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CAELYX 2 mg/ml 1 VIAL 10 ML LIPOS

SCHERING PLOUGH EUROPE

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Caelyx 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de Caelyx contiene 2 mg de doxorubicina clorhidrato en una formulación liposomal pegilada.

Caelyx en formulación liposomal, es doxorubicina clorhidrato encapsulada en liposomas conmetoxipolietilenglicol (MPEG) unido a su superficie. Este proceso se denomina pegilación y evita quelos liposomas sean detectados por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), lo cual aumenta el tiempode permanencia en sangre.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión

La suspensión es estéril, translúcida y roja.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Caelyx está indicado:- En monoterapia para pacientes con cáncer de mama metastásico en los que existe un riesgocardíaco aumentado.- Para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado en mujeres en las que ha fallado un régimende quimioterapia de primera línea conteniendo platino.- En combinación con bortezomib para el tratamiento de mieloma múltiple progresivo enpacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y que ya hayan recibido untrasplante de médula ósea o no sean candidatos a recibirlo.- Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi (SK) asociado con SIDA en pacientes con recuentosbajos de CD4 (< 200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral.Caelyx se puede utilizar como quimioterapia sistémica de primera línea, o como quimioterapiade segunda línea en pacientes con SK-SIDA cuya enfermedad haya progresado con, o notoleren, la quimioterapia sistémica de combinación previa que comprenda por lo menos dos delos siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otraantraciclina).

4.2 Posología y forma de administración

Caelyx sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo titulado especializado en laadministración de agentes citotóxicos.

Caelyx presenta unas propiedades farmacocinéticas particulares por lo que no debe utilizarse demanera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Cáncer de mama/Cáncer de ovario:Caelyx se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m² una vez cada 4 semanas mientras laenfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.Mieloma Múltiple: Caelyx se administra en dosis de 30 mg/m², mediante perfusión de 1 hora deduración inmediatamente después de la perfusión de bortezomib, en el día 4 del régimen de 3 semanas

2de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en 1,3 mg/m² administrados los días 1, 4, 8, y11 cada 3 semanas. La dosis se debe repetir siempre que los pacientes respondan satisfactoriamente ytoleren el tratamiento. La administración de ambos medicamentos en el día 4 se puede retrasar hasta48 horas según criterio médico. Las dosis de bortezomib se deben distanciar al menos 72 horas.

Para dosis < 90 mg: diluir Caelyx en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %(50 mg/ml).Para dosis 90 mg: diluir Caelyx en 500 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %(50 mg/ml).

Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial se administra a unavelocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la perfusión, las perfusionesposteriores de Caelyx se pueden administrar durante un periodo de 60 minutos.

En aquellos pacientes que experimenten una reacción a la perfusión, el método de perfusión se deberámodificar de la siguiente manera:el 5 % de la dosis total se deberá perfundir lentamente durante los primeros 15 minutos. Si se tolera sinreacción, la tasa de perfusión se puede entonces doblar durante los siguientes 15 minutos. Si se tolera,la perfusión se puede entonces completar durante la siguiente hora hasta un tiempo de perfusión totalde 90 minutos.

SK asociado con SIDA:Caelyx se administra por vía intravenosa a 20 mg/m² cada dos a tres semanas. Evitar intervalos detiempo menores a 10 días ya que no se pueden excluir ni la acumulación del medicamento ni elincremento de toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a lospacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener larespuesta terapéutica.

La dosis de Caelyx se diluye en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %(50 mg/ml) y se administra mediante perfusión intravenosa de 30 minutos.

Para todos los pacientes:Si el paciente experimenta signos o síntomas precoces de reacción a la perfusión (ver secciones4.4 y 4.8), interrumpir inmediatamente la perfusión, administrar tratamiento sintomático adecuado(antihistamínico y/o corticosteroide de corta acción) y reanudar a una velocidad más lenta.

No administrar Caelyx en forma de inyección en bolus o en solución sin diluir. Se recomienda que elgotero de Caelyx se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml)para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. Laperfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea deperfusión. No se debe administrar Caelyx por vía intramuscular o subcutánea (ver sección 6.6).

Para manejar acontecimientos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatitis otoxicidad hematológica, la dosis puede reducirse o espaciarse. En las tablas que se muestran acontinuación se proporcionan las normas de modificación de la dosis de Caelyx en función de estosefectos adversos. El grado de toxicidad en estas tablas se basa en los Criterios de Toxicidad Comúndel National Cancer Institute (CTC-NCI).

Las tablas para EPP (Tabla 1) y estomatitis (Tabla 2) proporcionan la pauta seguida para los ajustes dedosis en ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de mama o de ovario (modificación del ciclo detratamiento recomendado de 4 semanas): si estas toxicidades se producen en pacientes con SKasociado con SIDA, el ciclo de tratamiento recomendado de 2 a 3 semanas se puede modificar de unaforma similar.

La tabla para la toxicidad hematológica (Tabla 3) proporciona la pauta seguida para el ajuste de dosisen ensayos clínicos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama o de ovario solamente. Elajuste de dosis en pacientes con SK-SIDA se describe en la sección 4.8.

3

Tabla 1. ERITRODISESTESIA PALMO ­ PLANTARGrado de Toxicidad Semana 4 Semana 5 Semana 6en la ValoraciónActualGrado 1 Volver a Volver a Disminuir la dosis(eritema leve, administrar la dosis administrar la dosis en un 25 %; volvertumefacción o a menos que el a menos que el al intervalo dedescamación que no paciente haya paciente haya 4 semanasinterfiera con las experimentado una experimentado unaactividades diarias) toxicidad cutánea de toxicidad cutánea deGrado 2 Esperar una semana Esperar una semana Disminuir la dosis(eritema, descamación adicional adicional en un 25 %; volvero tumefacción que al intervalo deinterfiera, pero que no 4 semanasimposibilite lasactividades físicasnormales; pequeñasampollas oulceraciones de menosde 2 cm de diámetro)Grado 3 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del(aparición de adicional adicional tratamiento delampollas, ulceración o pacientetumefacción queinterfiera al caminar ocon las actividadesdiarias normales; nopoder llevar la ropahabitual)Grado 4 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del(proceso difuso o local adicional adicional tratamiento delque cause pacientecomplicacionesinfecciosas opostración uhospitalización)

