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CANADIOL solucion oral, 150 ml

LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CANADIOL 10 mg/ml solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de CANADIOL solución oral contiene 10 mg de itraconazol.Sorbitol E420 (190 microlitros por ml).Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.La solución de CANADIOL es una solución transparente, amarilla ligeramente ámbar,con olor a cereza.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

CANADIOL solución oral está indicado:

- Para el tratamiento de la candidiasis oral y/o esofágica en pacientes VIH positivos ocon otras inmunodeficiencias.- Como profilaxis en las infecciones fúngicas sistémicas, en las que previamente se havisto su sensibilidad a itraconazol y cuando los tratamientos estándar no se consideranapropiados, en pacientes con neoplasias hematológicas malignas o transplantados demédula ósea y de los que cabe esperar que lleguen a ser neutropénicos (es decir, < 500células/l). Actualmente no se dispone de datos de eficacia clínica suficientesrelacionados con la prevención de aspergilosis.

Se deben tener en cuenta las normativas locales y/o nacionales sobre el uso apropiado delos agentes antifúngicos.

4.2. Posología y modo de administraciónPara que la absorción sea óptima, CANADIOL solución oral debe administrarse sinalimentos (debe aconsejarse a los pacientes que se abstengan de comer durante al menosuna hora después de la administración).

Para el tratamiento de la candidiasis oral y/o esofágica, la solución debe moverse en laboca (aproximadamente 20 segundos) y tragarse después. No debe de enjuagarse la bocadespués de tragar el medicamento.

- Tratamiento de la candidiasis oral y/o esofágica: 200 mg (2 tapones dosificadores) aldía en dos tomas, o alternativamente en una toma, durante una semana. Si no hayrespuesta después de 1 semana, el tratamiento se debe continuar durante otra semana.

- Tratamiento de la candidiasis oral y/o esofágica resistente al fluconazol: 100 a 200 mg(1-2 tapones dosificadores) dos veces al día durante dos semanas. Si después de dossemanas no se obtiene respuesta, el tratamiento se debe continuar durante otras dos

semanas. La dosis de 400 mg diarios no se debe tomar durante más de 14 días si no semanifiestan signos de mejoría.- Profilaxis de las infecciones fúngicas: 5 mg/kg/día, administrados en dos tomas. En losensayos clínicos, la profilaxis se empezó inmediatamente antes del tratamientocitostatico y generalmente una semana antes del transplante. Casi todas las infeccionesfúngicas sistémicas confirmadas ocurrieron en pacientes que alcanzaron un recuentode neutrófilos por debajo de 100 células/l. El tratamiento continuó hasta larecuperación de los neutrófilos (es decir, > 1000 células/l).

En los ensayos clínicos, los parámetros farmacocinéticos de los pacientesneutropénicos demostraron que las variaciones entre sujetos son considerables. Sedebe considerar la monitorización de los niveles en sangre, particularmente enpresencia de lesiones gastrointestinales, diarrea y durante el uso prolongado deCANADIOL solución oral.

Uso en niños:Los datos clínicos sobre el uso de CANADIOL solución oral en pediatría son limitados,por lo que no se recomienda su uso en niños a menos que el posible beneficio supere losposibles riesgos. Ver sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales deempleo.

Profilaxis de las infecciones fúngicas: no se dispone de datos sobre la eficacia en niñosneutropénicos. En cuanto a seguridad, se dispone de experiencia limitada para dosis de 5mg/kg/día administrada en dos tomas. La incidencia de efectos adversos tales comodiarrea, dolor abdominal, vómitos, fiebre, erupción y mucositis fue mayor que en losadultos.

Uso en ancianos:Los datos clínicos sobre el uso de CANADIOL solución oral en ancianos son limitados,por lo que se recomienda su uso en estos pacientes solo si el balance beneficio/riesgo esfavorable. Ver sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo.

Uso en pacientes con alteración hepática:Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficienciahepática son limitados. Se deberá tener cuidado cuando éste fármaco se administre enestos pacientes. (Ver sección 5.2).

Uso en pacientes con alteración renal:Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renalson limitados. Se deberá tener cuidado cuando éste fármaco se administre en estospacientes.

4.3. Contraindicaciones

CANADIOL solución oral está contraindicado en pacientes con hipersensibilidadconocida al itraconazol o a alguno de sus excipientes.

