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CANADIOL 10 mg/ml concentrado para solucion para perfusion; ampolla 25ml+bolsa de 50ml+via extensio

LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CANADIOL 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 10 mg de itraconazol

Una ampolla con 25 ml contiene 250 mg de itraconazol (sal de trihidrocloruro deitraconazol formada in situ).

Cada ml de la solución mezclada contiene 3,33 mg de itraconazol.

Una única dosis de 200 mg de itraconazol corresponde a 60 ml de la soluciónmezclada.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CANADIOL está indicado para el tratamiento de la histoplasmosis.

CANADIOL están indicado en las siguientes infecciones fúngicas sistémicascuando el tratamiento antifúngico sistémico de primera elección no resultaadecuado o no ha demostrado ser eficaz. (Esto puede ser debido a la existencia deuna patología subyacente, resistencia del patógeno o toxicidad del fármaco).

Tratamiento de la aspergilosis, candidiasis o criptococosis (incluyendo la meningitiscriptocócica).

Se deberán tener en cuenta las normativas nacionales y/o locales sobre la correctautilización de los agentes antifúngicos.

4.2 Posología y forma de administración

En los dos primeros días se administra una dosis de carga de CANADIOL dos vecesal día, seguida de una administración diaria.

Días 1 y 2 del tratamiento: perfusión durante1 hora de 200 mg (60 ml de soluciónreconstituida) de CANADIOL dos veces al día. Ver Sección 6.6.

Del día 3 en adelante: perfusión durante 1 hora de 200 mg (60 ml de soluciónreconstituida) de CANADIOL cada día. No se ha establecido la seguridad paraperíodos superiores a los 14 días.

Uso en niños:Los datos clínicos sobre el uso de CANADIOL en pediatría son limitados, por loque no se recomienda su uso en niños a menos que el posible beneficio supere losposibles riesgos.Ver sección 4.4.

Uso en ancianos:Los datos clínicos sobre el uso de CANADIOL en ancianos son limitados, por loque se recomienda su uso en estos pacientes solo si el balance beneficio/riesgo esfavorable.Ver sección 4.4.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:Los datos disponibles sobre el uso intravenoso de itraconazol en pacientes coninsuficiencia renal son limitados. La hidroxipropil-ß-ciclodextrina, un componentenecesario de la formulación de CANADIOL, se elimina a través de filtraciónglomerular. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal grave definida comoun aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min la utilización de CANADIOLestá contraindicada. (Ver 4.3 ).

En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, CANADIOL debe serutilizado con precaución. Los niveles de creatinina sérica deben ser estrechamentecontrolados y, si se sospecha toxicidad renal, se deberá considerar el cambio a laformulación oral en cápsulas. (Ver 4.4 y 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:Los datos disponibles sobre el uso intravenoso de itraconazol en pacientes coninsuficiencia hepática son limitados. Se deberá tener cuidado cuando éste fármacose administre en estos pacientes. (Ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

CANADIOL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida aitraconazol o a alguno de sus excipientes.

CANADIOL no puede ser utilizado cuando la administración de la solucióninyectable de cloruro de sodio esté contraindicada.

El excipiente hidroxipropil--ciclodextrina, se elimina por filtración glomerular.Por lo tanto, CANADIOL está contraindicado en los pacientes con insuficienciarenal grave (definida como un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).(Ver secciones 4.4. y 5.2).

MINISTERIOEstá contraindicada la coadministración de CANADIOL con los siguientesfármacos (ver también 4.5):

· Fármacos metabolizados por el CYP3A4 que pueden prolongar el intervaloQT, por ejemplo: terfenadina, astemizol, bepridilo, mizolastina, cisaprida,dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), quinidina, sertindol o pimozida, yaque dicha coadministración puede producir un aumento en los nivelesplasmáticos de estos fármacos, lo que puede dar lugar a una prolongación delQTc y en raras ocasiones torsades de pointes.

· Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4 talescomo simvastatina, lovastatina y atorvastatina.

· Triazolam y midazolam oral.

· Los alcaloides del cornezuelo del centeno, como la dihidroergotamina,ergometrina (ergonovina), ergotamina y metilergometrina (metilergonovina).

· Eletriptan.

· Nisoldipino.