Tabla 2. ESTOMATITISGrado de Toxicidad 4 5 6en la ValoraciónActualGrado 1 Volver a Volver a Disminuir la dosis(úlceras indoloras, administrar la dosis administrar la dosis en un 25 %; volvereritema o inflamación a menos que el a menos que el al intervalo deleve) paciente haya paciente haya 4 semanas o retiradaGrado 2 Esperar una semana Esperar una semana Disminuir la dosis(eritema doloroso, adicional adicional en un 25 %; volveredema o úlceras, pero al intervalo depuede comer) 4 semanas o retiradaGrado 3 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del(eritema doloroso, adicional adicional tratamiento deledema o úlceras, pero pacienteno puede comer)Grado 4 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del(requiere adicional adicional tratamiento delmantenimiento pacienteparenteral o enteral)

Tabla 3. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (RECUENTO ABSOLUTO DENEUTRÓFILOS O PLAQUETAS) ­ MANEJO DE PACIENTES CON CÁNCER DEMAMA O DE OVARIOGRADO Recuento absoluto PLAQUETAS MODIFICACIÓNde neutrófilos1.500 ­ 1.900 75.000 ­ 150.000 Reanudar el tratamiento sinGrado 11.000 ­ < 1.500 50.000 ­ < 75.000 Esperar hasta que el recuentoGrado 2500 ­ < 1.000 25.000 ­ < 50.000 Esperar hasta que el recuentoGrado 3Grado 4

En los pacientes con mieloma múltiple tratados con Caelyx en combinación con bortezomib queexperimenten EPP o estomatitis, la dosis de Caelyx se debe modificar tal y como se describe en lasTablas 1 y 2 anteriores, respectivamente. La Tabla 4 que figura a continuación incluye la posologíaque se siguió en otras modificaciones de dosis durante el ensayo clínico para el tratamiento depacientes con mieloma múltiple que recibían el tratamiento combinado de Caelyx y bortezomib. Paraobtener una información más detallada sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, verla Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de bortezomib.

Tabla 4. AJUSTES POSOLÓGICOS DURANTE EL TRATAMIENTO COMBINADOCON CAELYX Y BORTEZOMIB - PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLEEstado del Paciente Caelyx BortezomibFiebre 38C y Si es antes del Día 4 no Reducir la siguiente dosis enRecuento absoluto de administrar la dosis un 25 %.neutrófilos < 1.000/mm3 correspondiente a ese ciclo; siEn cualquier día de Si es antes del Día 4 no No administrar la dosis; si noadministración de administrar la dosis se administran 2 o más dosismedicamento después del Día correspondiente a ese ciclo; si en un ciclo, reducir la dosis1 de cada ciclo: es después del Día 4 reducir la en un 25 % en los siguientesRecuento plaquetario siguiente dosis en un 25 % en ciclos.< 25.000/mm3 los siguientes ciclos si seHemoglobina < 8 g/dl reduce la dosis de bortezomibRecuento absoluto de por toxicidad hematológica.*neutrófilos < 500/mmToxicidad no hematológica de No administrar la dosis hasta No administrar la dosis hastagrado 3 o 4 relacionada con el que se recupere un Grado que se recupere un Gradomedicamento < 2 y reducir la dosis en un < 2 y reducir todas las dosis

6Dolor neuropático o neuropatía No se requieren ajustes Ver la Ficha Técnica o elperiférica posológicos. Resumen de las* para mayor información sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, ver la Ficha Técnica o el Resumen delas Características del Producto de bortezomib

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de Caelyx determinada en un pequeñonúmero de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes conbilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de Caelyx enpacientes con insuficiencia hepática debe reducirse en base a la experiencia de los programas deensayo clínico en mama y ovario de la siguiente forma: si al iniciar la terapia la bilirrubina seencuentra entre 1,2 - 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 25 %. Si la bilirrubina es > 3,0 mg/dl,la primera dosis se reduce en un 50 %. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en labilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivelde dosis, por ejemplo, si se reduce en un 25 % en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa enel ciclo 2; si se reduce en un 50 % en la primera dosis, aumentar hasta el 75 % de la dosis completa enel ciclo 2. La dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si setolera. Caelyx se puede administrar a pacientes con metástasis hepática con elevación asociada debilirrubina y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior del intervalo normal. Antes de laadministración de Caelyx, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorioconvencionales tales como ALT/AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Pacientes con insuficiencia renal: Como la doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en labilis, no se debería requerir una modificación de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (enel intervalo de aclaramiento de creatinina ensayado de 30 - 156 ml/min) demuestran que elaclaramiento de Caelyx no se ve influenciado por la función renal. No se dispone de datosfarmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml/min.

Pacientes con SK-SIDA con esplenectomía: Debido a que no hay experiencia con Caelyx en pacientesque han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con Caelyx.

Pacientes pediátricos: La experiencia en niños es limitada. Caelyx no está recomendado en pacientesmenores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervaloensayado (21 ­ 75 años) no altera significativamente la farmacocinética de Caelyx.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No debe utilizarse Caelyx para tratar SK-SIDA que puede ser tratado eficazmente con terapia local ointerferón-alfa sistémico.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidad cardíaca: Se recomienda que todos los pacientes que reciban Caelyx sean monitorizados deforma rutinaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T,depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para lasuspensión del tratamiento con Caelyx. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera másindicativa de toxicidad cardíaca. Si se produce este cambio, deberá considerarse la prueba másdefinitiva de daño miocárdico por antraciclinas, esto es, la biopsia endomiocárdica.

Métodos más específicos que el ECG para la evaluación y monitorización de las funciones cardíacasson la medida de la fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía opreferiblemente mediante ventriculografía isotópica (FEVI). Estos métodos deben realizarse de forma

7rutinaria antes de iniciar el tratamiento con Caelyx y deben repetirse periódicamente durante eltratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cadaadministración adicional de Caelyx que exceda de una dosis de antraciclina acumulada de por vida de450 mg/m2.

Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización de lafunción cardíaca durante el tratamiento con antraciclina se realizarán en el siguiente orden:monitorización del ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsiaendomiocárdica. Si el resultado de una prueba indica posible daño cardíaco asociado al tratamientocon Caelyx se debe sopesar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto alriesgo de daño miocárdico.

