Este medicamento contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

HipoglucemiaCuando se utilizó BYETTA en combinación con una sulfonilurea, aumentó la incidencia dehipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Durante los ensayosclínicos se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia en los pacientes con insuficienciarenal leve que recibían una combinación con sulfonilurea, en comparación con los pacientes confunción renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, sedebe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

InteraccionesBYETTA produce un enlentecimiento del vaciado gástrico que puede reducir el grado y velocidad deabsorción de los medicamentos administrados por vía oral. BYETTA debe ser utilizado conprecaución en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos por vía oral que requieranabsorción gastrointestinal rápida y medicamentos de estrecho margen terapéutico. En la sección 4.5 sedan las recomendaciones específicas respecto a la utilización de dichos medicamentos en relación conBYETTA.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El enlentecimiento del vaciado gástrico producido por BYETTA puede reducir el grado y velocidad deabsorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cercano deaquellos pacientes que estén recibiendo medicamentos de estrecho margen terapéutico omedicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica. Estos medicamentos se debentomar de forma estandarizada en relación con la inyección de BYETTA. Si dichos medicamentos sonadministrados con comida, se debe informar a los pacientes que, si es posible, los tomen con unacomida en la que no se administre BYETTA.

Para los medicamentos orales cuya eficacia es particularmente dependiente de su umbral deconcentración, como antibióticos, los pacientes deben ser informados que deben tomar esosmedicamentos al menos 1 hora antes de la inyección de BYETTA.

No se espera que BYETTA tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con lafarmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en lahora de la toma de estos medicamentos en relación con la inyección de BYETTA.

Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en elestómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar 1 hora antes o más de 4 horasdespués de la inyección de BYETTA.

ParacetamolEl paracetamol fue utilizado como un medicamento modelo para evaluar el efecto de exenatida en elvaciado gástrico. Cuando se administraron 1.000 mg de paracetamol con 10 µg de BYETTA (0 h) y 1h, 2 h y 4 h después de la inyección de BYETTA, el área bajo la curva (AUC) disminuyó un 21 %, 23%, 24 % y 14 % respectivamente; Cmax disminuyó un 37 %, 56 %, 54 % y un 41 % respectivamente ytmax aumentó desde un valor de 0,6 h en el período control a 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h y 1,6 h,respectivamente. Los valores de AUC, Cmax y tmax de paracetamol no se modificaron significativamentecuando se administró paracetamol 1 hora antes de la inyección de BYETTA. Basándose en losresultados de estos estudios, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.

Inhibidores de la HMG CoA reductasa:Cuando BYETTA (10 µg dos veces al día) fue administrado concomitantemente con una dosis únicade lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un40 % y 28 %, respectivamente, y el Tmax se retrasó unas 4 h comparado con la administración delovastatina sola . En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30-semanas, el uso concomitantede BYETTA y de inhibidores de la HMG CoA no se asoció a cambios consistentes en los perfileslipídicos (ver sección 5.1). Aunque no se requiere un ajuste predeterminado de dosis, se deben tener encuenta posibles cambios en LDL-C o colesterol total. Se debe evaluar regularmente el perfil lipídico.

Digoxina, lisinopril y warfarinaSe observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril owarfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmaxo el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha comunicado un aumento delInternational Normalized Ratio (INR) durante el uso concomitante de warfarina y BYETTA. Se debemonitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de BYETTA en pacientesen tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol (ver sección 4.8).

Etinil estradiol y levonorgestrelLa administración de una combinación de anticonceptivo oral (30 µg de etinil estradiol y 150 µg delevonorgestrel) una hora antes de BYETTA (10 µg dos veces al día) no alteró el AUC, ni la Cmax o laCmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de un anticonceptivo oral 30 minutosdespués de BYETTA no afectó al AUC, pero provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol enun 45 %, una reducción de la Cmax de levonorgestrel en un 27-41 % y un retraso en el tmax de 2-4 hdebido a un retraso en el vaciamiento gástrico. La reducción en la Cmax es de limitada relevanciaclínica y no se requiere ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de BYETTA en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. BYETTA no debe utilizarse durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamientocon BYETTA.