La coadministración de los siguientes fármacos está contraindicada con CANADIOLsolución oral (ver también sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción):

MINISTERIO- Fármacos metabolizados por CYP3A4 que pueden prolongar el intervalo QT, p. ej.:astemizol, bepridilo, cisaprida, dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina,pimozida, quinidina, sertindol y terfenadina, están contraindicados con CANADIOLsolución oral. La coadministración puede producir un aumento en los niveles plasmáticosde estos fármacos, lo que puede dar lugar a una prolongación del QT y en raras ocasionestorsade de pointes.- Inhibidores del HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4, como atorvastatina,lovastatina y simvastatina.- Triazolam y midazolam oral.- Los alcaloides del cornezuelo del centeno, como la dihidroergotamina, ergometrina(ergonovina), ergotamina y metilergometrina (metilergonovina).- Eletriptan.- Nisoldipino.- CANADIOL solución oral no debe ser administrado a pacientes con evidencia dedisfunción ventricular tales como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o antecedentede ICC excepto para el tratamiento de infecciones en las que peligra la vida del paciente oen otras infecciones graves. Ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo.

Solo se debe administrar CANADIOL solución oral durante el embarazo paraindicaciones que no pongan en peligro la vida del paciente (Ver sección 4.6 Embarazo ylactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos cardíacosEn un estudio con CANADIOL IV en voluntarios sanos, se observó un descensotransitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotropo negativo CANADIOL por loque se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las notificacionesespontáneas de insuficiencia cardiaca fueron más frecuentes con la dosis diaria total de400 mg que con dosis diarias inferiores, sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiacapodría aumentar con la dosis diaria total de itraconazol.

CANADIOL solución oral no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiacacongestiva o con historia de la misma a menos que el beneficio supere claramente elriesgo. En esta valoración individual del beneficio/riesgo deben tenerse en cuenta factorestales como la gravedad de la indicación, la dosis, duración del tratamiento y factores deriesgo individuales para la insuficiencia cardiaca congestiva. Los pacientes deben serinformados acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva,deberían ser tratados con precaución y monitorizados durante el tratamiento para detectarlos signos y síntomas de la misma; Si aparecen estos signos o síntomas durante eltratamiento debe interrumpirse la administración de CANADIOL.

Se debe tener precaución cuando se administre itraconazol y bloqueadores de los canalesdel calcio conjuntamente (Ver sección 4.5. Interacciones con otros fármacos y otrasformas de interacción).

Potencial de interacciónCANADIOL solución oral tiene el potencial de producir interacciones farmacológicasclínicamente relevantes. (Ver sección 4.5: Interacción con otros medicamentos y otrasformas de interacción.)

Uso en niñosLos datos clínicos sobre el uso de CANADIOL solución oral en pacientes pediátricos sonlimitados, por lo que no se recomienda su uso en niños a menos que el balancebeneficio/riesgo sea favorable.

Uso en ancianosLos datos clínicos sobre la utilización de CANADIOL solución oral en pacientes ancianosson limitados, por lo que solo se recomienda el uso en estos pacientes si el balancebeneficio/riesgo sea favorable.

Efectos hepáticosCon el uso de CANADIOL han aparecido muy raramente casos de hepatotoxicidad grave,incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda muy grave. Algunos de estoscasos incluyeron pacientes que sufrieron enfermedad hepática la cual no existíapreviamente. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento,incluso durante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con CANADIOLdebería considerarse la monitorización de la función hepática. Se deben dar instruccionesa los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos ysíntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolorabdominal u orina oscura. En estos pacientes hay que interrumpir el tratamientoinmediatamente y realizar pruebas de la función hepática. La mayor parte de los casos dehepatotoxicidad grave se produjeron en pacientes con enfermedad hepática previa, querecibieron tratamiento para indicaciones sistémicas, tenían otras enfermedadesimportantes y/o que estaban tomando otros fármacos hepatotóxicos. En pacientes conaumento de las enzimas hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayanexperimentado toxicidad hepática con otros fármacos, no se debe iniciar el tratamiento amenos que los beneficios esperados sean superiores al riesgo de lesión hepática. Enpacientes con alteración de la función hepática se deberán controlar cuidadosamente lasenzimas hepáticas mientras se toma itraconazol.

Insuficiencia hepática:Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficienciahepática son limitados, por lo que se deberá tener cuidado cuando éste fármaco seadministre en estos pacientes. (Ver sección 5.2).

Insuficiencia renal:Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renalson limitados, por lo que se deberá tener cuidado cuando éste fármaco se administre enestos pacientes.

