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CAMPTO 100mg/5 ml, concentrado para solucion para perfusion, 1 vial

PFIZER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Campto 40 mg/2 ml, concentrado para solución para perfusiónCampto 100 mg/5 ml, concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El concentrado contiene 20 mg/ml de hidrocloruro de irinotecán trihidratado (equivalente a17,33 mg/ml de irinotecán).

Cada vial de 2 ml de Campto 40 mg/2 ml, concentrado para solución para perfusión, contiene40 mg de hidrocloruro de irinotecán (D.O.E.) trihidratado.

Cada vial de 5 ml de Campto 100 mg/5 ml, concentrado para solución para perfusión, contiene100 mg de hidrocloruro de irinotecán (D.O.E.) trihidratado.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Campto está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:· en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapiaanterior para la enfermedad avanzada.· en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecidoque contiene 5-fluorouracilo.

4.2. Posología y Forma de Administración

Sólo para adultos. La perfusión de Campto se debe realizar en una vena periférica o central.

Dosis recomendada

En monoterapia (en pacientes previamente tratados):La dosis recomendada es de 350 mg/m2 de Campto administrados en perfusión intravenosa,durante un período de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver secciones 6.6. Precaucionesespeciales de eliminación y otras manipulaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especialesde empleo).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente):La seguridad y eficacia de Campto en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico ha sidoestudiada, con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1. Propiedadesfarmacodinámicas): Campto y 5-fluorouracilo/ácido folínico cada 2 semanas. La dosisrecomendada de Campto es 180 mg/m2, administrada en perfusión intravenosa cada 2 semanasdurante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Ajustes de dosisCampto debe ser administrado después de una recuperación adecuada de todos losacontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cancer InstituteCommon Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamientosea completa.

Al comienzo de la siguiente perfusión, si fuese necesario, la dosis de Campto y 5-fluorouracilodebe reducirse de acuerdo con el acontecimiento adverso de peor grado observado en la perfusiónprevia. El tratamiento debe ser aplazado 1 ó 2 semanas para permitir la recuperación de losacontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Debe aplicarse una reducción del 15 al 20% en la dosis de Campto y/o 5-fluorouracilo cuandoproceda, en el caso de los siguientes acontecimientos adversos:- toxicidad hematológica [neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebregrado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4) ]- toxicidad no hematológica (grado 3-4)

Duración del tratamiento

El tratamiento con Campto debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de laenfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepáticaEn los pacientes con un estado general de la OMS 2, la dosis inicial de Campto en monoterapiadepende de los niveles de bilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal,LSN). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor del 50%, sereduce el aclaramiento de irinotecan (ver sección 5.2.) y por tanto, aumenta el riesgo dehematotoxicidad. En consecuencia, en este grupo de pacientes deben realizarse recuentossanguíneos completos semanalmente.

En los pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el LSN, se recomienda una dosis de350 mg/m2 de Campto.En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal(LSN), se recomienda una dosis de 200 mg/m2 de Campto.Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados conCampto (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con Campto encombinación.

Pacientes con insuficiencia renalNo se recomienda el uso de Campto en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se hanllevado a cabo estudios en este grupo de población, (ver secciones 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo y 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

AncianosNo se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debeelegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a la mayor frecuencia defunciones biológicas disminuidas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más intensa(ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.3. Contraindicaciones

Enfermedad intestinal inflamatoria crónica y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Hipersensibilidad al principio activo, hidrocloruro de irinotecán trihidratado, o a alguno de losexcipientes.

Durante el embarazo y la lactancia (ver secciones 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo y 4.6. Embarazo y lactancia).

Nivel de bilirrubina >3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Pacientes con insuficiencia grave de la médula ósea.

Pacientes con estado general de la OMS >2.

Administración concomitante de fármacos que se metabolizan por la vía del citocromo P450 3A.(ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No administrar a niños.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de Campto debe restringirse a servicios especializados en la administración dequimioterapia citotóxica y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médicoespecializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, Campto se prescribirá en los siguientes casossólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:- en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquéllos con un estado general de la OMS = 2- en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente lasrecomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamientoinmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer ladiarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra Campto en monoterapia, se prescribe en régimen deadministración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección 5.Propiedades farmacológicas) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o enaquellos que presenten, en particular, riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardía

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, que puede aparecer después de24 horas de la administración de Campto y en cualquier momento antes de la administración delciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue en eldía 5 después de la perfusión de Campto. Estos pacientes deben informar rápidamente a sumédico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con previa irradiación abdominal/pélvica, pacientescon hiperleucocitosis basal y pacientes con estado general de la OMS grado 2 y mujeres. Si noes tratada de forma adecuada, la diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente siel paciente tiene neutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenesde bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente un tratamientoantidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento donde lehaya sido administrado el ciclo de Campto. Una vez fuera del hospital, los pacientes debenobtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca.Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se le haya suministradoCampto, de si aparece dicha diarrea y cuándo ocurre.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida(una primera toma de 4 mg y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no deberáadministrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas, debido al riesgo de provocaríleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3),debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro con el tratamientoantidiarreico.

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de ladiarrea en los siguientes casos:- diarrea acompañada de fiebre.- diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa).- diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis deloperamida.

No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes quepresentaron diarrea tardía en ciclos previos.En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de la dosisen los ciclos siguientes (ver sección 4.2 Posología y Forma de administración).

Hematología

Durante el tratamiento con Campto, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentossanguíneos completos. Se debe advertir a los pacientes del riesgo de neutropenia y la importanciade la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura > 38ºC y recuento deneutrófilos 1000 células/mm3) debe ser objeto de un tratamiento de urgencia en mediohospitalario, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, se recomienda reducir ladosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2. Posología y forma de administración).

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. Enestos pacientes debe realizarse un recuento completo de células sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia hepática

Al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse control de la función hepática.En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, deben realizarse recuentossanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramiento de irinotecan se reduce (ver sección5.2. Propiedades farmacocinéticas) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad.Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados conCampto (ver sección 4.3. Contraindicaciones).

Náuseas y vómitos

4Antes de cada tratamiento con Campto se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos.Son frecuentes las náuseas y vómitos en los pacientes sometidos a tratamiento con Campto.Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizadospara ser tratados lo antes posible.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de síndrome colinérgico agudo, que se define como diarrea precoz y por un conjunto desíntomas tales como sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosis y salivación, convieneadministrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas(ver sección 4.8. Reacciones adversas). Se debe tener precaución en pacientes con asma. Enpacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda laadministración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis de Campto.

Alteraciones respiratorias

Durante el tratamiento con irinotecán han aparecido casos raros de enfermedad pulmonarintersticial, en forma de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede sermortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados al desarrollo de enfermedad pulmonarintersticial incluyen enfermedad pulmonar previa, uso de fármacos neumotóxicos, radioterapia yfactores de estimulación de colonias. Los pacientes con factores de riesgo deben ser controladosrigurosamente para detectar síntomas respiratorios previos y durante la terapia con irinotecán.

Ancianos

En este grupo de población se debe tener precaución en la elección de la dosis debido a la mayorfrecuencia de funciones biológicas disminuidas, en especial la función hepática (ver sección 4.2.Posología y forma de administración).

Pacientes con obstrucción intestinal

Estos pacientes no deben ser tratados con Campto hasta que se produzca una recuperación de laobstrucción intestinal (ver sección 4.3. Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en este grupo de población (ver secciones 4.2. Posología y forma deadministración y 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

Otros

Este medicamento no es adecuado para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, ya quecontiene sorbitol.

Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio enpacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Durante y al menos tres meses después de la finalización del tratamiento deben tomarse medidasanticonceptivas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre el irinotecán y agentes bloqueantesneuromusculares. Los fármacos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos

5bloqueantes neuromusculares del suxametonio y el bloqueo neuromuscular de fármacos nodespolarizantes puede ser antagonizado.

La Hierba de San Juan disminuye los niveles plasmáticos del metabolito SN-38 (ver sección 5.2Propiedades farmacocinéticas). Como consecuencia de este hecho la Hierba de San Juan nopuede ser administrada con Campto.

Se debe tener precaución en pacientes que estén tomando simultáneamente fármacos que inhiben(ej: ketoconazol) o inducen (ej: carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) el metabolismo por elcitocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor/inductor deesta vía metabólica debe ser evitada ya que el metabolismo de irinotecán puede verse alterado (versección 4.3 Contraindicaciones).