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. BYETTA no debe ser utilizado durante lalactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Cuando se utilizaBYETTA en combinación con una sulfonilurea, se debe advertir a los pacientes que tomenprecauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en Fase 3. La tablarefleja las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 5 % y más frecuentes entre lospacientes tratados con BYETTA que entre aquellos tratados con insulina o placebo. La tabla tambiénincluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 1 % y con una significaciónestadística superior y/o una incidencia 2X entre los pacientes tratados con BYETTA frente aaquellos tratados con insulina o placebo.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (1/10) y frecuentes(1/100,<1/10). Y se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema yfrecuencia absoluta.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos controlados fase 3 a largo plazo

Órganos y Sistemas /Términos de Frecuenciareacciones adversasReacciones Frecuente Muy frecuenteTranstornos del metabolismo y de lanutriciónHipoglucemia (con metformina y una X2sulfonilurea)Hipoglucemia (con una sulfonilurea) XDisminución del apetito XTranstornos del sistema nerviosoDolor de cabeza 2 XMareo XTranstornos gastrointestinalesNáuseas XVómitos XDiarrea XDispepsia XDolor abdominal XEnfermedad de reflujo gastroesofágico XDistensión abdominal XTranstornos de la piel y del tejidosubcutáneoHiperhidrosis 2 XTranstornos generales y alteraciones enel lugar de administraciónSensación de nerviosismo X2Astenia XN= 1788 pacientes tratados con BYETTA, por intención de tratar (ITT).1Datos de ensayos clínicos fase 3 controlados frente a placebo como comparador, insulina glargina ouna mezcla con un 30 % de insulina aspártica soluble y un 70 % de cristales de insulina aspárticaprotamina (insulina aspártica bifásica) en los cuales los pacientes también recibieron metformina,tiazolidinadionas o sulfonilurea además de BYETTA o el comparador.2En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilureafueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para lospacientes tratados con insulina y con BYETTA.

Hipoglucemia

En ensayos clínicos con pacientes tratados con BYETTA y una sulfonilurea (con o sin metformina), laincidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y3,3 %) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de BYETTA como de la sufonilurea. La mayoría delos episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada en intensidad, y todos cedieroncon la administración oral de carbohidratos.

NáuseasLa reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratadoscon 5 µg o 10 µg de BYETTA, generalmente un 40-50 % comunicaron al menos un episodio denáuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de formadependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en lamayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8 % en pacientes tratados conBYETTA, del 3 % en pacientes tratados con placebo y del 1 % en pacientes tratados con insulina, enensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversos másfrecuentes que llevaron al abandono en pacientes tratados con BYETTA fueron náuseas (4 % de lospacientes) y vómitos (1 %). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, <1 % abandonaronel tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos.

Los pacientes tratados con BYETTA en estudios de extensión abiertos a 82 semanas, presentaron elmismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados.

Reacciones en el lugar de inyecciónSe han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección en sujetos querecibieron BYETTA en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones hansido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con BYETTA.

InmunogenicidadDe acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentospeptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento conBYETTA. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerposdisminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas.

En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayosclínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-exenatida tuvieron la misma incidencia ytipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. En los tres ensayoscontrolados con placebo (n=963) el 38 % de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerposanti-exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fuegeneralmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6 % adicionalde pacientes tenían un alto nivel de anticuerpos a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6 % (3% del total de los pacientes a los que se les administró BYETTA en los estudios controlados), nopresentaron respuesta glucémica aparente a BYETTA. En dos ensayos controlados con insulina comocomparador (n= 475), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables enpacientes tratados con BYETTA independientemente del nivel de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, noreveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Notificaciones espontáneassDesde la introducción de BYETTA en el mercado, se han notificado las siguientes reaccionesadversas:

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica muy rara.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación, generalmente asociada con náuseas,vómitos y/o diarrea.

7Trastornos del sistema nervioso: disgeusia, somnolencia.