En los pacientes con enfermedad cardíaca que requiera tratamiento, sólo se administrará Caelyxcuando el beneficio supere el riesgo para el paciente.

Proceder con precaución con los pacientes con insuficiencia cardíaca que reciban Caelyx.

Siempre que se sospeche una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricularizquierda haya disminuido sustancialmente con respecto a los valores previos al tratamiento y/o lafracción de eyección ventricular izquierda sea menor a un valor pronósticamente relevante (porejemplo < 45 %), se puede considerar la práctica de una biopsia endomiocárdica y se deberá evaluarcuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de desarrollar un dañocardíaco irreversible.

La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir de forma repentina, sinhaberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de lainterrupción del tratamiento.

Se deberá tener precaución con los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas. La dosis total dedoxorubicina clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante)con sustancias cardiotóxicas tales como otras antraciclinas/antraquinonas o por ejemplo 5-fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclinamenores de 450 mg/m2 en pacientes con irradiación mediastínica previa o en aquellos que recibanterapia con ciclofosfamida concomitante.

El perfil de seguridad cardiaco para el régimen posológico recomendado para ambos cánceres demama y de ovario (50 mg/m2) es similar al perfil de 20 mg/m2 en pacientes con SK-SIDA (versección 4.8).

Mielosupresión: Muchos pacientes tratados con Caelyx presentan mielosupresión basal debida afactores tales como su enfermedad VIH preexistente o numerosos tratamientos concomitantes oprevios, o tumores que afecten la médula ósea. En el ensayo principal en pacientes con cáncer deovario tratados a la dosis de 50 mg/m2, la mielosupresión fue generalmente de leve a moderada,reversible, y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayoclínico controlado de Caelyx frente a topotecan, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamientofue sustancialmente menor en los pacientes con cáncer de ovario tratados con Caelyx que en el grupode tratamiento con topotecan. En pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron Caelyx enun ensayo clínico de primera línea se observó una baja incidencia similar de mielosupresión. Adiferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de mama o de ovario, en pacientes con SK-SIDAel acontecimiento adverso limitante de dosis parece ser la mielosupresión (ver sección 4.8). Debido asu potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos periódicosfrecuentemente durante el transcurso del tratamiento con Caelyx y como mínimo, antes de cada dosisde Caelyx.

La mielosupresión grave persistente, puede producir superinfección o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina,

8las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con Caelyx.Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción oportuna.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de provocar alteración del ADN, se hannotificado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibidotratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisiónhematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos, Caelyx no deberáutilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Reacciones asociadas a la perfusión: a los pocos minutos de iniciar la perfusión de Caelyx puedenproducirse reacciones a la perfusión graves y a veces con amenaza para la vida, de tipo alérgico oanafilactoide, con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre,hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolorlumbar, opresión en el pecho y garganta e/o hipotensión. En relación con las reacciones a la perfusióntambién se han observado convulsiones muy raramente (ver sección 4.8). Estos síntomas generalmentese resuelven con la interrupción temporal de la perfusión, sin terapia adicional. No obstante, deberánestar disponibles para un uso inmediato medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo,antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y anticonvulsivantes) así como un equipo de emergencia.En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas sehayan resuelto, sin recurrencia. Raramente vuelven a producirse reacciones a la perfusión después delprimer ciclo de tratamiento Para disminuir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, se deberáadministrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto (ver sección 4.2).

Pacientes diabéticos: Se debe tener en cuenta que cada vial de Caelyx contiene sacarosa y que la dosisse administra en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Ver sección 4.8 para información acerca de las reacciones adversas frecuentes que requierenmodificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica con Caelyx, aunque se hanrealizado ensayos fase II en combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientescon procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución cuando se administrenconcomitantente medicamentos que se sabe que interaccionan con doxorubicina clorhidrato estándar.Caelyx, al igual que otros preparados de doxorubicina clorhidrato, puede potenciar la toxicidad deotras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido elcáncer de mama y de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no seobservaron nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha notificado el agravamiento dela cistitis con hemorragia inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina con la doxorubicina clorhidrato estándar. Se deberá tener cuidado cuando seadministre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: Se cree que doxorubicina clorhidrato puede producir graves defectos congénitos si seadministra durante el embarazo. Por lo tanto, Caelyx no debería utilizarse durante el embarazo exceptosi fuese claramente necesario. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazomientras ellas o sus parejas estén recibiendo Caelyx y durante los seis meses posteriores a lainterrupción de la terapia con Caelyx (ver sección 5.3).

Lactancia: Se desconoce si Caelyx se excreta en la leche materna.Debido a que muchosmedicamentos, incluyendo antraciclinas, se excretan en la leche materna, y debido a las potencialesreacciones adversas graves en lactantes, las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar eltratamiento con Caelyx. Los expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no

9amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Caelyx sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.No obstante, en estudios clínicos realizados hasta la fecha la administración de Caelyx se asoció amareo y somnolencia de forma infrecuente (< 5 %). Los pacientes que sufran estos efectos debenevitar conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer demama/ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidenciaglobal notificada de EPP fue del 44,0 % - 46,1 %. Estas reacciones fueron principalmente leves,siendo graves (Grado III) entre un 17 % y un 19,5 % de las mismas. La notificación de reaccionesadversas amenazantes para la vida (Grado IV) constituyó menos de un 1 %. La EPP provocó unainterrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (3,7 % - 7,0 %). La EPP secaracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular y aparece generalmente trasdos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en una o dos semanasaunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. La piridoxina adosis de 50 - 150 mg al día y los corticosteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento deEPP sin embargo, estas terapias no se han evaluado en ensayos clínicos de fase III. Otras estrategiaspara prevenir y tratar la EPP, que pueden iniciarse de 4 a 7 días después de comenzar del tratamientocon Caelyx, incluyen mantener las manos y pies fríos, colocándolos en agua fría (en remojo, baños onadando), evitando el calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión (sin calcetines,guantes o zapatos que queden muy estrechos). La EPP parece estar principalmente relacionada con lapauta de administración y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis 1 - 2 semanas (versección 4.2). No obstante, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puederequerir la interrupción del tratamiento. También se notificaron frecuentemente en las poblaciones depacientes con cáncer de mama/ovario casos de estomatitis/mucositis y náuseas, mientras que en elPrograma de SK-SIDA (20 mg/m2 cada 2 semanas), la reacción adversa más frecuente fue lamielosupresión (principalmente leucopenia) (ver SK-SIDA). Se notificó EPP en el 16 % de lospacientes con mieloma múltiple tratados con el tratamiento combinado de Caelyx más bortezomib. Senotificó EPP de Grado 3 en el 5 % de los pacientes. No se notificó ningún caso de EPP de grado 4. Lasreacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (relacionadas con el medicamento y derivadasdel tratamiento) con el tratamiento combinado (Caelyx + bortezomib) fueron náuseas (40 %), diarrea(35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vómitos (28 %), fatiga (27 %), y estreñimiento(22 %).