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre la utilización de Campto en mujeres embarazadas.Campto ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y en el conejo. Enconsecuencia, no se debe administrar Campto en la mujer embarazada (ver secciones 4.3.Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Mujeres en edad fértilA las mujeres en edad fértil que sean tratadas con Campto se les debe aconsejar evitar elembarazo (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) y deben informarinmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar (ver secciones 4.3.Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Lactancia14C-irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce siirinotecán es excretado a través de la leche materna en el ser humano. En consecuencia, dada laposibilidad de reacciones adversas en niños lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante eltratamiento con Campto (ver sección 4.3. Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro delas 24 horas siguientes a la administración de Campto, siendo aconsejado no conducir vehículos nimanejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administraciónde Campto han sido analizadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de350 mg/m2 en monoterapia y en 145 pacientes tratados con Campto en terapias combinadas con 5-fluorouracilo/ácido folínico en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de180 mg/m2.

Trastornos gastrointestinales

Diarrea tardíaLa diarrea (sobrevenida después de las 24 horas tras la administración) constituye una toxicidadlimitante para la dosis de Campto.

En monoterapia:

La diarrea grave aparece en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones delmanejo de la diarrea. Entre los ciclos evaluables, el 14% mostraron diarrea grave. La medianadel tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de Campto fue de 5 días.

En terapia combinada:La diarrea grave aparece en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones delmanejo de la diarrea. Entre los ciclos evaluables, el 3,9% mostraron diarrea grave.Se ha informado de casos raros de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentóbacteriológicamente (Clostridium difficile).

Náuseas y vómitosEn monoterapia:Las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados conantieméticos.

En terapia combinada:Se observó una menor incidencia de náuseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% de los pacientes,respectivamente).

DeshidrataciónSe han notificado episodios de deshidratación frecuentemente asociados a diarrea y/o vómitos.Algunos de ellos cursaron con insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiocirculatorio.

Otras alteraciones gastrointestinalesSe ha observado estreñimiento relacionado con Campto y/o loperamida en menos del 10% de lospacientes tratados con monoterapia y sólo en el 3% de los pacientes tratados con terapiacombinada.Ocasionalmente han aparecido casos de obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinaly raramente se comunicaron casos de colitis, incluyendo cecitis, colitis isquémica y ulcerativa.Se han producido casos raros de perforación intestinal. Otros efectos leves incluyen anorexia,dolor abdominal y mucositis.

Trastornos cardiacos

Raramente se han notificado casos de hipertensión durante o después de la perfusión.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y noacumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapiacombinada.

En monoterapia:Se observó neutropenia en un 78,7% de los pacientes, siendo grave(neutrófilos <500 células/mm3) en un 22,6% de los pacientes. El 18% de los ciclos evaluablesmostró un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm3, incluyendo un 7,6%con <500 neutrófilos/mm3. Habitualmente se había alcanzado la recuperación total para el día 22.Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos.Episodios de infección aparecen en un 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y se asociaroncon neutropenia grave en un 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos) desencadenándose lamuerte en 2 casos.

Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (hemoglobina <8 g/dl enel 8% de los casos y <6,5 g/dl en el 0,9%)

7Se observó trombocitopenia (< 100000 células/mm3) en el 7,4% de los pacientes y en el 1,8% delos ciclos, con una tasa de plaquetas 50000/mm3 en el 0,9% de los pacientes y en el 0,2% de losciclos.Casi todos los pacientes mostraron recuperación para el día 22.

En terapia combinada:Se observó neutropenia en un 82,5% de los pacientes, siendo grave(neutrófilos <500 células/mm3) en un 9,8% de los pacientes.

El 67,3% de los ciclos evaluables mostró un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm3,incluyendo un 2,7% con <500 neutrófilos/mm3.Habitualmente se había alcanzado la recuperación total para el día 7-8.Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 3,4% de los pacientes y en el 0,9% de los ciclos.Episodios de infección aparecen en un 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos y se asociaron conneutropenia grave en un 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos) desencadenándose la muerteen 1 caso.Se comunicó anemia en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina < 8 g/dl).

Se observó trombocitopenia (< 100000 células/mm3) en el 32,6% de los pacientes y en el 21,8%de los ciclos.No se ha observado trombocitopenia grave (< 50000 células/mm3).

Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallocardiocirculatorio en pacientes con sepsis. Se informó de un caso de trombocitopenia periféricacon anticuerpos antiplaquetarios en la experiencia post-comercialización.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

En un 12% de los pacientes tratados con monoterapia y en sólo el 6,2% de los pacientes tratadoscon terapia combinada, se observó fiebre en ausencia de infección sin neutropenia graveconcomitante. La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados con monoterapiay sólo en el 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada. La relación causal conCampto no ha sido claramente establecida. Se ha notificado la aparición de reacciones cutáneasleves, alergia y reacciones de sensibilización en el lugar de la perfusión, aunque no han sidofrecuentes.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Durante el tratamiento con irinotecán, han aparecido casos raros de enfermedad pulmonarintersticial, en forma de infiltrados pulmonares.Se ha notificado disnea como un efecto de aparición temprana (ver sección 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

La alopecia fue muy frecuente y reversible.Se ha notificado de manera poco frecuente la aparición de reacciones cutáneas leves.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado de forma poco frecuente reacciones leves de tipo alérgico y raramentereacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos del sistema nervioso

8Síndrome colinérgico agudoSe ha observado síndrome colinérgico agudo grave transitorio en el 9% de los pacientes tratadoscon monoterapia y sólo en el 1,4% de los pacientes tratados con terapia combinada. Los síntomasprincipales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolorabdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar,mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, durante la perfusión de Campto oen las 24 horas siguientes. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina(ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En el periodo post-comercialización, se han notificado muy raras veces alteraciones transitoriasdel habla, asociadas a la perfusión de Campto.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han notificado otras reacciones adversas al inicio del tratamiento, como contracción muscular,calambres y parestesia.

Exploraciones complementariasResultados de laboratorioEn monoterapia:Se han observado incrementos transitorios de leves a moderados en los niveles séricos detransaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en, respectivamente, el 9,2%, el 8,1% y el 1,8%de los pacientes, en ausencia de metástasis hepática progresiva.Se han detectado aumentos transitorios de leves a moderados en los niveles séricos de creatininaen el 7,3% de los pacientes.En terapia combinada:Los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubinafueron observados en el 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, respectivamente, en ausenciade metástasis hepática progresiva. Se detectó grado 3 transitorio en el 0%, 0%, 0% y 1% de lospacientes, respectivamente. No se ha observado grado 4.Raramente se ha observado un aumento transitorio de la amilasa y de la lipasa.Se han notificado casos raros de hipocalemia e hiponatremia relacionadas principalmente condiarrea y vómitos.

4.9. Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosificación a dosis de hasta aproximadamente dos veces la dosisterapéutica recomendada, que puede ser mortal. Las reacciones adversas más significativas fueronla neutropenia y la diarrea graves. No existe ningún antídoto conocido para Campto. Deberánproporcionarse los máximos cuidados para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y paratratar cualquier complicación infecciosa.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo famacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX19

Datos experimentalesEl irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico queactúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán es metabolizado en lamayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que elirinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico sobre varias líneas de célulastumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por el irinotecán o el SN-

38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y sonresponsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y esespecífica de la fase S.

In vitro, el irinotecán y el SN-38 no son significativamente reconocidos por la P-glicoproteínaMDR y ejercen efectos citotóxicos sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y a lavinblastina.Por otra parte, el irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral experimental invivo sobre tumores murinos (adenocarcinoma PO3 del canal pancreático, adenocarcinomamamario MA/16C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y sobre xenoinjertos humanos(adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán también es activo sobre tumores que expresan la P-glicoproteína MDR(leucemias P388 resistentes a vincristina o a doxorubicina).

El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividad antitumoral, es lainhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicosEn monoterapia:Los ensayos clínicos en fase II/III se han realizado en más de 980 pacientes con un régimen deadministración cada 3 semanas, con cáncer colorrectal metastásico en los que ha fracasado unrégimen previo con 5-fluorouracilo. La eficacia de Campto fue valorada en 765 pacientes conprogresión documentada con 5-fluorouracilo (5-FU) en el momento de entrada en el estudio.

Fases III

Campto frente a terapia de Campto frente a 5-FUSupervivencia a los 6 meses NA NA 33,5* 26,7 p=0,03sin progresión (%)Supervivencia a los 12 meses 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351(%)Mediana de la supervivencia 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351(meses)NA: No aplicable* Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de lasupervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes conpauta de administración semanal, a una dosis de 125 mg/m2 administrado en perfusiónintravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso.En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fue de 17 semanas y la mediana de lasupervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen deadministración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m2 comparado con elrégimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primerasheces líquidas fue el día 11.