Trastornos gastrointestinales: eructo, estreñimiento, flatulencia, pancreatitis aguda (ver sección 4.4).

Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda,empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal, aumento de la creatinina sérica(ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción macular, erupción papular, prurito, urticaria,edema angioneurótico.

Exploraciones complementarias: aumento del International Normalized Ratio (INR) con el usoconcomitante de warfarina, se han notificado algunos casos asociados con sangrado (ver sección 4.5).

4.9 Sobredosis

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas graves, vómitos graves y un descensorápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En el caso de sobredosis, se debe iniciar eltratamiento de soporte apropiado (posiblemente se administrará por vía parenteral) en función de lossignos y síntomas clínicos del paciente.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas, códigoATC: A10BX04.

Mecanismo de acciónExenatida es un incretin mimético que presenta varias acciones antihiperglucémicas delpéptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapaparcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocidoreceptor de GLP-1 in vitro, estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otrasvías de señalización intracelular.

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta delpáncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina senormaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina o en monoterapia, no seobservó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado conmetformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver sección4.4).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en ladiabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosahepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas ala hipoglucemia.

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada delas comidas aparece en la circulación.

Efectos farmacodinámicosBYETTA mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatosy sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como postprandiales.

Eficacia clínica

8Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56 % hombres y 44 %mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron de 70 años de edad y 34 sujetos (27tratados con exenatida) fueron 75 años de edad.

BYETTA redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayoscontrolados con placebo, donde BYETTA se añadía a metformina, a una sulfonilurea o a unacombinación de ambos.

Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar eltratamiento. Ver Tabla 2. La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó duranteal menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 µg dos veces al día quecompletaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos nocontrolados (n=137).

Tabla 2: Resultados combinados de ensayos controlados con placebo de 30 semanas de duración(porintención de tratar)

Placebo BYETTA 5µg dos BYETTA 10µg dosN 483 480 483HbA1c basal (%) 8,48 8,42 8,45HbA1c(%) cambio desde -0,08 -0,59 -0,89el inicioPorcentaje de pacientes 7,9 25,3 33,6(%) con valores deHbA1c 7%Porcentaje de pacientes 10,0 29,6 38,5(%) que alcanzanvalores de HbA1c 7 %(pacientes quecompletan los estudios)Peso basal (kg) 99,26 97,10 98,11Cambio de peso desde el -0,65 -1,41 -1,91inicio

En un ensayo controlado con placebo de 16 semanas de duración, se añadió BYETTA (n=121) oplacebo (n=112) a un tratamiento con una tiazolidinadiona, con o sin metformina. La administraciónde BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día), produjoreducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8 %frente a +0,1 %), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a -0,2 kg).Cuando se utilizó BYETTA en combinación con una tiazolidinadiona, la incidencia de hipoglucemiafue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidinadiona. La experiencia en pacientes > 65años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada.

En ensayos con insulina como comparador, BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanasseguido de 10 µg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró elcontrol glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso enHbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el deinsulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3-78 UI/día al final del estudio). BYETTA disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6 %(n=222) en 1,13 y un 1,01 % mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227)en un 1,10 % e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86 %. Se logró una pérdida de pesode 2,3 kg (2,6 %) en un ensayo de 26 semanas con BYETTA y una pérdida de 2,5 kg (2,7 %) en unensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Lasdiferencias en el tratamiento (BYETTA menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de BYETTA, los perfiles de

9autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y despuésde las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores deglucosa en los períodos postprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandialesde glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparacióncon BYETTA. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre BYETTA einsulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para BYETTA y el tratamientocon insulina.

BYETTA no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Una tendencia a ladisminución en triglicéridos se ha observado con la pérdida de peso.

Los ensayos clínicos con BYETTA han demostrado mejoras en la función de las células beta,utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célulabeta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina. Un estudio farmacodinámico en pacientes condiabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina yuna mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso deglucosa.

En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción delpeso corporal en pacientes tratados con BYETTA, independientemente de la aparición de náuseas,aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg).