Solo se debe administrar CANADIOL durante el embarazo para indicaciones queno pongan en peligro la vida del paciente (Ver Sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Potencial de interacción:CANADIOL tiene el potencial de producir interacciones farmacológicasclínicamente relevantes. (Ver sección 4.5).

Uso en niños:Ya que no se dispone de datos clínicos sobre el uso de CANADIOL en pacientespediátricos, CANADIOL no debe ser utilizado en niños, a menos que los beneficiospotenciales superen a los riesgos.

Uso en ancianos:Ya que los datos clínicos sobre la utilización de CANADIOL en pacientes ancianosson limitados, se recomienda el uso de CANADIOL en estos pacientes solo si elbeneficio potencial supera los posibles riesgos

Efectos hepáticos:Con el uso de CANADIOL han aparecido muy raramente casos de hepatotoxicidadgrave, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda muy grave.Algunos de estos casos incluyeron pacientes sin enfermedad hepática previa.Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, inclusodurante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con CANADIOLdebería considerarse la monitorización de la función hepática. Se deben darinstrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico laaparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia,náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes hayque interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la funciónhepática. La mayor parte de los casos de hepatotoxicidad grave se produjeron enpacientes con enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento paraindicaciones sistémicas, tenían otras enfermedades importantes y/o que estabantomando otros fármacos hepatotóxicos. En pacientes con aumento de las enzimashepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidadhepática con otros fármacos, no se debe iniciar el tratamiento a menos que losbeneficios esperados sean superiores al riesgo de lesión hepática. En pacientes conalteración de la función hepática se deberán controlar cuidadosamente las enzimashepáticas mientras se toma itraconazol.

Insuficiencia hepática:No se han llevado a cabo estudios con itraconazol intravenoso en pacientes coninsuficiencia hepática. Los datos disponibles sobre el uso intravenoso de itraconazolen pacientes con insuficiencia hepática son limitados, por lo que se deberá tenercuidado cuando éste fármaco se administre en estos pacientes. (Ver sección 4.2 y5.2).

Insuficiencia renal:La hidroxipropil--ciclodextrina administrada intravenosamente se elimina porfiltración glomerular. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal definidacomo un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min CANADIOL estácontraindicado (Ver Secciones 4.3 y 5.2).

CANADIOL debe ser administrado con precaución en pacientes con menor gradode insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, losniveles de creatinina sérica deben ser estrechamente controlados y, si hay sospechade toxicidad renal, se deberá considerar el cambio a la formulación en cápsulasorales. Ver sección 4.4..

Neuropatía:En caso de neuropatía que pudiera ser imputable a CANADIOL, se deberáinterrumpir el tratamiento.

Hipersensibilidad cruzada:No hay información referente a la hipersensibilidad cruzada entre el itraconazol yotros agentes antifúngicos azólicos. Se debe tener precaución al prescribirCANADIOL a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efectos cardiacos:En un estudio con voluntarios sanos con CANADIOL se observó disminucióntransitoria asintomática de la fracción de eyección ventricular izquierda que remitió

MINISTERIOantes de la siguiente perfusión. No fue realizada una investigación similar en lapoblación diana.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo yCANADIOL se ha asociado con insuficiencia cardiaca congestiva. Lascomunicaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron mas frecuentes con ladosis diaria total de 400 mg que con dosis diarias inferiores, sugiriendo que elriesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total deitraconazol. CANADIOL no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiacacongestiva o con historia de la misma a menos que el beneficio supere claramente elriesgo.

Los médicos deberían revisar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la terapiacon CANADIOL en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factoresde riesgo incluyen trastornos cardíacos tales como enfermedad isquémica ypatología valvular, enfermedad pulmonar significativa, como enfermedad pulmonarobstructiva crónica; e insuficiencia renal y otros procesos edematosos. Estospacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de la insuficienciacardiaca congestiva, ser tratados con precaución y monitorizados durante eltratamiento para detectar los signos y síntomas de la insuficiencia cardiacacongestiva. Debe de interrumpirse la administración de CANADIOL si aparecenestos signos o síntomas durante el tratamiento.

