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CANCIDAS 70MG 1VIAL 10ML SOL PERF

MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CANCIDAS 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de caspofungina (como acetato).

Cada vial de 50 mg contiene 35,7 mg de sacarosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado compacto de color blanco a blancuzco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Tratamiento de la candidiasis invasora en pacientes adultos.· Tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a laamfotericina B, formulaciones de lípidos de amfotericina B y/o itraconazol.La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de unmínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva.· Tratamiento empírico de infecciones fúngicas presuntas (tales como Candida o Aspergillus) enpacientes adultos neutropénicos y con fiebre.

4.2 Posología y forma de administración

CANCIDAS debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infeccionesfúngicas invasoras.

Después de la reconstitución y dilución, la solución se debe administrar por perfusión intravenosalenta durante 1 hora aproximadamente. No mezcle ni perfunda CANCIDAS junto con otrosmedicamentos, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otrassustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. NO UTILICE DILUYENTES QUECONTENGAN GLUCOSA, ya que CANCIDAS no es estable en diluyentes que contengan glucosa.Para las normas de reconstitución véase el apartado 6.6.

Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg.

Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diariosposteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, serecomienda CANCIDAS 70 mg a diario (véase el apartado 5.2). No se han estudiado adecuadamentedosis superiores a 70 mg diarios.

La duración del tratamiento empírico debe basarse en la respuesta clínica del paciente. El tratamientose mantendrá hasta 72 horas después de la resolución de la neutropenia (CAN>500). Si los pacientespresentan una infección fúngica deberán recibir tratamiento durante 14 días como mínimo y el

tratamiento deberá continuar por lo menos durante 7 días después de la resolución de la neutropenia ylos síntomas clínicos.

La duración del tratamiento de la candidiasis invasora debe basarse en la respuesta clínica ymicrobiológica del paciente. Después de que los signos y los síntomas de candidiasis invasora hayanmejorado y de que los cultivos sean negativos, puede considerarse un cambio a un tratamientoantifúngico oral. En general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos 14 díasdespués del último cultivo positivo.

La duración del tratamiento de la aspergilosis invasora se debe establecer caso por caso y debe basarseen la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la inmunosupresión y en larespuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 díasdespués de la desaparición de los síntomas.

En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30 %aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencialimitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores.

No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal (véase el apartado 5.2).

En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesarioajustar la dosis. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escalade Child-Pugh), se recomienda una dosis diaria de 35 mg de CANCIDAS. Se debe administrar unadosis de carga inicial de 70 mg en el día 1. No existe experiencia clínica en casos de insuficienciahepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) (véase el apartado 4.4).

La experiencia en niños es limitada.

Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra CANCIDAS con ciertos inductores deenzimas metabólicas, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de CANCIDAShasta 70 mg, después de la dosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los limitados datos sugieren que levaduras y hongos menos frecuentes y distintos de Candida y deAspergillus no son evitados con caspofungina. No se ha establecido la eficacia de caspofungina frentea estos patógenos fúngicos.

Se ha evaluado el uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina en voluntarios sanos y enpacientes. Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto concaspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y la aspartatotransaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que seresolvieron al suspender el tratamiento. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante lacomercialización con CANCIDAS y ciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no seobservaron acontecimientos adversos hepáticos graves. Estos datos sugieren que CANCIDAS puedeutilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el posible beneficio supera el posibleriesgo. Si CANCIDAS y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse unaestrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %,respectivamente. Se recomienda una reducción de la dosis diaria a 35 mg en la insuficiencia hepáticamoderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor

3exposición que en la insuficiencia hepática moderada y CANCIDAS se debe utilizar con precauciónen estos pacientes (véanse los apartados 4.2 y 5.2).

La información de seguridad en tratamientos que duran más de 4 semanas es limitada.

Esta especialidad farmacéutica contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la fructosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima delsistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo deotras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un malsustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se hademostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas (véase másadelante).