La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución deapetito y aumento de la saciedad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la mediana del pico deconcentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. El valor medio del pico de concentraciónde exenatida (Cmax) fue de 211 pg/ml y la media general del área bajo la curva (AUC0-inf) fue de1.036 pg ·h/ml tras la administración subcutánea de una dosis de 10 µg de exenatida. La exposición aexenatida se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 µg a 10 µg. Se lograuna exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo.

Distribución:El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea deuna dosis única de exenatida es de 28 1.

Metabolismo y Eliminación:Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerulary consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos esde 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas deexenatida son independientes de la dosis.

Poblaciones especialesPacientes con insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderado(aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente encomparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 % de reducción en losleves y un 36 % de reducción en el insuficiencia renal moderada). El aclaramiento se redujosignificativamente un 84 % en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis(ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática:

10No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatidase elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte alas concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo y razaEl sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Pacientes de edad avanzadaLos datos en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados enla exposición de exenatida con el aumento de edad hasta los 75 años. No hay datos farmacocinéticosen pacientes con edades > 75 años.

Niños y adolescentesLa farmacocinética de exenatida no ha sido investigada en niños ni adolescentes por debajo de 18 añosde edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios no clínicos, los datos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas ogenotoxicidad.

En ratas hembras que recibieron exenatida durante 2 años, se observó un aumento de la incidencia deadenomas benignos de células-C tiroideas a la dosis más alta, 250 µg/kg/día, una dosis que produjouna exposición de exenatida en plasma 130 veces superior a la exposición clínica en humanos. Estaincidencia no fue estadísticamente significativa cuando se ajustó para supervivencia. No huborespuesta tumorígena en ratas machos ni en ratones de ambos sexos.Estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos en la fertilidad o gestación. Altas dosis deexenatida durante la mitad de la gestación causaron efectos sobre el esqueleto y redujeron elcrecimiento fetal en ratones y redujeron el crecimiento fetal en conejos. El crecimiento neonatal seredujo en ratones expuestos a altas dosis durante los últimos estadíos de la gestación y lactancia.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

MetacresolManitolÁcido acético glacialAcetato sódico trihidratoAgua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años.Validez de la pluma en uso: 30 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).No congelar.

En usoConservar por debajo de 25 ºC.

La pluma no se debe guardar con la aguja puesta.Colocar la capucha en la pluma para protegerla de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartucho de vidrio Tipo I con un émbolo de goma (bromobutilo), disco de goma y sello de aluminio.Cada cartucho está ensamblado dentro de una pluma de inyección desechable (pluma).

Cada pluma precargada contiene 60 dosis de solución conservada estéril (aproximadamente 1,2 ml).

Tamaño del envase de 1 y 3 plumas. Puede que solamente estén comercializadas algunos tamaños deenvase.

Las agujas para inyección no están incluidas. Los siguientes son ejemplos de agujas desechables quepueden ser utilizadas con la pluma de BYETTA: calibre 29, 30 ó 31 (diámetro 0,25 ­ 0,33 mm) y12,7; 8 ó 5 mm de longuitud.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se debe instruir al paciente para desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado, de sus envases y de los materiales derivados de su usose realizará de acuerdo con las normativas locales.Instrucciones de usoBYETTA debe ser utilizado por una sola persona.Se deben seguir cuidadosamente las instrucciones de uso de la pluma incluidas en el prospecto. Sedebe almacenar la pluma sin la aguja.

BYETTA no debe ser usado si aparecen partículas o si la solución es turbia y/o coloreada.

No se debe utilizar BYETTA que haya sido congelado.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holanda.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/362/001 -2

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

20 de noviembre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BYETTA 10 microgramos solución inyectable, pluma precargada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis contiene 10 microgramos (µg) de exenatida sintética en 40 microlitros (µl), (0,25 mg deexenatida por ml).

Excipientes:Cada dosis contiene 88 µg de metacresol.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, esencialmente "libre de sodio".

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable, pluma precargada.