Programa de cáncer de mama: En un ensayo clínico de fase III, 509 pacientes con cáncer de mamaavanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, se trataron conCaelyx (n=254) a una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, o doxorubicina (n=255) a una dosis de60 mg/m2 cada 3 semanas. De las reacciones adversas muy frecuentes, las siguientes se notificaron conuna frecuencia superior para doxorubicina que para Caelyx: náuseas (53 % frente a 37 %; Grado III/IV5 % frente a 3 %), vómitos (31 % frente a 19 %; Grado III/IV 4 % frente a menos del 1 %), cualquieralopecia (66 % frente a 20 %), alopecia marcada (54 % frente a 7 %) y neutropenia (10 % frente a4 %; Grado III/IV 8 % frente a 2 %).Las siguientes reacciones adversas se notificaron con una frecuencia superior en el grupo de Caelyxque en el de doxorubicina: mucositis (23 % frente a 13 %; Grado III/IV 4 % frente a 2 %) y estomatitis(22 % frente a 15 %; Grado III/IV 5 % frente a 2 %). La duración media de las reacciones clasificadascomo severas (Grado III/IV) para ambos grupos fue de 30 días o menos. La lista completa dereacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx se proporciona en la tabla 5.

La incidencia de efectos hematológicos con amenaza para la vida (Grado IV) fue < 1,0 % y senotificaron casos de sepsis en el 1 % de los pacientes. Fue necesario el tratamiento con factorestimulante de colonias celulares o transfusiones en el 5,1 % y 5,5 % de los pacientes respectivamente(ver sección 4.2).

10Las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (Grados III y IV) en este grupo fueronelevación de la bilirrubina total, AST y ALT notificadas en el 2,4 %, 1,6 % y < 1 % de los pacientesrespectivamente. No se notificaron aumentos clínicamente significativos de la creatinina sérica.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos encáncer de mama (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Caelyx)clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferenteMuy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100)Reacciones adversaspor sistemasInfecciones einfestacionesFrecuentes

FaringitisPoco frecuentesTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoFrecuentes

Poco frecuentesTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuentes

AnorexiaFrecuentesTrastornospsiquiátricosFrecuentes

SomnolenciaPoco frecuentesTrastornos ocularesFrecuentesTrastornos cardiacosFrecuentesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosFrecuentes

TrastornosgastrointestinalesMuy Frecuentes

Dolor abdominal, Dolor de bocaFrecuentes

Poco frecuentesTrastornos de la piely del tejidosubcutáneoMuy Frecuentes

Sequedad cutánea, Rash Erupción bullosa,FrecuentesPoco frecuentesTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoFrecuentesTrastornos delaparato reproductory de la mamaFrecuentesTrastornos generalesy alteraciones en ellugar deadministraciónMuy Frecuentes

Frecuentes

Fatiga, debilidad,Poco frecuentes* eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome palmo-plantar)

Programa de cáncer de ovario: En los distintos ensayos clínicos, 512 pacientes con cáncer de ovario(subgrupo de 876 pacientes con tumores sólidos) fueron tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg/m2.El listado de reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx se encuentra en latabla 6.

12Tabla 6 Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos decáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Caelyx)clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferenteMuy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100)Reacciones adversaspor sistemas

Infecciones einfestacionesFrecuentes

FaringitisPoco frecuentesTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoMuy frecuentes

Frecuentes

Trastornos delsistema inmunológicoFrecuentesTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuentes

Deshidratación,FrecuentesPoco frecuentesTrastornospsiquiátricosFrecuentesTrastornos delsistema nerviosoFrecuentes

Parestesia, somnolenciaPoco frecuentesTrastornos ocularesFrecuentesTrastornos cardiacosFrecuentes

TrastornosvascularesFrecuentesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosFrecuentesTrastornosgastrointestinalesMuy frecuentes

Dolor abdominal, Náuseas, estomatitis, Ulceración en la boca,Frecuentes

Estreñimiento, dispepsia,Poco frecuentesTrastornos de la piely del tejidosubcutáneoMuy frecuentes

Sequedad cutánea, Alopecia, rash Rash vesiculobulloso,FrecuentesTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoFrecuentesTrastornos renales yurinariosFrecuentesTrastornos delaparato reproductory de la mamaFrecuentes

Trastornos generalesy alteraciones en ellugar deadministraciónMuy Frecuentes

Fiebre, dolor Astenia, alteración de Escalofríos, dolorFrecuentesPoco frecuentesExploracionescomplementariasFrecuentes* eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome palmo-plantar).

La mayoría de los casos de mielosupresión fueron leves o moderados y controlables. Se observaron demanera infrecuente (< 1 %) casos de sepsis asociada con leucopenia. En escasas ocasiones (< 5 %) serequirió la ayuda de factores estimulantes de colonias y aproximadamente el 15 % de los pacientesnecesitaron transfusión (ver sección 4.2).

En un subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario, las alteraciones de laboratorio clínicamentesignificativas ocurridas en ensayos clínicos con Caelyx incluyeron aumentos en la bilirrubina total(generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5 %) y en los niveles de creatinina sérica (5 %).Los aumentos en la AST se notificaron menos frecuentemente (< 1 %).

Pacientes con tumores sólidos: en una cohorte más amplia de 929 pacientes con tumores sólidos(incluidos cáncer de mama y de ovario) tratados en su mayoría con una dosis de 50 mg/m2 cada4 semanas, el perfil de seguridad y la incidencia de efectos adversos son comparables a los de lospacientes tratados en los ensayos pivotales de cáncer de mama y de ovario.