En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosisde 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina enaproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución dela captación de caspofungina por el hígado. CANCIDAS no aumentó los niveles plasmáticos deciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces ellímite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente CANCIDAS yciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. En unestudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con CANCIDAS yciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no se observaron acontecimientos adversoshepáticos graves (véase el apartado 4.4). Si las dos especialidades farmacéuticas se administranconcomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

CANCIDAS redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria lamonitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de ladosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias.

Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentraciónmínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidadesfarmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmentedespués de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo unefecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos querecibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial yuna inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otrasespecialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudiosfarmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de CANCIDAS con los inductoresefavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir unareducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores deenzimas metabólicas, se debe considerar un aumento en la dosis diaria de CANCIDAS a 70 mg, tras ladosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.2).

Los estudios clínicos en voluntarios sanos muestran que la farmacocinética de CANCIDAS no esmodificada en un grado clínicamente apropiado por itraconazol, amfotericina B, micofenolato,nelfinavir o tacrolimo. Caspofungina no influyó en la farmacocinética de amfotericina B, itraconazol,rifampicina o micofenolato mofetil. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece que no sonnecesarias precauciones especiales cuando se coadministran amfotericina B, itraconazol, nelfinavir, omicofenolato mofetil con caspofungina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se disponen de datos clínicos para CANCIDAS en embarazos expuestos. No se debe utilizarcaspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientessobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales handemostrado efectos adversos (véase el apartado 5.3). En estudios con animales se ha demostrado quecaspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano.

Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la lechehumana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben dar el pecho.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos, 1.440 individuos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564pacientes neutropénicos con fiebre (estudio de tratamiento empírico), 125 pacientes con candidiasisinvasora, 72 pacientes con aspergilosis invasora, 285 pacientes con infecciones localizadas porCandida y 394 individuos incluidos en estudios en Fase I. En el estudio de tratamiento empírico lospacientes habían recibido quimioterapia antineoplásica o se habían sometido a trasplante de célulasmadre hematopoyéticas (incluyendo 39 trasplantes alógenos). En los estudios participaron pacientescon infecciones por Candida documentadas, la mayoría de los pacientes con infecciones invasoras porCandida tenía enfermedades subyacentes graves (p. ej., neoplasia hematológica o de otro tipo, cirugíamayor reciente, VIH) que requerían múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes en el estudiono comparativo de Aspergillus a menudo tenían enfermedades graves desencadenantes (p. ej.,transplantes de médula ósea o de células madre, neoplasia hematológica, tumores sólidos otransplantes de órganos) que requerían múltiples medicaciones concomitantes.

Flebitis fue la reacción adversa local, en el lugar de inyección, frecuentemente comunicada en toda lapoblación de pacientes.Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y unasensación de ardor.

Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con CANCIDAS(total 989) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco.

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas:

[Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100, < 1/10)]

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: anemia.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: cefalea.

Trastornos cardíacos:Frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares:Frecuentes: flebitis/tromboflebitis, rubor.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: disnea.

5Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: exantema, prurito, sudor.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy frecuentes: fiebre.Frecuentes: dolor, escalofríos, complicación en la vena de infusión.

Exploraciones complementarias:Frecuentes: elevación de los valores hepáticos (AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa ytotal), elevación de la creatinina sérica, descenso de hemoglobina, disminución del hematocrito,disminución del potasio en sangre, hipomagnesiemia, albúmina baja, descenso de leucocitos, aumentode eosinófilos, disminución del recuento plaquetario, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulosrojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales,aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, disminución del sodio en sangre,aumento del recuento leucocitario en orina e hipocalcemia. Se ha comunicado hipercalcemia comoinfrecuente (>1/1000, <1/100).

Se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes de exantema,edema facial, prurito, sensación de ardor o broncospasmo. Se ha comunicado anafilaxia durante laadministración de caspofungina.