Se debe de tener cuidado cuando se administren conjuntamente itraconazol ybloqueadores de los canales del calcio (Ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fármacos que afectan al metabolismo del itraconazol:Itraconazol se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4. Se hanllevado a cabo estudios de interacción con rifampicina, rifabutina y fenitoína, queson potentes inductores enzimáticos del CYP3A4. No se recomienda lacombinación de itraconazol con estos potentes inductores enzimáticos, ya que labiodisponibilidad del itraconazol e hidroxi-itraconazol disminuyó de una maneratan amplia en estos estudios que la eficacia podría reducirse considerablemente. Nose dispone de datos de estudios realizados con otros inductores enzimáticos talescomo carbamacepina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) fenobarbital eisoniazida, pero cabe esperar efectos similares.

Los potentes inhibidores de esta enzima tales como ritonavir, indinavir,claritromicina y eritromicina pueden incrementar la biodisponibilidad deitraconazol.

Efecto del itraconazol en el metabolismo de otros fármacos:El itraconazol puede inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por lafamilia del citocromo 3A. Esto puede incrementar y/o prolongar sus efectos,incluyendo los secundarios. Cuando se utiliza medicación concomitante, se deberáconsultar la Ficha Técnica correspondiente para informarse sobre la vía demetabolización de los mismos. Tras interrumpir el tratamiento, las concentracionesplasmáticas de itraconazol disminuyen gradualmente en función de la dosis y laduración del tratamiento (Ver sección 5.2.). Esto se debe tener en cuenta cuando seevalúe el efecto inhibitorio del itraconazol sobre otros fármacos administradossimultáneamente.

Fármacos que están contraindicados con itraconazol:

- Terfenadina, astemizol, bepridilo, mizolastina, levacetilmetadol(levometadil), cisaprida, dofetilida, quinidina, sertindol o pimozida, ya quedicha coadministración puede producir un aumento en los nivelesplasmáticos de estos fármacos, lo que puede dar lugar a una prolongacióndel QTc y en raras ocasiones torsades de pointes (Ver sección 4.3).- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4 talescomo simvastatina, lovastatina y atorvastatina.- Triazolam y midazolam oral. Los alcaloides del cornezuelo del centeno,como la dihidroergotamina, la ergometrina (ergonovina), la ergotamina y lametilergometrina (metilergonovina).- Eletriptan- Nisodipino

Se debe de tener precaución cuando se administren itraconazol y bloqueadores delos canales del calcio conjuntamente debido a un aumento del riesgo deinsuficiencia cardiaca congestiva. Además de las posibles interaccionesfarmacocinéticas debidas a la enzima metabolizadora del fármaco CYP3A4, losbloqueadores de los canales del calcio pueden tener efectos inotrópicos negativosque pueden sumarse a los de itraconazol.

Los siguientes fármacos deberán utilizarse con precaución y se deberán controlarsus concentraciones plasmáticas, acción o efectos secundarios. Sus dosis, si seadministran simultáneamente con el itraconazol, se deberán reducir si fueranecesario.- Anticoagulantes orales.- Anti- VIH inhibidores de la proteasa como ritonavir, indinavir, saquinavir.- Ciertos agentes antineoplásicos, como los alcaloides de la vinca, el busulfán, eldocetaxel o el trimetrexato.- Bloqueantes de los canales del calcio metabolizados por CPY3A4 como lasdihidropiridinas y el verapamilo.- Ciertos inhibidores de la HMG_CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4,como la cerivastatina (Ver también los fármacos que están contraindicados conitraconazol).- Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina(también conocido como sirolimus).- Determinados glucocorticoides, como budesonida, dexametasona, fluticasona ymetilprednisolona;- Digoxina (vía la inhibición de la P-glicoproteina).

MINISTERIO- Otros: Carbamazepina, cilostazil, buspirona, alfentanilo, alprazolam,brotizolam, midazolam IV, rifabutin, disopiramida, ebastina, fentanilo,halofantrina, repaglinida y reboxetina. No está todavía establecida laimportancia del aumento de la concentración y la relevancia clínica de estoscambios durante la administración concomitante con itraconazol.

No se ha observado interacción del itraconazol con la zidovudina (AZT) y lafluvastatina.

No se han observado efectos inductores del itraconazol en el metabolismo deletinilestradiol y la noretisterona.