Solución incolora y transparente.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

BYETTA está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con metforminay/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosismáximas toleradas de estos tratamientos orales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con BYETTA debe ser iniciado con una dosis de 5 µg de exenatida administrada dosveces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis de exenatidapuede luego aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el controlglucémico. Las dosis superiores a 10 µg dos veces al día no están recomendadas.

BYETTA está disponible en pluma precargada con dosis de 5 µg ó 10 µg de exenatida.

BYETTA puede se administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes deldesayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas omás). BYETTA no debe ser administrado después de la comida. Si se olvida una inyección, eltratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.

Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la partesuperior del brazo.

El uso de BYETTA está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya esténrecibiendo metformina y/o una sulfonilurea. Cuando se añade BYETTA al tratamiento conmetformina, se puede continuar con la dosis de metformina en ese momento ya que no se prevé unaumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con metformina sola. Cuando se añade BYETTA altratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea parareducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

La dosis de BYETTA no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles deglucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosisde sulfonilureas.

Existe una experiencia limitada respecto a la combinación de BYETTA con tiazolidinadionas (versección 5.1).

Grupo de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzadaEn pacientes mayores de 70 años BYETTA debe ser utilizado con precaución y se debe procedercuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg. La experiencia clínica en pacientesmayores de 75 años es muy limitada.

Pacientes con insuficiencia renal:No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia renal leve(aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), sedebe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg (ver sección 5.2).

El uso de BYETTA no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario un ajuste de dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección5.2).

Niños y adolescentes:No hay experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de lacetoacidosis diabética.

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento coninsulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas.

No se recomienda la inyección intravenosa o intramuscular de BYETTA.

En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de BYETTA 5 µgaumentan la frecuencia y la gravedad de efectos adversos gastrointestinales. BYETTA no estárecomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renalmoderada es muy limitada.

Se han notificado, casos raros de alteración de la función renal de forma espontánea, incluyendoaumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica einsuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieronen pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar la hidratación, incluyendonáuseas, vómitos y/o diarrea y/o estaban recibiendo fármacos que pueden afectar la funciónrenal/estado de hidratación. Estos fármacos son: inhibidores de enzima convertidora de la

14angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se haobservado reversibilidad de la función renal alterada con tratamiento de apoyo e interrupción deltratamiento de los fármacos que pueden causar estas reacciones, incluyendo BYETTA.

BYETTA no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendogastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales,incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no está recomendado el uso de BYETTA enpacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Se han notificado casos raros de pancreatitis aguda de forma espontánea. Se debe informar a lospacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Seha observado resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo. Si hay sospecha de pancreatitis,se debe interrumpir el tratamiento con Byetta y otros medicamentos que puedan causar pancreatitis.

La administración concomitante de BYETTA con insulina, derivados de D-fenilalanina, meglitinidas oinhibidores de la alfa-glucosidasa no ha sido estudiado, por lo que no se puede recomendar.

La experiencia en pacientes con índice de masa corporal (IMC) 25 es limitada.

Este medicamento contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

HipoglucemiaCuando se utilizó BYETTA en combinación con una sulfonilurea, aumentó la incidencia dehipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Durante los ensayosclínicos se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia en los pacientes con insuficienciarenal leve que recibían una combinación con sulfonilurea, en comparación con los pacientes confunción renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, sedebe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

InteraccionesBYETTA produce un enlentecimiento del vaciado gástrico que puede reducir el grado y velocidad deabsorción de los medicamentos administrados por vía oral. BYETTA debe ser utilizado conprecaución en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos por vía oral que requieranabsorción gastrointestinal rápida y medicamentos de estrecho margen terapéutico. En la sección 4.5 sedan las recomendaciones específicas respecto a la utilización de dichos medicamentos en relación conBYETTA.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El enlentecimiento del vaciado gástrico producido por BYETTA puede reducir el grado y velocidad deabsorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cercano deaquellos pacientes que estén recibiendo medicamentos de estrecho margen terapéutico omedicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica. Estos medicamentos se debentomar de forma estandarizada en relación con la inyección de BYETTA. Si dichos medicamentos sonadministrados con comida, se debe informar a los pacientes que, si es posible, los tomen con unacomida en la que no se administre BYETTA.