También se ha comunicado en pacientes con aspergilosis invasora edema pulmonar, síndrome deldistrés respiratorio del adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos.

Experiencia tras la comercialización:Se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos después de la comercialización:

Trastornos hepatobiliares:Disfunción hepática

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Hinchazón y edema periférico

Exploraciones complementarias:Hipercalcemia

4.9 Sobredosis

Se ha comunicado la administración accidental de hasta 140 mg de caspofungina en un día. Estosacontecimientos no resultaron en experiencias adversas clínicamente importantes. Caspofungina no esdializable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos vía sistémica, código ATC: J 02 AX 04

El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado apartir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe lasíntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras yhongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos.

6Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios, invivo e in vitro, demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y lamuerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento ydivisión celular.

Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75],Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillusterreus [N = 52] y Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungina también tiene actividad in vitro frentea especies de Candida (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis [N = 100], Candidaglabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N =147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215],Candida rugosa [N = 1] y Candida tropicalis [N = 258]), incluyendo aislados con mutaciones deltransporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol,amfotericina B y 5-flucitosina. La prueba de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificacióndel método M38-A (para especies de Aspergillus) y del método M27-A (para especies de Candida) delNational Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se han identificado mutantes deCandida con susceptibilidad reducida a caspofungina en algunos pacientes durante el tratamiento. Sinembargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para agentesantifúngicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de beta (1,3)-D-glucano. No deben utilizarse losvalores de CIM de caspofungina para predecir resultados clínicos, dado que no se ha establecido lacorrelación entre los valores CIM y los resultados clínicos. No se ha identificado in vitro el desarrollode la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, nose ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasora. Se desconoce laincidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Candida y de Aspergillus.

Candidiasis invasora: En un estudio se incluyeron doscientos treinta y nueve pacientes para compararcaspofungina y amfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasora. Veinticuatro pacientestenían neutropenia. Los diagnósticos más frecuentes fueron infecciones del torrente circulatorio(candidemia) (77 %, n=186) y peritonitis por Candida (8 %, n=19); los pacientes con endocarditis,osteomielitis o meningitis por Candida fueron excluidos de este estudio. Se administró caspofungina50 mg una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg, mientras que se administró amfotericinaB a 0,6 a 0,7 mg/kg/día a pacientes sin neutropenia o 0,7 a 1,0 mg/kg/día a pacientes con neutropenia.La duración media del tratamiento intravenoso fue de 11,9 días, con un intervalo de 1 a 28 días. Unarespuesta favorable requirió la resolución de los síntomas y el aclaramiento microbiológico de lainfección por Candida. Se incluyeron doscientos veinticuatro pacientes en el análisis primario deeficacia (análisis MITT) de la respuesta al final del tratamiento de estudio IV; los índices de respuestafavorable para el tratamiento de la candidiasis invasora fueron comparables para caspofungina (73 %[80/109]) y para amfotericina B (62 % [71/115] [diferencia de % de 12,7 (IC del 95,6 % -0,7, 26,0)]).Entre los pacientes con candidemia, los índices de respuesta favorable al final del tratamiento deestudio IV fueron comparables para caspofungina (72 % [66/92]) y amfotericina B (63 % [59/94]) enel análisis primario de eficacia (análisis MITT) [diferencia de % de 10,0 (IC del 95,0 % -4,5, 24,5)].Los datos en pacientes con sitios de infección distintos de la sangre fueron más limitados. Los índicesde respuesta favorable en pacientes neutropénicos fueron de 7/14 (50 %) en el grupo de caspofunginay de 4/10 (40 %) en el grupo de amfotericina B. Estos limitados datos son confirmados por losresultados del estudio de tratamiento empírico.