Profilaxis en pacientes neutropénicos:Durante los estudios clínicos, el efecto secundario más frecuente fue la diarrea. Estetrastorno del tracto gastrointestinal podría dar como resultado un deterioro de la absorcióny una alteración de la flora microbiana favoreciendo, potencialmente, la colonizaciónfúngica. En estas circunstancias debería considerarse la interrupción del tratamiento conCANADIOL solución oral.

MINISTERIOTratamiento de pacientes con neutropenia grave:No se ha investigado CANADIOL solución oral como tratamiento para la candidiasis oraly/o esofágica en pacientes con neutropenia grave. Debido a sus propiedadesfarmacocinéticas (ver sección 5.2), no se recomienda CANADIOL solución oral parainiciar el tratamiento en pacientes con riesgo inmediato de candidiasis sistémica.

NeuropatíaSe debe suspender el tratamiento si se produce una neuropatía que pueda ser atribuida aCANADIOL solución oral.

Hipersensibilidad cruzadaNo existen datos sobre hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes azolesantifúngicos. Se recomienda tener especial cuidado en la prescripción de CANADIOLsolución oral a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

La solución oral de CANADIOL contiene sorbitol por lo que los pacientes conintolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fármacos que afectan el metabolismo del itraconazol:Itraconazol se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4.Se han llevado a cabo estudios de interacción con rifampicina, rifanbutin y fenitoina queson potentes inductores enzimáticos del citocromo CYP3A4. No se recomienda lacombinación de itraconazol con estos potentes inductores enzimáticos, ya que en estosestudios, la biodisponibilidad de itraconazol y hidroxi-itraconazol disminuyó de unamanera tan amplia que la eficacia podría reducirse considerablemente. No se dispone dedatos en firme de estudios realizados con otros inductores enzimáticos tales comocarbamacepina, fenobarbital e isoniazida, pero cabe esperar efectos similares.

Los inhibidores potentes de esta enzima, tales como ritonavir, indinavir, claritromicina yeritromicina, podrían aumentar la biodisponibilidad de itraconazol.

Efecto del itraconazol sobre el metabolismo de otros fármacos:El itraconazol puede inhibir la metabolización de fármacos que son metabolizados por lafamilia del citocromo 3A. Esto puede producir un aumento y/o una prolongación en susefectos, incluyendo efectos secundarios. Cuando se utiliza medicación concomitante, sedeberá consultar la Ficha técnica correspondiente para informarse sobre la vía demetabolización de los mismos. Después de la interrupción del tratamiento, los nivelesplasmáticos de itraconazol disminuyen gradualmente, dependiendo de la dosis y laduración del tratamiento (ver sección 5.2. Propiedades Farmacocinéticas). Se deberíatener en cuenta este hecho cuando se toma en consideración el efecto inhibidor delitraconazol sobre la medicación concomitante.Como ejemplos están:

Están contraindicados con itraconazol los siguientes fármacos:- Astemizol, bepridilo, cisaprida, dofetilida, levacetilmetadol (levometadil),mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol y terfenadina están contraindicados conCANADIOL solución oral ya que la coadministración puede dar lugar a

MINISTERIOconcentraciones plasmáticas elevadas de estos sustratos, lo que puede conducir aprolongación de QT y casos raros de torsade de pointes.- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4, tales comoatorvastatina, lovastatina y simvastatina.- Triazolam y midazolam oral.- Los alcaloides del cornezuelo del centeno, como la dihidroergotamina, laergometrina (ergonovina), la ergotamina y la metilergometrina (metilergonovina).- Eletriptan.- Nisoldipino.

Se debe tener precaución cuando se administre itraconazol y bloqueadores de los canalesdel calcio conjuntamente debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiacacongestiva. Además de las posibles interacciones farmacocinéticas relacionadas con elenzima CYP3A4 que metaboliza al fármaco, bloqueadores de los canales del calciopueden tener efectos inotropos negativos que pueden sumarse a los de itraconazol.

Los siguientes fármacos deberán utilizarse con precaución y sus concentracionesplasmáticas, efectos o efectos secundarios deberían ser monitorizados. Si se co-administran con itraconazol, su dosis se deberá reducir si fuera necesario.