Programa de Mieloma Múltiple: en un ensayo clínico fase III que incluyó a 646 pacientes conmieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo, 318 pacientes fueron tratadoscon la combinación de 30 mg/m2 de Caelyx en perfusión intravenosa de una hora, administrada el día4 tras la administración de bortezomib el cual se administra en dosis de 1,3 mg/m² los días 1, 4, 8, y11, cada tres semanas o con bortezomib en monoterapia. Ver la Tabla 7 para las reacciones adversasnotificadas en 5 % de los pacientes tratados con el tratamiento combinado de Caelyx junto conbortezomib.

Las reacciones hematológicas notificadas con mayor frecuencia fueron neutropenia, trombocitopenia yanemia tanto con el tratamiento combinado de Caelyx junto con bortezomib como con bortezomib enmonoterapia. La incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 fue superior en el grupo que recibía eltratamiento combinado que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (28 % frente a14 %). La incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 fue superior en el grupo que recibía eltratamiento combinado que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (22 % frente a14 %). La incidencia de anemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (7 % frente a 5 %).

La estomatitis se notificó más frecuentemente en el grupo que recibía el tratamiento combinado (16 %)que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (3 %), y la mayoría de los casosfueron de gravedad de grado 2 o menor. Se notificó estomatitis de grado 3 en el 2 % de los pacientesdel grupo que recibía el tratamiento combinado. No se notificó ningún caso de estomatitis de grado 4.

Se notificaron náuseas y vómitos más frecuentemente en el grupo que recibía el tratamientocombinado (40 % y 28 %) que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (32 % y15 %) y la mayoría fueron de gravedad de grado 1 y 2.

El 38 % de los pacientes interrumpió el tratamiento con uno o ambos medicamentos a consecuencia delas reacciones adversas. Las reacciones adversas frecuentes que provocaron la interrupción deltratamiento con bortezomib y Caelyx incluyen EPP, neuralgia, neuropatía periférica, neuropatíasensorial periférica, trombocitopenia, disminución de la fracción de eyección y fatiga.

Tabla 7. Reacciones Adversas Relacionadas con el Tratamiento Notificadas en un EnsayoClínico en Mieloma Múltiple (Caelyx 30 mg/m2 en combinación con bortezomib cada 3 semanas)por Gravedad, Clasificación de Órganos del Sistema MedDRA y Término PreferenteMuy frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100)Reacciones adversaspor sistemasInfecciones einfestacionesFrecuentesTrastornos de lasangre y del sistemalinfáticoMuy frecuentes

Leucopenia Anemia, leucopenia Neutropenia febril,FrecuentesTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuentes

Disminución del apetito Anorexia Deshidratación,FrecuentesPoco frecuentesTrastornospsiquiátricosFrecuentes

Trastornos delsistema nerviosoMuy frecuentes

Neuralgia, Letargia, hipoestesia,Frecuentes

Cefalea, neuropatíaPoco frecuentes

Trastornos ocularesFrecuentesTrastornosvascularesFrecuentes

Trastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosFrecuentes

DisneaPoco frecuentesTrastornosgastrointestinalesMuy frecuentes

Náuseas, diarrea, Dolor abdominal superior,Frecuentes

Estreñimiento, dolorPoco frecuentesTrastornos de la piely del tejidosubcutáneoMuy frecuentes

Sequedad cutánea EPP* Prurito, rash papular,FrecuentesPoco frecuentes

Trastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoFrecuentesTrastornos delaparato reproductory de la mamaFrecuentes

Trastornos generalesy alteraciones en ellugar deadministraciónMuy frecuentes

Astenia, fatiga Edema periférico,Frecuentes

PirexiaPoco frecuentesExploracionescomplementariasFrecuentes* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).** Las reacciones adversas de grado 3/4 se basan en las reacciones adversas de todos los niveles de gravedad con unaincidencia global 5 % (ver las reacciones adversas mencionadas en la primera columna).

Programa de SK-SIDA: Ensayos clínicos en pacientes con SK-SIDA tratados con 20 mg/m2 de Caelyxmuestran que la mielosupresión fue la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionadacon Caelyx, apareciendo muy frecuentemente (en aproximadamente la mitad de los pacientes).

La leucopenia es la reacción adversa más frecuente experimentada con Caelyx en esta población;también se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos acontecimientos puedenocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de ladosis o una interrupción o retraso del tratamiento. Se deberá interrumpir de forma temporal eltratamiento con Caelyx en los pacientes cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea< 1.000/mm3 y/o el recuento plaquetario < 50.000/mm3. Cuando el recuento absoluto de neutrófilossea < 1.000/mm3 puede administrarse G-CSF (ó GM-CSF) en los ciclos posteriores como terapiaconcomitante para mantener el recuento sanguíneo. La toxicidad hematológica en los pacientes concáncer de ovario es menos severa que la observada en el SK-SIDA (ver la sección para los pacientescon cáncer de ovario más arriba).

En estudios clínicos con Caelyx aparecieron frecuentemente reacciones adversas respiratorias quepueden estar relacionadas con infecciones oportunistas en la población afectada de SIDA. Lasinfecciones oportunistas (IO) se observaron en pacientes con SK tras la administración de Caelyx y seobservan de forma frecuente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO másfrecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simplex,neumonía por Pneumocystis carinii y el complejo mycobacterium avium.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con SK-SIDA según las categorías de frecuenciaCIOMS III (Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000,< 1/100)) fueron las siguientes:

Infecciones e infestaciones:Frecuentes: moniliasis oral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopeniaFrecuentes: trombocitopenia

19Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Frecuentes: anorexia

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: confusión

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareoPoco frecuentes: parestesia

Trastornos oculares:Frecuentes: retinitis

Trastornos vasculares:Frecuentes: vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: disnea

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: náuseasFrecuentes: diarrea, estomatitis, vómitos, ulceración en la boca, dolor abdominal, glositis,estreñimiento, náuseas y vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: alopecia, rashPoco frecuentes: eritrodisestesia palmo-plantar (EPP)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes: astenia, fiebre, reacciones agudas asociadas a la perfusión

Exploraciones complementarias:Frecuentes: pérdida de peso.