En terapia combinada:

10Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes, sin tratamiento previo, con cáncer colorrectalmetastásico, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver sección 4.2. Posología yforma de administración) o el régimen de tratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m2 de Campto cada 2 semanas viene seguidade una perfusión con ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y5-fluorouracilo (400 mg/m2 en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m2 durante una perfusiónintravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo son administrados a lasmismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administraciónde 80 mg/m2 de Campto viene seguida de perfusión con ácido folínico (500 mg/m2 durante unaperfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 durante unaperfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, se evaluó la eficaciade Campto en 198 pacientes tratados:

Tasa de respuesta (%) 40,8* 23,1* 51,2 * 28,6* 37,5* 21,6*valores de p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005Mediana del tiempo a la 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7progresión (meses)valores de p p < 0,001 NS p = 0,001Mediana de la duración de la 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5respuesta (meses)valores de p NS p = 0,043 NSMediana de la duración de la 8,6 62 8,3 6,7 8,5 5,6respuesta y estabilización(meses)- valores de p p < 0,001 NS p =0,003Mediana del tiempo al 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0fracaso del tratamiento(meses) p = 0,0014 NS p < 0,001Valores de pMediana de la supervivencia 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0Valores de p5 FU: 5-fluorouraciloAF: Ácido folínicoNS: No significativo*: Análisis de población por protocolo

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4% en lospacientes tratados con Campto en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico y del 25,6%en los pacientes tratados con solo 5-fluorouracilo/ácido folínico. La incidencia de neutropeniagrave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) fue del 5,8% en los pacientes tratados conCampto, en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico y del 2,4% en los pacientes tratadoscon solo 5-fluorouracilo/ácido folínico.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro fue significativamente maslarga en el grupo del Campto, en combinación que en el grupo con solo 5-fluorouracilo/ácidofolínico (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con Campto el tiempo hasta un deterioro definitivo fueconstantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatusglobal/calidad de vida (QL), en el grupo de Campto combinado, aunque no significativo,demostrando que puede alcanzarse la eficacia de Campto combinado sin afectar a la calidad devida.

Datos farmacocinéticos/farmacodinámicosLa intensidad de las principales toxicidades obtenidas con Campto (p.ej, leuconeutropenia ydiarrea), está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco y al metabolito SN-38. Enmonoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la toxicidad hematológica

(disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea y losvalores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En un ensayo en fase I, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico en 60pacientes tratados con la pauta de administración de perfusión intravenosa durante 30 minutos arazón de 100 a 750 mg/m2 cada 3 semanas. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 L/h/m2 yel volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue de 157 L/m2. La semividaplasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fasede 2,5 horas y la semivida terminal de 14,2 horas. SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico,con una semivida media de eliminación terminal de 13,8 horas. Al final de la perfusión, lasconcentraciones plasmáticas medias del irinotecán y del SN-38, con la dosis recomendada de350 mg/m2, fueron respectivamente de 7,7 g/ml y de 56 ng/ml, con sus correspondientes áreasbajo la curva (AUC) de 34 g.h/ml y 451 ng.h/ml. En general, se observó una gran variabilidadinterindividual, en los parámetros farmacocinéticos del SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de irinotecán sobre 148 pacientes con cáncercolorrectal metastásico, tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos en fase II. Losparámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueron similares a losobservados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición frente airinotecán (CPT-11) y SN-38 aumenta de forma proporcional a la dosis administrada de CPT-11;la farmacocinética de ambos es independiente del número de ciclos previos y la pauta deadministración.

La unión in vitro a proteínas plasmáticas para el irinotecán y el SN-38 se encontraba en torno al65% y al 95%, respectivamente.

Estudios sobre el metabolismo y el equilibrio de la masa con el fármaco marcado con 14C, hanmostrado que más del 50% de una dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se eliminainalterada, con un 33% en las heces, principalmente a través de la bilis y un 22% en orina.Se han identificado dos vías metabólicas, cada una representando al menos el 12% de la dosis:- Hidrólisis por carboxilesterasas para dar el metabolito activo SN-38:SN-38 se elimina principalmente mediante glucuronidación y posteriormente por excreciónbiliar y renal (menos del 0,5% de la dosis de irinotecán).El glucurónido de SN-38 se hidroliza probablemente en el intestino.- Metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450 3A, con apertura del anillopiperidínico terminal y formación de un derivado de ácido aminopentanoico (APC) y underivado de amina primaria.

El irinotecán inalterado es la entidad mayoritaria en el plasma, seguido de APC, el glucurónido deSN-38 y el SN-38. Únicamente SN-38 posee actividad citotóxica significativa.