· Anticoagulantes orales;· Inhibidores de la Proteasa VIH, tales como ritonavir, indinavir, saquinavir;· Ciertos agentes antineoplásicos tales como busulfan, docetaxel y trimetrexato yalcaloides de la vinca;· Bloqueantes de los canales del calcio metabolizados por CYP3A4 tales comodihidropiridinas y verapamil;· Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (tambiénconocido como sirolimus);· Determinados glucocorticoides, como budesonida, dexametasona, fluticasona ymetilprednisolona;· Digoxina (vía la inhibición de la P-glicoproteína).· Otros: cilostazol, disopiramida, carbamacepina, buspirona, alfentanilo, alprazolam,brotizolam, midazolam IV, rifabutin, ebastina, repaglinida, fentanilo, halofantrina,reboxetina, loperamida. No está establecida la importancia del aumento de laconcentración y la relevancia clínica de estos cambios durante la coadministracióncon itraconazol.

No se ha observado ninguna interacción del itraconazol con zidovudina (AZT) nifluvastatina.

No se han observado efectos inductores del itraconazol sobre el metabolismo deletinilestradiol o noretisterona.

Efectos sobre la unión a proteínas:Los estudios in vitro han demostrado que no hay interacciones en la unión a proteínasplasmáticas entre el itraconazol y imipramina, propanolol, diazepan, cimetidina,indometacina, tolbutamida y sulfametazina.

4.6. Embarazo y lactancia

MINISTERIOEmbarazoCANADIOL solución oral no se debe usar durante el embarazo excepto en casospotencialmente mortales en los que el posible beneficio para la madre supere el posibleriesgo para el feto (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

En estudios con itraconazol en animales, se ha demostrado toxicidad que afecta a lareproducción (ver sección 5.3 Datos de seguridad preclínicos).

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a CANADIOL durante el primer trimestredel embarazo ­ fundamentalmente en pacientes que recibieron tratamiento a corto plazopara candidiasis vulvovaginal - no mostraron un aumento de riesgo de malformaciones encomparación con las sujetos control no expuestas a ningún teratógeno conocido.

Mujeres en edad fértilLas mujeres en edad fértil que toman CANADIOL solución oral deben usar medidasanticonceptivas. Debe continuarse la anticoncepción eficaz hasta el período menstrualdespués del final del tratamiento con CANADIOL.

LactanciaEn la leche materna humana sólo se excreta una cantidad muy pequeña de itraconazol.CANADIOL solución oral no debe ser utilizado durante la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos de CANADIOL solución oral sobre lacapacidad de conducir y manejar maquinaria. Se debe tener en cuenta que cuando seconduce vehículos y maneja maquinaria, pueden ocurrir en algunos casos, la posibilidadde reacciones adversas como mareos (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Aproximadamente el 9% de los pacientes podrían experimentar reacciones adversasmientras toman itraconazol. Especialmente en pacientes que reciben tratamiento continuoprolongado (aproximadamente 1 mes), la incidencia de efectos adversos ha sido superior(aproximadamente un 15%). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuenciahan sido de origen gastrointestinal, hepático y dermatológico.

La tabla que aparece a continuación muestra las reacciones adversas al fármacoclasificadas por órgano y sistema. En la clasificación por órgano y sistema, las reaccionesadversas se agruparon según la frecuencia, utilizando el siguiente criterio:

Muy frecuente (1/10); Frecuente (1/100 a <1/10); Poco frecuente (1/1,000 a <1/100);Raro (1/10,000 a <1/1,000); Muy raro (<1/10,000); Desconocidos (no puede serestimado con los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y de sistema linfáticoLeucopenia, Neutropenia, TrombocitopeniaPoco frecuentes

Trastornos del sistema inmuneDesconocidos

Trastornos metabólicos y nutricionalesHipopotasemiaPoco frecuentesHipertrigliceridemiaDesconocidos

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentesPoco frecuentesDesconocidos

Trastornos ocularesTrastornos visuales, incluyendo Visión borrosa y Diplopia.Poco frecuentes

Trastornos del oído y del laberintoAcúfenosDesconocidos

Trastornos cardíacosInsuficiencia cardiaca congestivaPoco frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosEdema pulmonarDesconocidos

Trastornos gastrointestinalesDolor abdominal, Vómitos, Náusea, Diarrea, DisgeusiaFrecuentesDispepsia, EstreñimientoPoco frecuentes

Trastornos hepato-biliaresIncremento de las enzimas hepáticasFrecuentesHepatitis, Hiperbilirrubinemia.Poco frecuentesHepatotoxidad, Insuficiencia hepática agudaDesconocidos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción cutáneaFrecuentesPruritoPoco frecuentesNecrolisis tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson,Desconocidoseritema multiforme, dermatitis exfoliativa, vasculitisleucocitoclástica, urticaria, alopecia, fotosensibilidad.