Otras reacciones adversas observadas menos frecuentemente (< 5 %) incluyeron reacciones dehipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas. Después de la comercialización, se hannotificado raramente casos de erupción bullosa.

Se han notificado frecuentemente ( 5 %) alteraciones significativas de las pruebas clínicas delaboratorio entre las que se incluyen incrementos en la fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina; se creíaque estas reacciones estaban relacionadas con la enfermedad subyacente y no con Caelyx. De formamenos frecuente (< 5 %) se han notificado disminuciones en los niveles de hemoglobina y en elnúmero de plaquetas. Raramente (< 1 %) se observó sepsis relacionada con leucopenia. Algunas deestas anormalidades se pueden haber relacionado con la infección VIH subyacente y no con Caelyx.

Todos los pacientes: En 100 de los 929 pacientes (10,8 %) con tumores sólidos se describió unareacción asociada a la perfusión durante el tratamiento con Caelyx definida bajo los siguientestérminos: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación,urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia,náuseas, mareo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el punto de inyección einteracción farmacológica. El 2 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento. En el programa decáncer de mama se observó una incidencia similar de reacciones a la perfusión (12,4 %) y deinterrupción del tratamiento (1,5 %). En pacientes con mieloma múltiple que recibieron Caelyx juntocon bortezomib, se han notificado reacciones adversas asociadas a la perfusión con una frecuencia del3 %. En los pacientes con SK-SIDA, las reacciones asociadas a la perfusión se caracterizaron porenrojecimiento facial, dificultad al respirar, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda,opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión y su frecuencia de aparición fue del 5 % al 10 %. Enrelación con las reacciones a la perfusión se han observado convulsiones muy raramente. Lasreacciones asociadas a la perfusión ocurrieron principalmente durante la primera perfusión. Lainterrupción temporal de la perfusión generalmente revierte estos síntomas sin necesidad de terapiaposterior. El tratamiento con Caelyx se puede continuar en casi todos los pacientes una vez que todoslos síntomas se hayan resuelto sin que los mismos recurran. Las reacciones a la perfusión raramentevuelven a producirse después del primer ciclo de tratamiento con Caelyx (ver sección 4.2).

Se ha notificado en pacientes tratados con Caelyx mielosupresión asociada con anemia,trombocitopenia, leucopenia y raramente neutropenia febril.

Se ha notificado estomatitis en pacientes que recibieron perfusiones continuas de doxorubicinaclorhidrato convencional; esta reacción se ha notificado de forma frecuente en pacientes que recibieronCaelyx. La aparición de la reacción no impidió a los pacientes terminar el tratamiento y generalmenteno requiere ajuste de la dosis, salvo en los casos en los que la estomatitis afecte la capacidad de comerdel paciente. En este caso, el intervalo de dosis se puede ampliar 1-2 semanas o bien se puede reducirla dosis (ver sección 4.2).

La terapia con doxorubicina a dosis acumuladas de por vida > 450 mg/m2 o a dosis menores enpacientes con factores de riesgo cardíaco está asociada con una elevada incidencia de insuficienciacardíaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas de nueve de los diez pacientes con SK-SIDA querecibieron dosis acumuladas de Caelyx mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatíainducida por antraciclinas. La dosis recomendada de Caelyx para los pacientes con SK-SIDA es de20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada a la que la cardiotoxicidad empezaría a serpreocupante en estos pacientes con SK-SIDA (> 400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia conCaelyx durante 40 a 60 semanas.

Además, se realizaron biopsias endomiocárdicas en 8 pacientes con tumor sólido con dosisacumuladas de antraciclina de 509 mg/m2 ­ 1.680 mg/m2. El intervalo de las puntuaciones decardiotoxicidad de Billingham fue de grados 0 - 1,5. Estos grados de afectación están de acuerdo conuna toxicidad cardíaca leve o ausencia de ella.

En el ensayo pivotal fase III frente a doxorubicina, 58 de los 509 (11,4 %) pacientes aleatorizados(10 tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg/m2/cada 4 semanas frente a 48 tratados con doxorubicinaa una dosis de 60 mg/m2/cada 3 semanas) cumplieron los criterios de toxicidad cardíaca definidos en elprotocolo durante el tratamiento y/o el seguimiento. Se definió la toxicidad cardíaca como unadisminución en 20 puntos o más del valor basal si la FEVI en reposo permanecía en el rango normal ouna disminución en 10 puntos o más si la FEVI llegaba a ser anormal (por debajo del límite inferior dela normalidad). Ninguno de los 10 pacientes tratados con Caelyx que tuvieron toxicidad cardíacasegún los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Encontraste, 10 de los 48 pacientes tratados con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardíaca según loscriterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo un subgrupo de pacientes con cáncer de mama y deovario, tratados a una dosis de 50 mg/m2/ciclo con dosis acumuladas de por vida de antraciclina hasta1.532 mg/m2, la incidencia de alteración cardíaca clínicamente significativa fue baja. De los418 pacientes tratados con 50 mg/m2/ciclo de Caelyx, y con una medida basal de la fracción deeyección ventricular izquierda (FEVI) y por lo menos una medida de seguimiento evaluada medianteventriculografía isotópica (FEVI), 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclina> 400 mg/m2, nivel de exposición asociado con un aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular condoxorubicina convencional. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15 %) presentaron una alteración en suFEVI clínicamente significativa, definida como un valor de FEVI menor del 45 % o una disminuciónde por lo menos 20 puntos respecto al basal. Además, sólo 1 paciente (dosis acumulada de antraciclinade 944 mg/m2), interrumpió el tratamiento del estudio por síntomas clínicos de insuficiencia cardíacacongestiva.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han notificado

21mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibidotratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisiónhematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Aunque muy raramente se ha notificado necrosis local tras la extravasación, Caelyx se considera unagente irritante. Estudios en animales indican que la administración de doxorubicina clorhidrato comouna formulación liposomal reduce el potencial de lesión por extravasación. Si aparece cualquier signoo síntoma de extravasación (por ejemplo, escozor, eritema) se debe detener inmediatamente laperfusión y reanudarla en otra vena. Puede ser útil la aplicación de hielo sobre el lugar de laextravasación durante aproximadamente 30 minutos para aliviar la reacción local. No se debeadministrar Caelyx por vía intramuscular o subcutánea.