Efectos sobre la unión a proteínas:Los estudios in vitro han demostrado que no existen interacciones con la unión aproteínas plasmáticas entre itraconazol e imipramina, propranolol, diazepam,cimetidina, indometacina, tolbutamida y sulfametazina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

CANADIOL no se debe usar durante el embarazo excepto en casos en los quepeligre la vida de la paciente y cuando los posibles beneficios justifiquen los dañospotenciales al feto. (Ver Sección 4.3 )

En estudios en animales, itraconazol muestra toxicidad reproductiva (Ver Sección5.3).

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a CANADIOL durante el primertrimestre del embarazo ­ fundamentalmente en pacientes que recibieron tratamientoa corto plazo para candidiasis vulvovaginal - no mostraron un aumento de riesgo demalformaciones en comparación con los sujetos control no expuestos a ningúnteratógeno conocido.

Mujeres en edad fértilLas mujeres en edad fértil que utilicen CANADIOL deberán adoptar medidasanticonceptivas. Las medidas anticonceptivas efectivas deberán continuar hasta elsiguiente periodo menstrual después del final de la terapia con CANADIOL.

LactanciaUna pequeña cantidad de itraconazol es excretada en la leche materna por lo que nodebe ser administrado en madres que amamantan. Se deberá interrumpir la lactanciaantes de tomar itraconazol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado.

4.8 Reacciones adversasLos efectos adversos comunicados con más frecuencia en ensayos clínicos conitraconazol intravenoso fueron de origen gastrointestinal, metabólico y nutricional,y hepato-biliar.

La tabla a continuación muestra las reacciones adversas al fármaco clasificadas porórgano y sistema. En la clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversasse agruparon según la frecuencia, utilizando el siguiente criterio:

Muy frecuente (1/10); Frecuente (1/100 a <1/10); Poco frecuente (1/1000 a<1/100); Raro (1/10.000 a <1/1.000); Muy raro (<1/10.000); Desconocidos (nopuede ser estimado con los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y de sistema linfáticoLeucopenia, Neutropenia, TrombocitopeniaDesconocidos

Trastornos del sistema inmuneEnfermedad del suero, Edema angioneurótico, ReacciónDesconocidosanafiláctica, Reacción anafilactoide, Hipersensibilidad.

Trastornos metabólicos y nutricionalesHipopotasemiaFrecuentesPoco frecuentes HiperglucemiaHipertrigliceridemiaDesconocidos

Trastornos del sistema nerviosoDolor de cabeza, MareosFrecuentesPoco frecuentes HipoestesiasNeuropatía periférica, ParestesiasDesconocidos

Trastornos ocularesPoco frecuentes Trastornos visuales, incluyendo Visión borrosa yDiplopía

Trastornos del oído y del laberintoAcúfenosDesconocidos

Trastornos cardíacosPoco frecuentes Insuficiencia cardiaca congestiva, Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosEdema pulmonarDesconocidos

Trastornos gastrointestinalesNaúseaMuy frecuentesDolor abdominal, Vómitos, Diarrea, EstreñimientoFrecuentesPoco frecuentes DisgeusiaDispepsiaDesconocidos

Trastornos hepato-biliaresHepatitis, Ictericia, Hiperbilirrubinemia, Incremento deFrecuenteslas enzimas hepáticasHepatotoxidad, Insuficiencia hepática agudaDesconocidos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción cutánea, PruritoFrecuentes

MINISTERIODesconocidos

Trastornos del tejido conectivo y musculoesqueléticoPoco frecuentes MialgiaDesconocidos

Trastornos renales y urinariosDesconocidos

Trastornos del sistema reproductor y de las mamasDesconocidos

Trastornos generales y afecciones del lugar de administraciónFrecuentes

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte. El itraconazol no sepuede eliminar por hemodiálisis. No se conoce ningún antídoto específico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados del triazol.Código ATC: J02A C02

Modo de acción:El itraconazol inhibe la 14-desmetilasa fúngica, dando lugar a una reduccióndrástica del ergosterol y una interrupción de la síntesis de la membrana por loshongos.

Relación PK/PD:La relación PK/PD de itraconazol, y de los triazoles en general, es escasamenteconocida y complicada debido al limitado conocimiento de la farmacocinéticaantifúngica.