Para los medicamentos orales cuya eficacia es particularmente dependiente de su umbral deconcentración, como antibióticos, los pacientes deben ser informados que deben tomar esosmedicamentos al menos 1 hora antes de la inyección de BYETTA.

No se espera que BYETTA tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con lafarmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en lahora de la toma de estos medicamentos en relación con la inyección de BYETTA.

Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en elestómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar 1 hora antes o más de 4 horasdespués de la inyección de BYETTA.

ParacetamolEl paracetamol fue utilizado como un medicamento modelo para evaluar el efecto de exenatida en elvaciado gástrico. Cuando se administraron 1000 mg de paracetamol con 10 µg de BYETTA (0 h) y 1h, 2 h y 4 h después de la inyección de BYETTA, el área bajo la curva (AUC) disminuyó un 21 %, 23%, 24 % y 14 % respectivamente; Cmax disminuyó un 37 %, 56 %, 54 % y un 41 % respectivamente ytmax aumentó desde un valor de 0,6 h en el período control a 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h y 1,6 h,respectivamente. Los valores de AUC, Cmax y tmax de paracetamol no se modificaron significativamentecuando se administró paracetamol 1 hora antes de la inyección de BYETTA. Basándose en losresultados de estos estudios, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.

Inhibidores de la HMG CoA reductasa:Cuando BYETTA (10 µg dos veces al día) fue administrado concomitantemente con una dosis únicade lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un40 % y 28 %, respectivamente, y el Tmax se retrasó unas 4 h comparado con la administración delovastatina sola . En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30-semanas, el uso concomitantede BYETTA y de inhibidores de la HMG CoA no se asoció a cambios consistentes en los perfileslipídicos (ver sección 5.1). Aunque no se requiere un ajuste predeterminado de dosis, se deben tener encuenta posibles cambios en LDL-C o colesterol total. Se debe evaluar regularmente el perfil lipídico.

Digoxina, lisinopril y warfarinaSe observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril owarfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmaxo el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha comunicado un aumento delInternational Normalized Ratio (INR) durante el uso concomitante de warfarina y BYETTA. Se debemonitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de BYETTA en pacientesen tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol (ver sección 4.8).

Etinil estradiol y levonorgestrelLa administración de una combinación de anticonceptivo oral (30 µg de etinil estradiol y 150 µg delevonorgestrel) una hora antes de BYETTA (10 µg dos veces al día) no alteró el AUC ni la Cmax o laCmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de un anticonceptivo oral 30 minutosdespués de BYETTA no afectó al AUC pero provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol en un45 %, una Cmax de levonorgestrel en un 27-41 % y un retraso en el tmax de 2-4 h debido a un retraso enel vaciamiento gástrico. La reducción en la Cmax es de limitada relevancia clínica y no se requiereajuste de la dosis de anticonceptivos orales.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de BYETTA en mujeres embarazadas. Los estudios enanimales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. BYETTA no debe utilizarse durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamientocon BYETTA.

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. BYETTA no debe ser utilizado durante lalactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Cuando se utilizaBYETTA en combinación con una sulfonilurea, se debe advertir a los pacientes de que tomenprecauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en Fase 3. La tablarefleja las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 5 % y más frecuentes entre lospacientes tratados con BYETTA que entre aquellos tratados con insulina o placebo. La tabla tambiénincluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 1 % y con una significaciónestadística superior y/o una incidencia 2X entre los pacientes tratados con BYETTA frente aaquellos tratados con insulina o placebo.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (1/10) y frecuentes(1/100,<1/10). Y se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema yfrecuencia absoluta.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos controlados fase 3 a largo plazo