Aspergilosis invasora: En un estudio abierto no comparativo, se incluyeron sesenta y nueve pacientesadultos (18 - 80 años de edad) con aspergilosis invasora para evaluar la seguridad, tolerabilidad yeficacia de caspofungina. Los pacientes tenían que ser o refractarios (progresión de la enfermedad ofalta de mejoría con otras terapias antifúngicas administradas durante al menos 7 días) (84 % de lospacientes incluidos) o intolerantes a otras terapias antifúngicas estándar (16 % de los pacientesincluidos). La mayoría de los pacientes tenía enfermedades subyacentes (neoplasia hematológica [N =24], trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de células madre [N = 18], trasplante de órganos[N = 8], tumor sólido [N = 3] u otras enfermedades [N = 10]). Rigurosas definiciones, diseñadasdespués de los Criterios del Grupo de Estudio de Micosis, se utilizaron para el diagnóstico de laaspergilosis invasora y para la respuesta a la terapia (una respuesta favorable requirió una mejoría

7clínicamente significativa en radiografías así como en los signos y síntomas). La duración media de laterapia fue de 33,7 días, con un intervalo de 1 a 162 días. Un panel de expertos independientesdeterminó que el 41 % (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de caspofunginatuvieron una respuesta favorable. Para aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de terapia concaspofungina, el 50 % (26/52) tuvieron una respuesta favorable. Los índices de respuesta favorablepara los pacientes que eran refractarios o intolerantes a tratamientos previos fueron del 36 % (19/53) ydel 70 % (7/10), respectivamente. Aunque las dosis de terapias antifúngicas anteriores en 5 pacientesincluidos como refractarios fueron menores que las administradas con frecuencia para la aspergilosisinvasora, el índice de respuesta favorable durante el tratamiento con caspofungina fue similar en estospacientes al observado en los restantes pacientes refractarios (2/5 frente a 17/48, respectivamente). Losíndices de respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar y enfermedad extrapulmonar fuerondel 47 % (21/45) y del 28 % (5/18), respectivamente. De los pacientes con enfermedad extrapulmonar,2 de 8 pacientes que también tenían afectación del SNC confirmada, probable o posible tuvieron unarespuesta favorable.

Tratamiento empírico de pacientes adultos neutropénicos y con fiebre: Se incluyó en un estudioclínico a un total de 1.111 pacientes con fiebre persistente y neutropenia, que recibieron tratamientocon 50 mg de caspofungina una vez al día tras una dosis de carga de 70 mg o con 3,0 mg/kg/día deamfotericina B liposomal. Los pacientes elegibles habían recibido quimioterapia antineoplásica o sehabían sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas, y presentaban neutropenia(< 500 células/mm3 durante 96 horas) y fiebre (> 38,0°C) que no respondían a 96 horas detratamiento parenteral antibiótico. Los pacientes debían recibir tratamiento hasta 72 horas después dela resolución de la neutropenia, con una duración máxima de 28 días. No obstante, si se encontrabaque los pacientes tenían una infección fúngica documentada, la duración del tratamiento podía sersuperior. Si el fármaco era bien tolerado pero la fiebre persistía y la situación clínica del pacienteempeoraba tras 5 días de tratamiento, se podía aumentar la dosis del fármaco del estudio a 70 mg/díade caspofungina (13,3 % de los pacientes tratados) o a 5,0 mg/kg/día de amfotericina B liposomal(14,3 % de los pacientes tratados). Se incluyó a 1095 pacientes en el análisis primario de la eficaciapor intención de tratar modificada (MITT) de la respuesta favorable global; caspofungina (33,9 %) fuetan eficaz como amfotericina B liposomal (33,7 %) [0,2 % de diferencia (IC del 95,2 % ­5,6, 6,0)].Para que la respuesta global se considerara favorable tenían que cumplirse los siguientes 5 criterios:(1) tratamiento con éxito de cualquier infección micótica basal (caspofungina 51,9 % [14/27],amfotericina B liposomal 25,9 % [7/27]), (2) ausencia de infecciones micóticas intercurrentes durantela administración del fármaco del estudio o en los 7 días siguientes a la finalización del tratamiento(caspofungina 94,8 % [527/556], amfotericina B liposomal 95,5 % [515/539]), (3) supervivenciadurante 7 días tras la finalización del tratamiento del estudio (caspofungina 92,6 % [515/556],amfotericina B liposomal 89,2 % [481/539]), (4) ausencia de interrupción del fármaco del estudio acausa de toxicidad relacionada con el fármaco o de falta de eficacia (caspofungina 89,7 % [499/556],amfotericina B liposomal 85,5 % [461/539]) y (5) resolución de la fiebre durante el período deneutropenia (caspofungina 41,2 % [229/556], amfotericina B liposomal 41,4 % [223/539]). Losíndices de respuesta a caspofungina y a amfotericina B liposomal de las infecciones basales causadaspor especies de Aspergillus fueron del 41,7 % (5/12) y el 8,3 % (1/12), respectivamente, y las de lascausadas por especies de Candida, del 66,7 % (8/12) y el 41,7 % (5/12), respectivamente. Lospacientes en el grupo de caspofungina experimentaron infecciones intercurrentes debido a lassiguientes levaduras y hongos infrecuentes: especies de Trichosporon (1), especies de Fusarium (1),especies de Mucor (1), y especies de Rhizopus (1).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