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa raramente ha tenido lugar con laadministración de Caelyx.

Tras la comercialización de Caelyx, muy raramente se han notificado alteraciones cutáneas graves,incluido eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En pacientes tratados con Caelyx, se han observado de forma poco frecuente casos detromboembolismo venoso, incluyendo tromboflebitis, trombosis venosa y embolismo pulmonar. Noobstante, como los pacientes con cáncer presentan un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica,no se puede establecer una relación de causalidad.

4.9 Sobredosis

La sobredosificación aguda de doxorubicina clorhidrato empeora los efectos tóxicos de la mucositis,leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente intensamentemielosuprimido consiste en hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos ytratamiento sintomático de la mucositis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC:L01DB

El principio activo de Caelyx es doxorubicina clorhidrato, un antibiótico antraciclínico citotóxicoobtenido a partir de Streptomyces peucetius var. caesius. No se conoce el mecanismo exacto de laactividad antitumoral de la doxorubicina. Se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesisproteica es la responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto probablemente sea el resultadode la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN,impidiendo por consiguiente su desenrollamiento para la replicación.

Un estudio aleatorizado fase III de Caelyx frente a doxorubicina en pacientes con cáncer de mamametastásico fue finalizado en 509 pacientes. Se cumplió el objetivo especificado en el protocolo dedemostrar no inferioridad entre Caelyx y doxorubicina, el hazard ratio para la supervivencia libre deprogresión fue 1,00 (95 % IC para el hazard ratio = 0,82 - 1,22). Cuando se ajustó para las variables depronóstico, el hazard ratio del tratamiento fue consistente con la supervivencia libre de progresión parala población analizada por intención de tratar.

El análisis primario de la toxicidad cardíaca mostró que el riesgo de desarrollar un acontecimientocardíaco dependiente de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con Caelyxque con doxorubicina (relación de riesgo = 3,16, p < 0,001). A dosis acumuladas superiores a450 mg/m2 no se produjeron acontecimientos cardíacos con Caelyx.

Un estudio fase III comparativo de Caelyx frente a topotecan se ha concluido en 474 pacientes concáncer epitelial de ovario después de fracasar la quimioterapia de primera línea con platino. Seobservó un beneficio en la supervivencia global para los pacientes tratados con Caelyx sobre lospacientes tratados con topotecan indicado por un hazard ratio de 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478),p=0,050. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y 3 años fueron 56,3 %, 34,7 % y 20,2 %respectivamente, frente a 54,0 %, 23,6 % y 13,2 % con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad sensible al platino la diferencia fue mayor: hazard ratiode 1,432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y 3 añosfueron 74,1 %, 51,2 % y 28,4 % respectivamente, frente a 66,2 %, 31,0 % y 17,5 % con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria al platino los tratamientos fueron similares:hazard ratio de 1,069 (95 % CI; 0,823, 1,387), p=0,618. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y3 años fueron 41,5 %, 21,1 % y 13,8 % respectivamente, frente a 43,2 %, 17,2 % y 9,5 % contopotecan.

En un ensayo fase III aleatorizado, paralelo, abierto, multicéntrico, llevado a cabo en 646 pacientescon mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo y que no habían progresadoal recibir un tratamiento basado en antraciclinas, se comparó la seguridad y la eficacia de lacombinación de Caelyx más bortezomib con respecto a bortezomib en monoterapia. Se observó unamejoría significativa en la variable principal de eficacia, tiempo hasta progresión (THP), en lospacientes tratados con la combinación de Caelyx más bortezomib en comparación con aquellostratados con bortezomib en monoterapia, tal y como indica la reducción del riesgo (RR) del 35 %(95 % IC; 21-47 %), p < 0,0001, basada en 407 eventos definidos como THP. La mediana del THP fuede 6,9 meses para los pacientes que recibieron bortezomib en monoterapia en comparación con8,9 meses para los pacientes que recibieron la combinación de Caelyx más bortezomib. Un análisisintermedio definido en el protocolo (basado en 249 eventos definidos como THP) provocó lafinalización precoz del ensayo en cuanto a eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción delriesgo de THP del 45 % (95 % IC; 29-57 %), p < 0,0001. La mediana del THP fue de 6,5 meses paralos pacientes con bortezomib en monoterapia en comparación con 9,3 meses para los pacientes querecibían la combinación de Caelyx más bortezomib. Estos resultados, aunque no son definitivos,constituyen el análisis final definido en el protocolo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Caelyx es una formulación liposomal pegilada de doxorubicina clorhidrato de larga permanencia en lacirculación sanguínea. Los liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrofílicometoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a su superficie. Estos grupos de MPEG lineal se extiendendesde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre lamembrana bifásica lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas de Caelyxcirculen durante períodos prolongados de tiempo por el flujo sanguíneo. Los liposomas pegilados sonlo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) como para que pasenintactos (extravasación) a través de los vasos sanguíneos defectuosos que riegan los tumores. Lapenetración de los liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos y su entrada y acumulación entumores, ha sido comprobada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratonestransgénicos con lesiones de tipo SK. Los liposomas pegilados también tienen una matriz lipídica debaja permeabilidad y un sistema regulador acuoso interno que se combinan para mantener ladoxorubicina clorhidrato encapsulada durante el tiempo de permanencia del liposoma en circulación.

La farmacocinética plasmática de Caelyx en humanos difiere de forma significativa de la presentadaen la bibliografía para los preparados de doxorubicina clorhidrato estándar. Caelyx presentó unafarmacocinética lineal a dosis más bajas (10 mg/m2 ­ 20 mg/m2). En el intervalo de dosis de10 mg/m2 ­ 60 mg/m2 Caelyx presentó una farmacocinética no lineal. La doxorubicina clorhidratoestándar presenta una distribución en tejido extensa (volumen de distribución de entre700 a 1.100 l/m2) y un rápido aclaramiento de eliminación (de 24 a 73 l/h/m2). En contraste, el perfilfarmacocinético de Caelyx indica que Caelyx se restringe principalmente al volumen de fluidovascular y que el aclaramiento de doxorubicina de la sangre depende del portador liposomal. La

23doxorubicina se hace disponible una vez que los liposomas se extravasan y penetran en elcompartimento tisular.

A dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de AUC de Caelyx que representanprincipalmente la doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada (conteniendo del 90 % al 95 % de ladoxorubicina medida) son significativamente superiores con respecto a los alcanzados con lospreparados de doxorubicina clorhidrato estándar.

Caelyx no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicinaclorhidrato.

Farmacocinética poblacionalLa farmacocinética de Caelyx se evaluó en 120 pacientes de 10 ensayos clínicos diferentes utilizandoel enfoque de la farmacocinética poblacional. La descripción mejor de la farmacocinética de Caelyx enel intervalo de dosis de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 fue el modelo no lineal bicompartimental con cinética deorden cero y eliminación de Michaelis-Menten. El aclaramiento intrínseco medio de Caelyx fue0,030 l/h/m2 (intervalo 0,008 a 0,152 l/h/m2) y el volumen de distribución central medio fue1,93 l/m2 (intervalo 0,96 ­ 3,85 l/m2) aproximándose al volumen plasmático. La semivida aparenteosciló entre 24 ­ 231 horas, con una media de 73,9 horas.

Pacientes con cáncer de mamaLa farmacocinética de Caelyx determinada en 18 pacientes con carcinoma de mama fue similar a lafarmacocinética determinada en la población más grande de 120 pacientes con varios cánceres. Elaclaramiento intrínseco medio fue 0,016 l/h/m2 (intervalo 0,008 - 0,027 l/h/m2), el volumen dedistribución central medio fue 1,46 l/m2 (intervalo 1,10 - 1,64 l/m2). La media aparente de la semividafue 71,5 horas (intervalo 45,2 - 98,5 horas).

Pacientes con cáncer de ovarioLa farmacocinética de Caelyx determinada en 11 pacientes con carcinoma ovárico fue similar a lafarmacocinética determinada en una población más grande de 120 pacientes con diversos cánceres. Elaclaramiento intrínseco medio fue 0,021 l/h/m2 (intervalo 0,009 ­ 0,041 l/h/m2), el volumen centralmedio de distribución fue 1,95 l/m2 (intervalo 1,67 ­ 2,40 l/m2). La semivida aparente media fue75,0 horas (intervalo 36,1 ­ 125 horas).

Pacientes con SK-SIDALa farmacocinética plasmática de Caelyx se evaluó en 23 pacientes con SK, que recibieron dosisúnicas de 20 mg/m2 vía perfusión de 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de Caelyx(representando principalmente doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada y niveles bajos dedoxorubicina clorhidrato sin encapsular) que se observaron después de las dosis de 20 mg/m2 sepresentan en la Tabla 8.

Tabla 8. Parámetros Farmacocinéticos en Pacientes con SK-SIDA Tratados con Caelyx

Media ± Error estándar

20 mg/m2 (n=23)Parámetro

Concentración Plasmática Máxima* (µg/ml) 8,34 ± 0,49Aclaramiento Plasmático (l/h/m²) 0,041 ± 0,004Volumen de Distribución (l/m²) 2,72 ± 0,120AUC (µg/mlh)1 semivida (horas)2 semivida (horas)*Medida al final de una perfusión de 30 minutos

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

24En estudios con dosis repetidas realizados en animales, el perfil de toxicidad de Caelyx parece ser muysimilar al presentado en humanos sometidos a perfusiones de larga duración de doxorubicinaclorhidrato estándar. En Caelyx la encapsulación de doxorubicina clorhidrato en liposomas pegiladoshace que estos efectos difieran en intensidad de la siguiente manera.

Cardiotoxicidad: Estudios en conejo han mostrado que la cardiotoxicidad de Caelyx es reducidacomparada con los preparados de doxorubicina clorhidrato convencionales.

Toxicidad dérmica: En estudios realizados tras la administración repetida de Caelyx a la rata y elperro, se observaron inflamaciones dérmicas graves y formaciones ulcerosas con dosis clínicamenterelevantes. En el estudio en el perro, la aparición y gravedad de estas lesiones se redujo disminuyendola dosis o prolongando los intervalos entre dosis. Se observaron también lesiones dérmicas similaresque se describen como eritrodisestesia palmo-plantar en pacientes tras perfusión intravenosa de largaduración (ver sección 4.8).

Respuesta anafilactoide: Durante estudios toxicológicos con dosis repetidas en el perro, se observóuna respuesta aguda caracterizada por hipotensión, palidez de mucosas, salivación, emesis y períodosde hiperactividad seguidos por hipoactividad y letargo, tras la administración de liposomas pegilados(placebo). Una respuesta similar pero menos grave se observó también en perros tratados con Caelyx ydoxorubicina estándar.

La respuesta hipotensiva se redujo en magnitud mediante el pretratamiento con antihistamínicos. Noobstante, la respuesta no amenazó la vida y los perros se recuperaron rápidamente una vezdiscontinuado el tratamiento.

Toxicidad local: Estudios de tolerancia subcutánea indican que Caelyx en comparación condoxorubicina clorhidrato estándar, causa una menor irritación local o daño al tejido tras una posibleextravasación.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con Caelyx la doxorubicinaclorhidrato, el componente farmacológicamente activo de Caelyx es mutagénico y carcinogénico. Losliposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: Caelyx provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón trasuna dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la ratatras dosis repetidas 0,25 mg/kg/día y se observó degeneración difusa de los túbulos seminíferos yuna marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día (versección 4.6).

Nefrotoxicidad: Un estudio ha demostrado que Caelyx a una dosis intravenosa única por encima deldoble de la dosis clínica produce toxicidad renal en el mono. Se ha observado toxicidad renal en la ratay el conejo con dosis únicas de doxorubicina HCl incluso menores. Como la valoración de la base dedatos de seguridad después de la comercialización de Caelyx en pacientes no ha sugeridoresponsabilidad significativa de Caelyx en la nefrotoxicidad, estos hallazgos en el mono pueden notener relevancia en la evaluación del riesgo para el paciente.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooxi]etilcarbamoil)--metoxipoli(oxietilen)-40 sal sódica(MPEG-DSPE)fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC)colesterolsulfato de amoniosacarosahistidinaagua para preparaciones inyectablesácido clorhídricohidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

20 meses

Después de la dilución:- Se comprobó la estabilidad química y física durante su utilización, por un periodo de 24 horasentre 2°C y 8°C.Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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