El aclaramiento de irinotecán disminuye aproximadamente en el 40% de los pacientes conbilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal. En estos pacientes, unadosis de 200 mg/m2de irinotecán, da como resultado una exposición plasmática del fármacocomparable a la observada con 350 mg/m2 en pacientes de cáncer con los parámetros hepáticosnormales.

La administración conjunta de 5-fluorouracilo/ácido folínico en el régimen combinado, no afectaa la farmacocinética del irinotecán.

MINISTERIOEn un ensayo farmacocinético reducido (n=5) en el que Campto se administró a una dosis de350 mg/m2 conjuntamente con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), seobservó una disminución del 42 % de las concentraciones plasmáticas del SN-38

Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacosanticonvulsivantes (ej: carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) conducen a una reducción en laexposición a irinotecán, SN-38 y glucurónido de SN-38 y, reducen los efectos farmacodinámicos.Además de la inducción por las enzimas del citocromo P450 3A, la glucuronidación y laexcreción biliar incrementadas pueden participar en la reducción de la exposición a irinotecán ysus metabolitos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El irinotecán y el SN-38 se han revelado mutágenos in vitro en el test de aberración cromosómicaen las células de ovario de hámster chino, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún efecto mutágeno.No se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final deltratamiento, en ratas tratadas una vez a la semana durante 13 semanas con una dosis máximade 150 mg/m2 (que es menos de la mitad de la dosis recomendada en el hombre).Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y dosis repetida con Campto en ratón, rata yperro. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático.En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosaintestinal. También se detectó alopecia en perros.La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y reversible.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Sorbitol (E420), ácido láctico (E270), hidróxido de sodio (E524) (ajuste del pH a 3,5) y agua parapreparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

Se desconocen.La solución de Campto no se debe mezclar con otros medicamentos.

6.3. Periodo de validez

El periodo de validez de los viales sin abrir es de 36 meses.La solución de Campto debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución, ya que nocontiene conservantes antibacterianos. Si la reconstitución y la dilución se realizan en condicionesasépticas estrictas (p.ej, en una campana de flujo laminar), la solución de Campto debe utilizarse(perfusión finalizada) durante 12 horas si se almacena hasta 25º C, o en 24 horas si se conserva ennevera (entre 2ºC y 8ºC) tras la apertura del vial.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC, los viales de Campto® concentrado para soluciónpara perfusión. Se deben conservar en el estuche para protegerlos de la luz.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido/diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Campto 40 mg/2 ml, concentrado para solución para perfusión:Se presenta en un vial de 2 ml de vidrio ámbar con cierre de goma (halobutilo) recubierto conteflón en su cara interna.

Campto 100 mg/5 ml, concentrado para solución para perfusión:Se presenta en un vial de 5 ml de vidrio ámbar con cierre de goma (halobutilo) recubierto conteflón en su cara interna.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Como otros agentes antineoplásicos, Campto debe ser preparado y manipulado con precaución. Esindispensable utilizar gafas de protección, mascarilla, guantes y bata.En caso de contacto cutáneo con la solución de Campto a diluir o con la solución a perfundir,lavar inmediatamente y de forma intensiva con agua y jabón.Si la solución de Campto a diluir, o la solución a perfundir, entrara en contacto con membranasmucosas, se debe lavar inmediatamente con agua.

Preparación de la solución intravenosa a perfundir:Al igual que cualquier otro medicamento inyectable, LA SOLUCIÓN DE CAMPTO DEBE SERPREPARADA ASÉPTICAMENTE (ver sección 6.3.).Si se observa cualquier precipitado en los viales o después de la reconstitución, debe desecharse elproducto de acuerdo con los procedimientos habituales para agentes citotóxicos.Con ayuda de una jeringa graduada, extraer del vial la cantidad necesaria de solución de Campto,en condiciones de asepsia, e inyectarla en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml conteniendouna solución de cloruro sódico al 0,9% o de glucosa al 5%. Mezclar cuidadosamente la solución aperfundir mediante rotación manual.

Eliminación:Todo el material utilizado para la dilución y la administración, asi como el medicamento noutilizado debe ser destruido de acuerdo con los procedimientos hospitalarios normalizadosaplicables a agentes citotóxicos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PFIZER S.A.Avda. de Europa 20-B,Parque Empresarial La Moraleja.28108 Alcobendas (Madrid)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Campto 40 mg/2 ml, concentrado para solución para perfusión: 61.329Campto 100 mg/5 ml, concentrado para solución para perfusión: 61.330

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

20-Marzo-1997

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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