DistribuciónCaspofungina se une extensamente a la albúmina. La fracción de caspofungina no unida en plasmavaría desde el 3,5 % en voluntarios sanos al 7,6 % en pacientes con candidiasis invasora. Ladistribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el pasolimitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92 % de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Esprobable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasmacomo compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en ladistribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmenteimposible de obtener.

MetabolismoCaspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Unmetabolismo posterior implica la hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios,formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, formanaductos covalentes con proteínas plasmáticas lo que resulta en una unión irreversible a proteínasplasmáticas de menor nivel.

Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas 1A2, 2A6, 2C9,2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. En estudios clínicos, caspofungina no indujo ni inhibió elmetabolismo de otras especialidades farmacéuticas mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato dela glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450.

Eliminación y excreciónLa eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. Lasconcentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de infusionesintravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después de la infusión tiene lugar una corta fasealfa, seguida por una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene lugar una fase gammaadicional con una semivida de 45 horas. El principal mecanismo que influye en el aclaramientoplasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación.

Durante 27 días se recuperó aproximadamente el 75 % de una dosis radiactiva: el 41 % en orina y el34 % en heces. Durante las primeras 30 horas después de la administración existe poca excreción obiotransformación de caspofungina. La excreción es lenta y la semivida terminal de radiactividad fuede 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios por la orina (alrededordel 1,4 % de la dosis).

Caspofungina muestra una farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación alaumentar la dosis y es dependiente de la dosis en el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio tras laadministración de múltiples dosis.

Poblaciones especialesSe observó una exposición a caspofungina aumentada en pacientes con insuficiencia renal oinsuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. Normalmente el aumento fue moderado y no losuficientemente importante para justificar un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepáticamoderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis (véase másadelante).

Peso: en el análisis de la farmacocinética de la población se ha encontrado que el peso afecta a lafarmacocinética de caspofungina en pacientes con candidiasis. Las concentraciones plasmáticasdisminuyen al aumentar el peso. En un paciente que pesa 80 kg se predijo que la exposición media eraun 23 % menor que en un paciente que pesa 60 kg (véase el apartado 4.2).

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un20 y un 75 %, respectivamente. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. En un

9estudio de múltiples dosis, una reducción de dosis de la dosis diaria a 35 mg en casos de insuficienciahepática moderada ha demostrado proporcionar un área bajo la curva similar a la obtenida en sujetoscon función hepática normal que recibían el régimen estándar (véase el apartado 4.2).