Mecanismo de resistencia:La resistencia de los hongos a los azoles parece desarrollarse lentamente y esfrecuentemente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos quehan sido descritos son

MINISTERIO· la sobre expresión de ERG11, que codifica 14-alfa-desmetilasa (la enzimaobjetivo)· Mutaciones concretas de ERG11 que da lugar a una disminución de la afinidadde la 14-alfa-desmetilasa por el itraconazol.· La sobre expresión del transportador resultando en un aumento del flujo deitraconazol desde las células fúngicas (es decir, la eliminación de itraconazoldesde su objetivo).· Resistencia cruzada. Se ha observado en Candida spp una resistencia cruzadaentre miembros de la clase de los azoles, aunque la resistencia a un miembro dela clase no confiere necesariamente resistencia a otros azoles.

Puntos de corte

Para itraconazol los puntos de corte no han sido todavía establecidos para loshongos utilizando la metodología EUCAST.

Utilizando los métodos CLSI, los puntos de corte solo han sido establecidos para lasespecies de Candida en infecciones micóticas superficiales. Los puntos de corteCLSI son: susceptible 0,125 mg/L y resistente 1 mg/L).

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con eltiempo para las especies seleccionadas, y sería interesante disponer de informaciónlocal sobre resistencias especialmente cuando se están tratando infecciones graves.Si es necesario, se solicitará asesoramiento al experto cuando la prevalencia local dela resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos deinfecciones sea cuestionable.

La sensibilidad in vitro del hongo al itraconazol depende del tamaño del inóculo, latemperatura de incubación, la fase de crecimiento del hongo y del medio de cultivoutilizado. Por estas razones, la concentración mínima inhibitoria de itraconazolpuede variar ampliamente.

La sensibilidad en la tabla a continuación está basada en MIC90 < 1 mg deitraconazol/L. No hay correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

Especies comúnmente sensibles4Histoplasma spp.Malassezia (anteriormente Pityrosporum) spp.Microsporum spp.Paracoccidiodes brasiliensis1Penicillium marneffei1Pseudallescheria boydiiSporothrix schenckiiTrichophyton spp.Trichosporon spp.Especies para los que la resistencia adquirida puede ser un problemaCandida glabrata3Candida kruseiCandida tropicalis3Organismos intrínsecamente resistentesAbsidia spp.Fusarium spp.Mucor spp.Rhizomucor spp.Rhizopus spp.Scedosporium proliferansScopulariopsis spp.1Estos organismos pueden encontrados en pacientes que han vuelto de un viajefuera de Europa.2Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.3Susceptibilidad intermediada natural

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generalesSe ha investigado la farmacocinética de itraconazol administrado intravenosamenteen sujetos sanos y pacientes después de administración única y múltiple y enpoblaciones especiales tras dosis únicas.

Los picos de concentraciones plasmáticas de itraconazol se alcanzaron al final de laperfusión intravenosa, declinando a continuación. Los picos de concentracionesplasmáticas de hidroxi-itraconazol (ver Biotransformación a continuación) sonalcanzados en las tres horas desde el comienzo de la perfusión de una hora,declinando posteriormente.Cada 200 mg de la dosis intravenosa de itraconazol contiene 8 g de hidroxipropil-ß-ciclodextrina que aumenta la solubilidad del itraconazol. Sus perfilesfarmacocinéticas están descritos a continuación. (Ver Itraconazol; Poblacionesespeciales ­ Insuficiencia renal, Hidroxipropil-ß-ciclodextrina.)

MINISTERIODistribuciónLa mayor parte de itraconazol en el plasma está unido a proteínas (99,8 %) y laalbúmina es el principal componente de unión (99,6 % para el hidroxi-metabolito).También tiene una notable afinidad por los lípidos. Sólo el 0,2 % del itraconazol delplasma está presente como fármaco libre. Itraconazol se distribuye en un granvolumen aparente en el cuerpo (> 700 l), lo que sugiere su amplia distribución porlos tejidos: Las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo ymúsculo fueron dos o tres veces superiores a las correspondientes concentracionesplasmáticas, la captación por tejidos queratínicos, especialmente la piel, es hastacuatro veces mayor que en el plasma. Los cocientes de cerebro a plasma fueron dealrededor de 1 medidos en los perros beagle.

BiotransformaciónItraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número demetabolitos. Uno de los principales metabolitos es el hidroxi-itraconazol, que tieneuna actividad antifúngica in vitro comparable a la de itraconazol. Lasconcentraciones plasmáticas del hidroxi-metabolito son alrededor del doble de lasde itraconazol.Como muestran los estudios in vitro, CYP3A4 es la principal enzima que participaen el metabolismo de itraconazol.

EliminaciónEl aclaramiento plasmático total de itraconazol tras la administración intravenosa seencuentra en un promedio de 381 ml/min. Itraconazol se excreta como metabolitosinactivos hasta alrededor del 35 % en la orina en una semana y hasta alrededor del54 % con las heces. La excreción renal de itraconazol y de su metabolito activo,hidroxi-itraconazol representa menos del 1% de la dosis intravenosa Basándonos enla dosis oral, la excreción fecal del fármaco inalterado fluctúa del 3 al 18 % de ladosis. Itraconazol es excretado principalmente como metabolito inactivo en orina(35%) y en heces (54%) en una semana tras la administración oral.

Linearidad/no-linearidadComo consecuencia de su farmacocinética no lineal, itraconazol se acumula en elplasma durante dosis múltiples. En un estudio farmacocinética a dosis múltiples, seadministró itraconazol en una perfusión de 1 hora de 200 mg de itraconazol dosveces al día en los días 1 y 2 del tratamiento, seguido de una perfusión de 1 hora de200 mg una vez al día los días del 3 al 7 del tratamiento. Las concentraciones en elestado estacionario se alcanzan después de la cuarta dosis de itraconazolintravenoso y de la séptima dosis de hidroxi-itraconazol. Los valores medios deCmáx y Cmin después de 4 dosis de 200 mg de itraconazol intravenoso en voluntariossanos fueron 3055 ng/ml y 687 ng/ml, respectivamente, mientras que los valores dehidroxi-itraconazol en los mismos puntos de muestreo fueron de 1058 ng/ml y 1263ng/ml, respectivamente. El aclaramiento medio total en plasma de itraconazolsiguiendo la administración intravenosa es de 278 ml/min. La vida media deeliminación es de aproximadamente 32,5 horas tras dosis repetidas.

MINISTERIOPoblaciones especialesInsuficiencia hepáticaNo se han llevado a cabo estudios con itraconazol intravenoso en pacientes coninsuficiencia hepática. Itraconazol se metaboliza predominantemente en el hígado.Se administró una única dosis oral (1 cápsula de 100 mg) a 12 pacientes con cirrosisy a seis voluntarios sanos que sirvieron de control; se midieron la Cmáx, el AUC yla vida media terminal de itraconazol y se compararon entre ambos grupos. Lamedia de la Cmáx de itraconazol se redujo significativamente (en un 47 %) enpacientes con cirrosis. La media de la vida media de eliminación fue másprolongada cuando se comparó a la hallada en sujetos sin insuficiencia hepática (37vs. 16 horas, respectivamente). La exposición total a itraconazol, basado en el AUCfue similar en pacientes cirróticos y en sujetos sanos. No hay datos disponibles enpacientes cirróticos durante el uso prolongado de itraconazol.

Insuficiencia renalUna fracción pequeña (< 1%) de la dosis intravenosa de itraconazol fue excretadainalterada en orina.Tras una única dosis intravenosa, la semivida terminal media de itraconazol enpacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50-79 ml/min), moderada (CrCl 20-49ml/min), y grave (CrCl <20 ml/min) fue similar que en voluntarios sanos, (rangosde medias de 42-49 horas vs 48 horas en pacientes con insuficiencia renal y envoluntarios sanos, respectivamente). La exposición global a itraconazol, basada enel AUC, fue disminuyendo en pacientes con insuficiencia renal de moderada agrave en aproximadamente 30% y 40% respectivamente, comparado con sujetoscon función renal normal.No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal durante el usoprolongado de itraconazol. La diálisis no tiene efecto en la vida-media o elaclaramiento de itraconazol o hidroxi-itraconazol.