Órganos y Sistemas /Términos de Frecuenciareacciones adversasReacciones Frecuente Muy frecuenteTranstornos del metabolismo y de lanutriciónHipoglucemia (con metformina y una X2sulfonilurea)Hipoglucemia (con una sulfonilurea) XDisminución del apetito XTranstornos del sistema nerviosoDolor de cabeza 2 XMareo XTranstornos gastrointestinalesNáuseas XVómitos XDiarrea XDispepsia XDolor abdominal XEnfermedad de reflujo gastroesofágico XDistensión abdominal XTranstornos de la piel y del tejidosubcutáneoHiperhidrosis 2 XTranstornos generales y alteraciones enel lugar de administraciónSensación de nerviosismo X2Astenia XN= 1788 pacientes tratados con BYETTA, por intención de tratar (ITT).1Datos de ensayos clínicos fase 3 controlados frente a placebo como comparador, insulina glargina ouna mezcla con un 30 % de insulina aspártica soluble y un 70 % de cristales de insulina aspárticaprotamina (insulina aspártica bifásica) en los cuales los pacientes también recibieron metformina,tiazolidinadionas o sulfonilurea además de BYETTA o el comparador.2En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilureafueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para lospacientes tratados con insulina y con BYETTA.

Hipoglucemia

En ensayos clínicos con pacientes tratados con BYETTA y una sulfonilurea (con o sin metformina), laincidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y3,3 %) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de BYETTA como de la sufonilurea. La mayoría delos episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada en intensidad, y todos cedieroncon la administración oral de carbohidratos.

NáuseasLa reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratadoscon 5 µg o 10 µg de BYETTA, generalmente un 40-50 % comunicaron al menos un episodio denáuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de formadependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en lamayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8 % en pacientes tratados conBYETTA, del 3 % en pacientes tratados con placebo y del 1 % en pacientes tratados con insulina, enensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversosmásfrecuentes que llevaron al abandonoen pacientes tratados con BYETTA fueron náuseas (4 % de lospacientes) y vómitos (1 %). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, <1 % abandonaronel tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos.

Los pacientes tratados con BYETTA en estudios de extensión abiertos a 82 semanas, presentaron elmismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados.

Reacciones en el lugar de inyecciónSe han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección en sujetos querecibieron BYETTA en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones hansido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con BYETTA.

InmunogenicidadDe acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentospeptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento conBYETTA. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerposdisminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas.

En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayosclínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-exenatida tuvieron la misma incidencia ytipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. En los tres ensayoscontrolados con placebo (n=963) el 38 % de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerposanti-exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fuegeneralmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6 % adicionalde pacientes tenían un alto nivel de anticuerpos a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6 % (3% del total de los pacientes a los que se les administró BYETTA en los estudios controlados), nopresentaron respuesta glucémica aparente a BYETTA. En dos ensayos controlados con insulina comocomparador (n= 475), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables enpacientes tratados con BYETTA independientemente del nivel de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, noreveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Notificaciones espontáneassDesde la introducción de BYETTA en el mercado, se han notificado las siguientes reaccionesadversas:

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica muy rara.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación, generalmente asociada con náuseas,vómitos y/o diarrea.

18Trastornos del sistema nervioso: disgeusia, somnolencia.

Trastornos gastrointestinales: eructo, estreñimiento, flatulencia, pancreatitis aguda (ver sección 4.4).

Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda,empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal, aumento de la creatinina sérica(ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción macular, erupción papular, prurito, urticaria,edema angioneurótico.

Exploraciones complementarias: aumento del International Normalized Ratio (INR) con el usoconcomitante de warfarina, se han notificado algunos casos asociados con sangrado (ver sección 4.5).

4.9 Sobredosis

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas graves, vómitos graves y un descensorápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En el caso de sobredosis, se debe iniciar eltratamiento de soporte apropiado (posiblemente se administrará por vía parenteral) en función de lossignos y síntomas clínicos del paciente.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas, códigoATC: A10BX04.

Mecanismo de acciónExenatida es un incretin mimético que presenta varias acciones antihiperglucémicas delpéptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapaparcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocidoreceptor de GLP-1 in vitro , estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otrasvías de señalización intracelular.