Insuficiencia renal: en un estudio clínico de dosis únicas de 70 mg, la farmacocinética de caspofunginafue similar en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) yen sujetos control. Las insuficiencias renales moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min),avanzada (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y terminal (aclaramiento de creatinina<10 ml/min y dependiente de diálisis) aumentaron moderadamente las concentraciones plasmáticas decaspofungina después de la administración de una dosis única (intervalo: 30 a 49 % para el área bajo lacurva). Sin embargo, en pacientes con candidiasis invasora, candidiasis esofágica o aspergilosisinvasora que recibieron múltiples dosis diarias de CANCIDAS 50 mg, no hubo efectos significativosde insuficiencia renal leve a avanzada sobre las concentraciones de caspofungina. No es necesario elajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Caspofungina no es dializable, por tanto despuésde hemodiálisis no se requiere una dosis adicional.

Sexo: las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron por término medio del 17-38 %mayores en mujeres que en hombres.

Ancianos: se observó un aumento moderado en el área bajo la curva (28 %) y en la C24h (32 %) enpacientes varones ancianos en comparación con pacientes varones jóvenes. En pacientes que fuerontratados empíricamente o que tenían candidiasis invasora, se observó un efecto de edad moderadosimilar en pacientes ancianos en relación con los pacientes más jóvenes.

Raza: los datos de la farmacocinética de los pacientes indicaron que no se observaron diferenciasclínicamente significativas en la farmacocinética de caspofungina entre individuos de raza blanca,negra, hispanoamericana y mestizos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en rata y mono utilizando dosis de hasta 7-8 mg/kgadministrados intravenosamente mostraron reacciones en el lugar de inyección en ambos, signos deliberación de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado en el mono. Losestudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en elpeso corporal del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta de vértebras, esternebray cráneo a dosis de 5 mg/kg que fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signosde liberación de histamina en ratas embarazadas. También se observó un aumento en la incidencia decostillas cervicales. Caspofungina fue negativa en análisis in vitro para posible genotoxicidad así comoen la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. No se han desarrollado estudios a largoplazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

SacarosaManitolÁcido acético glacialHidróxido sódico (para ajustar el pH)

6.2 Incompatibilidades

No mezclar con diluyentes que contengan glucosa ya que CANCIDAS no es estable en diluyentes quecontengan glucosa. No mezclar o perfundir CANCIDAS con otras especialidades farmacéuticas, ya

10que no hay datos disponibles sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos oespecialidades farmacéuticas intravenosas.

6.3 Periodo de validez

2 años

El concentrado reconstituido: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostradoque el concentrado para solución para perfusión puede conservarse hasta 24 horas cuando el vial estáconservado a temperatura igual o inferior a 25 ºC y reconstituido con agua para inyección.

La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Los datos deestabilidad han demostrado que el producto se puede utilizar en un plazo de hasta 24 horas cuando seconserva a temperatura igual o inferior a 25 ºC, o de 48 horas cuando la bolsa (frasco) de perfusiónintravenosa se conserva en frigorífico (2 a 8 ºC) y se diluye en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico, o con solución de Ringer lactada.

CANCIDAS no contiene conservantes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debeutilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso ycondiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticascontroladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir: conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio tipo I de 10 ml con tapón de butilo gris y tapa de plástico con una banda de aluminiode color rojo, para un solo uso.Presentados en formato de 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

Reconstitución de CANCIDASNO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que CANCIDAS no es estableen diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI PERFUNDA CONJUNTAMENTECANCIDAS CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre lacompatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticasintravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidaso de un cambio de coloración.

Paso 1 Reconstitución de los vialesPara reconstituir el polvo, llevar el vial a temperatura ambiente y añadir asépticamente 10,5 ml deagua para inyección. La concentración del vial reconstituido será: 5 mg/ml.

El polvo compacto liofilizado de color blanco a blancuzco se disolverá completamente. Mezclarsuavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas debeninspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. La soluciónreconstituida puede conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura igual o inferior a25°C.