Hidroxipropil-ß-ciclodextrinaEn pacientes con una función renal normal, el perfil farmacocinético dehidroxipropil-ß-ciclodextrina, un componente de la formulación intravenosa deCANADIOL, tiene una vida media corta de 1 a 2 horas, y ha demostrado noacumularse tras dosis diarias sucesivas. En voluntarios sanos y en pacientes coninsuficiencia renal leve a grave, la mayoría de los 8 gramos de hidroxipropil-ß-ciclodextrina es eliminada en orina. Siguiendo una única administración intravenosade 200 mg de itraconazol, se redujo el aclaramiento de hidroxipropil-ß-ciclodextrinaen pacientes con insuficiencia renal, resultando en una exposición superior dehidroxipropil-ß-ciclodextrina. En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada ygrave, los valores de vida media fueron aumentando por encima de los valoresnormales en aproximadamente dos, cuatro, y seis veces respectivamente. En estospacientes, las perfusiones sucesivas pueden dar lugar a una acumulación dehidroxipropil-ß-ciclodextrina hasta que se alcanza el estado de equilibrio. Lahidroxipropil-ß-ciclodextrina es eliminada mediante hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Datos preclínicos de itraconazol revelaron que no había indicios de toxicidadgenética, carcinogénesis primaria o alteración de la fertilidad. A dosis altas, seobservaron efectos en la corteza adrenal, hígado y en el sistema mononuclearfagocítico pero que parecen tener poca relevancia en la utilización clínica propuesta.Se ha observado que itraconazol provoca un aumento dosis dependiente de latoxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicicidad en ratas y ratones a dosisaltas. En cachorros de perro se observó una densidad mineral ósea global menor trasla administración crónica de itraconazol y en ratas se observó una reducción de laactividad de la placa ósea, disminución de la zona compacta de los huesos largos yaumento de la fragilidad ósea


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxipropil--ciclodextrina, propilenglicol, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio,agua para inyección.

Solución inyectable Cloruro de sodio al 0,9%:

Cloruro de sodio, agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

Cuando CANADIOL se diluye en otra solución que no sea la suministrada de 50 mlde solución para perfusión de cloruro de sodio al 0,9%, existe la posibilidad de queel itraconazol precipite.

6.3 Período de validez

CANADIOL:Período de validez envasado:2 años

Solución para perfusión de cloruro de sodio al 0,9%:3 años

Solución mezclada:24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

CANADIOL:No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el envase original.

Cloruro de sodio al 0,9% inyectable:No conservar a temperatura superior a 25ºC. No congelar.Solución mezclada:Proteger de la luz natural directa.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizarinmediatamente. Si no se utilizara inmediatamente, los tiempos de conservación ylas condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deben sersuperiores a las 24 horas entre 2 y 8 ºC, a menos que la mezcla se haya realizado encondiciones asépticas controladas y validadas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

CANADIOLAmpolla de vidrio siliconizado de tipo I de 25 ml con 25 ml conteniendo 250 mg deitraconazol.

Cloruro de sodio al 0,9%:Bolsa de 100 ml, para perfusión, fabricada con cloruro de polivinilo flexible,provista de un puerto flexible de entrada y uno de salida, que alberga un volumen deentre 52 y 56 ml de la solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%.

Vía de extensión:Tubo de cloruro de polivinilo con una válvula de cierre de dos vías y un filtro enlínea.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El itraconazol puede precipitar cuando se diluyen 25 ml de concentrado deCANADIOL en soluciones que no sean los 50 ml de la solución de cloruro de sodioal 0,9 % para inyección. Toda la cantidad de 25 ml de concentrado de CANADIOLcontenida en la ampolla debe ser diluida en la bolsa de cloruro de sodio paraperfusión, la cual está indicada solamente para uso exclusivo en combinación con elconcentrado de CANADIOL. No se debe utilizar ninguna otra bolsa de cloruro desodio. Se debe utilizar la vía de extensión diseñada para CANADIOL. CANADIOLno debe ser administrado conjuntamente con otros fármacos o fluidos. Ver sección6.2.El CANADIOL concentrado, el solvente (Cloruro de sodio) y la solución mezcladapara perfusión deben ser inspeccionadas visualmente antes de su utilización. Solodeberán ser utilizadas las soluciones transparentes sin partículas.