Trastornos del tejido conectivo y musculoesqueléticoDesconocidos

Trastornos renales y urinariosDesconocidos

Trastornos del sistema reproductor y de las mamasDesconocidos

Trastornos generales y afecciones del lugar de administraciónPoco frecuentes

4.9. Sobredosis

Síntomas

Existen datos limitados acerca de las consecuencias que aparecieron en pacientes quetomaron dosis altas de itraconazol. El perfil de efectos adversos en pacientes que tomarondesde 1000 mg de CANADIOL solución oral hasta 3000 mg de CANADIOL cápsulas fuesimilar al observado a dosis recomendadas.

Tratamiento

En caso de una sobredosis se deben utilizar medidas de apoyo. Durante la primera horatras la ingestión se puede realizar un lavado gástrico. Se puede administrar carbónactivado si se considera oportuno. El itraconazol no se puede eliminar mediantehemodiálisis. No hay un antídoto específico disponible.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacotérapeutica: Antimicóticos para uso sistémico, derivados del triazol.Código ATC: J02A C02

Modo de acción:El itraconazol inhibe la 14-desmetilasa fúngica, dando lugar a una reducción drástica delergosterol y una interrupción de la síntesis de la membrana por los hongos.

Relación PK/PD:La relación PK/PD de itraconazol, y de los triazoles en general, es escasamente conociday complicada debido al limitado conocimiento de la farmacocinética antifúngica.

Mecanismo de resistencia:La resistencia de los hongos a los azoles parece desarrollarse lentamente y esfrecuentemente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que han sidodescritos sono la sobre expresión de ERG11, que codifica 14-alfa-desmetilasa (la enzimao Mutaciones concretas de ERG11 que da lugar a una disminución de la afinidad de

MINISTERIOoo

Puntos de corte

Para itraconazol los puntos de corte no han sido todavía establecidos para los hongosutilizando la metodología EUCAST.

Utilizando los métodos CLSI, los puntos de corte solo han sido establecidos para lasespecies de Candida en infecciones micóticas superficiales. Los puntos de corte CLSIson: susceptible 0,125 mg/L y resistente 1 mg/L).

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempopara las especies seleccionadas, y sería interesante disponer de información local sobreresistencias especialmente cuando se están tratando infecciones graves. Si es necesario, sesolicitará asesoramiento al experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal quela utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

La sensibilidad in vitro del hongo al itraconazol depende del tamaño del inóculo, latemperatura de incubación, la fase de crecimiento del hongo y del medio de cultivoutilizado. Por estas razones, la concentración mínima inhibitoria de itraconazol puedevariar ampliamente.

La sensibilidad en la tabla a continuación está basada en MIC90 < 1 mg de itraconazol/L.No hay correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

Especies comúnmente sensibles4

Aspergillus spp.2Blastomyces dermatitidis1Candida albicansCandida parapsilosisCladosporium spp.Coccidiodes immitis1Cryptococcus neoformansEpidermophyton floccosumFonsecaea spp. 1Geotrichum spp.Histoplasma spp.Malassezia (anteriormente Pityrosporum) spp.Microsporum spp.Paracoccidiodes brasiliensis1Penicillium marneffei1Pseudallescheria boydiiSporothrix schenckiiTrichophyton spp.Trichosporon spp.Especies para los que la resistencia adquirida puede ser un problemaCandida glabrata3Candida kruseiCandida tropicalis3Organismos intrínsecamente resistentesAbsidia spp.Fusarium spp.Mucor spp.Rhizomucor spp.Rhizopus spp.Scedosporium proliferansScopulariopsis spp.1Estos organismos pueden ser encontrados en pacientes que han vuelto de un viaje fuerade Europa.2Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.3Susceptibilidad intermediada natural

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generalesSe ha investigado la farmacocinética de itraconazol en sujetos sanos, poblacionesespeciales y pacientes después de administración única y múltiple.

AbsorciónItraconazol se absorbe rápidamente después de la administración de la solución oral. Sealcanzan concentraciones plasmáticas máximas del fármaco inalterado en 2,5 horasdespués de una dosis oral en condiciones de ayunas. La biodisponibilidad absolutaobservada de itraconazol después de comer es de alrededor del 55 % y aumenta en un30 % cuando se toma la solución oral en condiciones de ayunas.