11Paso 2 Adición de CANCIDAS reconstituido a la solución de perfusión al pacienteLos diluyentes para la solución final para perfusión son: solución de cloruro sódico para inyección osolución de Ringer lactada. La solución para perfusión se prepara añadiendo asépticamente la cantidadapropiada del concentrado reconstituido (como se muestra en la tabla siguiente) a una bolsa o frascode perfusión de 250 ml. Pueden utilizarse perfusiones de volumen reducido en 100 ml, en caso de quesea médicamente necesario, para las dosis diarias de 50 mg o 35 mg. No utilizar si la solución estáturbia o ha precipitado. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si seconserva a una temperatura igual o inferior a 25°C, o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigeradaa una temperatura de 2 a 8°C. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solucióndiluida en solución de Ringer lactada estéril y en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml(0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico durante 24 horas a 25ºC y durante 48 horasentre 2 y 8 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si nose usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso sonresponsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que lareconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Volumen de Preparación estándar Perfusión de volumenDOSIS* reconstituido para50 mg 10 ml 0,19 mg/ml -50 mg en volumen 10 ml - 0,45 mg/mlreducido35 mg para insuficiencia 7 ml 0,14 mg/ml -hepática moderada(de un vial de 50 mg)35 mg para insuficiencia 7 ml - 0,33 mg/mlhepática moderada(de un vial de 50 mg) envolumen reducido

*Se deben utilizar 10,5 ml para la reconstitución de todos los viales


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Merck Sharp & Dohme LtdHertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/196/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

1210. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CANCIDAS 50 mg polvo para solución para perfusión


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial con equipo de transferencia contiene 50 mg de caspofungina (como acetato).

Cada vial de 50 mg contiene 35,7 mg de sacarosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo liofilizado compacto de color blanco a blancuzco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Tratamiento de la candidiasis invasora en pacientes adultos.· Tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a laamfotericina B, formulaciones de lípidos de amfotericina B y/o itraconazol.La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de unmínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva.· Tratamiento empírico de infecciones fúngicas presuntas (tales como Candida o Aspergillus) enpacientes adultos neutropénicos y con fiebre.

4.2 Posología y forma de administración

CANCIDAS debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infeccionesfúngicas invasoras.

Después de la reconstitución, la solución se debe administrar por perfusión intravenosa lenta durante 1hora aproximadamente. No mezcle ni perfunda CANCIDAS junto con otros medicamentos, ya que nose dispone de datos sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos oespecialidades farmacéuticas intravenosas. NO UTILICE DILUYENTES QUE CONTENGANGLUCOSA, ya que CANCIDAS no es estable en diluyentes que contengan glucosa. Para las normasde reconstitución véase el apartado 6.6.

Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg.

Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diariosposteriormente.En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomiendaCANCIDAS 70 mg a diario (véase el apartado 5.2). No se han estudiado adecuadamente dosissuperiores a 70 mg diarios.

La duración del tratamiento empírico debe basarse en la respuesta clínica del paciente. El tratamientose mantendrá hasta 72 horas después de la resolución de la neutropenia (CAN>500). Si los pacientespresentan una infección fúngica deberán recibir tratamiento durante 14 días como mínimo y el

14tratamiento deberá continuar por lo menos durante 7 días después de la resolución de la neutropenia ylos síntomas clínicos.

La duración del tratamiento de la candidiasis invasora debe basarse en la respuesta clínica ymicrobiológica del paciente. Después de que los signos y los síntomas de candidiasis invasora hayanmejorado y de que los cultivos sean negativos, puede considerarse un cambio a un tratamientoantifúngico oral. En general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos 14 díasdespués del último cultivo positivo.

La duración del tratamiento de la aspergilosis invasora se debe establecer caso por caso y debe basarseen la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la inmunosupresión y en larespuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 díasdespués de la desaparición de los síntomas.

En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30 %aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencialimitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores.

No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal (véase el apartado 5.2).