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta delpáncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina senormaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina o en monoterapia, no seobservó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado conmetformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver sección4.4).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en ladiabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosahepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas ala hipoglucemia.

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada delas comidas aparece en la circulación.

Efectos farmacodinámicosBYETTA mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatosy sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como postprandiales.

Eficacia clínica

19Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56 % hombres y 44 %mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron de 70 años de edad y 34 sujetos (27tratados con exenatida) fueron 75 años de edad.

BYETTA redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayoscontrolados con placebo, donde BYETTA se añadía a metformina, a una sulfonilurea o a unacombinación de ambos.

Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar eltratamiento. Ver Tabla 2. La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó duranteal menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 µg dos veces al día quecompletaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos nocontrolados (n=137).

Tabla 2: Resultados combinados de ensayos controlados con placebo de 30 semanas de duración(porintención de tratar)

Placebo BYETTA 5µg dos BYETTA 10µg dosN 483 480 483HbA1c basal (%) 8,48 8,42 8,45HbA1c(%) cambio desde -0,08 -0,59 -0,89el inicioPorcentaje de pacientes 7,9 25,3 33,6(%) con valores deHbA1c 7%Porcentaje de pacientes 10,0 29,6 38,5(%) que alcanzanvalores de HbA1c 7 %(pacientes quecompletan los estudios)Peso basal (kg) 99,26 97,10 98,11Cambio de peso desde el -0,65 -1,41 -1,91inicio

En un ensayo controlado con placebo de 16 semanas de duración, se añadió BYETTA (n=121) oplacebo (n=112) a un tratamiento con una tiazolidinadiona, con o sin metformina. La administraciónde BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día), produjoreducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8 %frente a +0,1 %), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a -0,2 kg).Cuando se utilizó BYETTA en combinación con una tiazolidinadiona, la incidencia de hipoglucemiafue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidinadiona. La experiencia en pacientes > 65años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada.

En ensayos con insulina como comparador, BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanasseguido de 10 µg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró elcontrol glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso enHbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el deinsulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3-78 UI/día al final del estudio). BYETTA disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6 %(n=222) en 1,13 y un 1,01 % mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227)en un 1,10 % e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86 %. Se logró una pérdida de pesode 2,3 kg (2,6 %) en un ensayo de 26 semanas con BYETTA y una pérdida de 2,5 kg (2,7 %) en unensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Lasdiferencias en el tratamiento (BYETTA menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de BYETTA, los perfiles de

20autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y despuésde las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores deglucosa en los períodos postprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandialesde glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparacióncon BYETTA. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre BYETTA einsulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para BYETTA y el tratamientocon insulina.

BYETTA no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Una tendencia a ladisminución en triglicéridos se ha observado con la pérdida de peso.

Los ensayos clínicos con BYETTA han demostrado mejoras en la función de las células beta,utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célulabeta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina. Un estudio farmacodinámico en pacientes condiabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina yuna mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso deglucosa.

En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción delpeso corporal en pacientes tratados con BYETTA, independientemente de la aparición de náuseas,aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg).

La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución deapetito y aumento de la saciedad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la mediana del pico deconcentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. El valor medio del pico de concentraciónde exenatida (Cmax) fue de 211 pg/ml y la media general del área bajo la curva (AUC0-inf) fue de1.036 pg ·h/ml tras la administración subcutánea de una dosis de 10 µg de exenatida. La exposición aexenatida se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 µg a 10 µg. Se lograuna exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo.

Distribución:El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea deuna dosis única de exenatida es de 28 1.

Metabolismo y Eliminación:Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerulary consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos esde 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas deexenatida son independientes de la dosis.

Poblaciones especialesPacientes con insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderado(aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente encomparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 % de reducción en losleves y un 36 % de reducción en el insuficiencia renal moderada). El aclaramiento se redujosignificativamente un 84 % en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis(ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática:

21No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatidase elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte alas concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo y razaEl sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Pacientes de edad avanzadaLos datos en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados enSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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