CANADIOL se debe administrar según las instrucciones siguientes:

Apertura de la ampolla:

Romper la ampolla como se muestra a continuación:

MINISTERIOApertura de la bolsa de cloruro de sodioRasgar la envoltura externa por la muesca y sacar la bolsa de perfusión. Se puedeobservar alguna opacidad del plástico debido a la absorción de humedad durante elproceso de esterilización. Esto es normal y no afecta a la calidad o seguridad de lasolución. La opacidad irá disminuyendo gradualmente.

Mezcla de CANADIOL concentrado y el cloruro de sodio al 0,9 % para inyección:

- Cada componente se debe encontrar a temperatura ambiente.- Mezclar solamente en la bolsa para perfusión facilitada. Utilizando una técnicaaséptica, retirar todo el concentrado de la ampolla con una aguja de longitudadecuada (no incluida en el kit), posteriormente, añadir el concentrado deCANADIOL a la bolsa de perfusión mediante la punción del puerto. Añadir elvolumen completo (25 ml) del concentrado de CANADIOL a la bolsa en unúnico acto. Retirar la aguja después de haber inyectado el concentrado deCANADIOL en la bolsa.- Mezclar suavemente el contenido de la bolsa una vez el CANADIOLconcentrado se haya introducido completamente.

La mezcla se debe utilizar inmediatamente y se debe proteger de la luz naturaldirecta. Durante la administración, es admisible la exposición a la luz normal de lahabitación (Ver secciones 6.3. y 6.4.).

Perfusión:- La solución mezclada es de un único uso. No se debe de administrar a menosque la solución sea transparente y la bolsa para perfusión no esté dañada.- La bolsa de perfusión debe contener 25 ml de concentrado de CANADIOL y 50ml de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección.- Nota: No se incluye con el kit una vía de perfusión ni una cámara de goteo.Cerrar el dispositivo de control de flujo (llave rotatoria) de la vía de perfusión.Utilizar una técnica aséptica, presionar el pasador de la vía de perfusión delpuerto flexible de la bolsa de perfusión.- Soltar suavemente el dispositivo de control de flujo y llenar la cámara de goteohasta la mitad apretándolo (bombeándolo).- Conectar el tubo de perfusión a la válvula de cierre de dos vías del tubo deextensión.- Abrir el dispositivo de control de flujo hasta que se haya expulsado todo el airede la vía de perfusión y de vía de extensión.- La perfusión de CANADIOL ya está preparada para su perfusión intravenosa alpaciente.- Conectar la vía de extensión con la vía permanente del paciente (por ejemplo, lasonda)- Ajustar la velocidad de perfusión a 1 ml/min (aproximadamente 25 gotas/min)mediante un dispositivo de control de flujo (p.ej. llave rotatoria o bomba deperfusión).- Administrar 60 ml de la solución al paciente durante una horaaproximadamente.- Parar la perfusión cuando se hayan administrado 60 ml.- Tener en cuenta que se han administrado 200 mg de itraconazol.- Lavar la vía siguiendo el procedimiento de lavado descrito a continuación.

Procedimiento de lavado:- Tras la perfusión se debe realizar un procedimiento completo de lavado paralimpiar el catéter. Esto se realiza para evitar problemas de compatibilidad entrelas cantidades residuales de itraconazol y de otros fármacos que pudieranadministrarse posteriormente a través del mismo catéter.- Lavar la vía de extensión y el catéter con 15-20 ml de solución estéril decloruro de sodio al 0,9% hasta el nivel de la válvula de cierre de dos vías, justoantes del filtro de 0,2 µm en línea.- Realizar el lavado en un ciclo continuo de 30 segundos a 15 minutos.- Después del lavado, desconectar y desechar la bolsa, el tubo de perfusión y lavía de extensión.- No reesterilizar ni reutilizar el kit de perfusión de CANADIOL.

- Para evitar la precipitación únicamente será administrada otra medicación através del catéter tras el lavado.- Si se utilizara un catéter multilumen, no se deberá administrar otra medicaciónhasta que se haya completado la perfusión de CANADIOL y el catéter haya sidolavado.

1. Bolsa de perfusión de cloruro de sodio.2. Ampolla de CANADIOL.3. Vía de perfusión con cámara de goteo (no se incluye)4 & 5. Vía de extensión con válvula de cierre de dos vías y filtro en línea.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 22108041 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.534

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Agosto 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MAYO 2008

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