DistribuciónLa mayor parte de itraconazol en el plasma está unido a proteínas (99,8 %) y la albúminaes el principal componente de unión (99,6 % para el hidroxi-metabolito). También tieneuna notable afinidad por los lípidos. Sólo el 0,2 % del itraconazol del plasma está presentecomo fármaco libre. Itraconazol se distribuye en un gran volumen aparente en el cuerpo(> 700 l), lo que sugiere su amplia distribución por los tejidos: Las concentraciones enpulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron dos o tres vecessuperiores a las correspondientes concentraciones plasmáticas. Los cocientes de cerebro aplasma fueron de alrededor de 1 medidos en los perros beagle.La captación por tejidos queratínicos, especialmente la piel, es hasta cuatro veces mayorque en el plasma.

BiotransformaciónItraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos.Uno de los principales metabolitos es el hidroxi-itraconazol, que tiene una actividadantifúngica in vitro comparable a la de itraconazol. Las concentraciones plasmáticas delhidroxi-metabolito son alrededor del doble de las de itraconazol.Como muestran los estudios in vitro, CYP3A4 es la principal enzima que participa en elmetabolismo de itraconazol.

EliminaciónItraconazol se excreta como metabolitos inactivos hasta alrededor del 35 % en la orina enuna semana y hasta alrededor del 54 % con las heces. La excreción renal del fármacomadre representa menos del 0,03 % de la dosis, mientras que la excreción fecal delfármaco inalterado varía entre el 3 y el 18 % de la dosis. El aclaramiento de itraconazoldisminuye a dosis altas debido al metabolismo hepático saturable.

Linearidad/no-linearidadComo consecuencia de su farmacocinética no lineal, itraconazol se acumula en el plasmadurante dosis múltiples. Las concentraciones en el estado de equilibrio son alcanzadasgeneralmente tras 15 días, con unos valores de Cmax y AUC de 4 a 7 veces superioresque los observados tras una dosis única. La semivida de eliminación media de itraconazoles de aproximadamente 40 horas tras dosis repetidas.

Poblaciones especialesInsuficiencia hepática:Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en 6 voluntarios sanos y 12 pacientescirróticos en el cual se utilizó una dosis única de 100 mg de itraconazol (1 cápsula de 100mg). No se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto al AUC enestos dos grupos. Se observó en los pacientes cirróticos en comparación con losvoluntarios sanos un descenso estadísticamente significativo en la media de la Cmáx(47%) y un aumento, al doble, de la vida media de eliminación (37±17 versus 16±5 horas)de itraconazol. No hay datos disponibles de pacientes cirróticos durante la utilización alargo plazo de itraconazol.

Insuficiencia renal:Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renalson limitados. Se deberá tener cuidado cuando éste fármaco se administre en estospacientes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Datos preclínicos de itraconazol revelaron que no había indicios de toxicidad genética,carcinogénesis primaria o alteración de la fertilidad. A dosis altas, se observaron efectosen la corteza adrenal, hígado y en el sistema mononuclear fagocítico pero que parecentener poca relevancia en la utilización clínica propuesta. Se ha observado que itraconazolprovoca un aumento dosis dependiente de la toxicidad materna, embriotoxicidad yteratogenicicidad en ratas y ratones a dosis altas. En cachorros de perro se observó unadensidad mineral ósea global menor tras la administración crónica de itraconazol y enratas se observó una reducción de la actividad de la placa ósea, disminución de la zonacompacta de los huesos largos y aumento de la fragilidad ósea


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesHidroxipropil--ciclodextrina, sorbitol E420, propilen glicol, aroma de cereza 1 (contiene1,2-propilenglicol E 1520 y ácido acético E260), aroma de cereza 2 (contiene 1,2-

MINISTERIOpropilenglicol E 1520 y ácido láctico E270), caramelo, sacarina sódica, ácido clorhídricoe hidróxido de sodio (para ajuste de pH), agua purificada.

6.2. IncompatibilidadesEn ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse conotros.

6.3. Periodo de validez24 meses tal y como se presenta para la venta.1 mes después de abrir el envase.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónConservar por debajo de 25°C.

6.5. Naturaleza y contenido del envaseEnvase de vidrio ámbar de 150 ml con cierre a prueba de niños, tapón de polipropileno yun anillo de LDPE (polietileno de baja densidad).Se proporciona un vaso graduado de medición para indicar los 10 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

CANADIOL solución oral se suministra en botellas con tapón a prueba de niños, quedeben abrirse de la siguiente manera: empujar el tapón de plástico hacia abajo, girándoloal mismo tiempo contra el sentido de las agujas del reloj.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 22108041 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.864

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Agosto 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2008

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