En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesarioajustar la dosis. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escalade Child-Pugh), se recomienda una dosis diaria de 35 mg de CANCIDAS. Se debe administrar unadosis de carga inicial de 70 mg en el día 1. No existe experiencia clínica en casos de insuficienciahepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) (véase el apartado 4.4).

La experiencia en niños es limitada.

Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra CANCIDAS con ciertos inductores deenzimas metabólicas, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de CANCIDAShasta 70 mg, después de la dosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los limitados datos sugieren que levaduras y hongos menos frecuentes y distintos de Candida y deAspergillus no son evitados con caspofungina. No se ha establecido la eficacia de caspofungina frentea estos patógenos fúngicos.

Se ha evaluado el uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina en voluntarios sanos y enpacientes. Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto concaspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y la aspartatotransaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que seresolvieron al suspender el tratamiento. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante lacomercialización con CANCIDAS y ciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no seobservaron acontecimientos adversos hepáticos graves. Estos datos sugieren que CANCIDAS puedeutilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el posible beneficio supera el posibleriesgo. Si CANCIDAS y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse unaestrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %,respectivamente. Se recomienda una reducción de la dosis diaria a 35 mg en la insuficiencia hepáticamoderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor

15exposición que en la insuficiencia hepática moderada y CANCIDAS se debe utilizar con precauciónen estos pacientes (véanse los apartados 4.2 y 5.2).

La información de seguridad en tratamientos que duran más de 4 semanas es limitada.

Esta especialidad farmacéutica contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la fructosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima delsistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo deotras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un malsustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se hademostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas (véase másadelante).

En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosisde 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina enaproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución dela captación de caspofungina por el hígado. CANCIDAS no aumentó los niveles plasmáticos deciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces ellímite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente CANCIDAS yciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. En unestudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con CANCIDAS yciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no se observaron acontecimientos adversoshepáticos graves (véase el apartado 4.4). Si las dos especialidades farmacéuticas se administranconcomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

CANCIDAS redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria lamonitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de ladosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias.

Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentraciónmínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidadesfarmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmentedespués de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo unefecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos querecibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial yuna inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otrasespecialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudiosfarmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de CANCIDAS con los inductoresefavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir unareducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores deenzimas metabólicas, se debe considerar un aumento en la dosis diaria de CANCIDAS a 70 mg, tras ladosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.2).

Los estudios clínicos en voluntarios sanos muestran que la farmacocinética de CANCIDAS no esmodificada en un grado clínicamente apropiado por itraconazol, amfotericina B, micofenolato,nelfinavir o tacrolimo. Caspofungina no influyó en la farmacocinética de amfotericina B, itraconazol,rifampicina o micofenolato mofetil. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece que no sonnecesarias precauciones especiales cuando se coadministran amfotericina B, itraconazol, nelfinavir, omicofenolato mofetil con caspofungina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se disponen de datos clínicos para CANCIDAS en embarazos expuestos. No se debe utilizarcaspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientessobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales handemostrado efectos adversos (véase el apartado 5.3). En estudios con animales se ha demostrado quecaspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano.

Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la lechehumana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben dar el pecho.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos, 1.440 individuos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564pacientes neutropénicos con fiebre (estudio de tratamiento empírico), 125 pacientes con candidiasisinvasora, 72 pacientes con aspergilosis invasora, 285 pacientes con infecciones localizadas porCandida y 394 individuos incluidos en estudios en Fase I. En el estudio de tratamiento empírico lospacientes habían recibido quimioterapia antineoplásica o se habían sometido a trasplante de célulasmadre hematopoyéticas (incluyendo 39 trasplantes alógenos). En los estudios participaron pacientescon infecciones por Candida documentadas, la mayoría de los pacientes con infecciones invasoras porCandida tenía enfermedades subyacentes graves (p. ej., neoplasia hematológica o de otro tipo, cirugíamayor reciente, VIH) que requerían múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes en el estudiono comparativo de Aspergillus a menudo tenían enfermedades graves desencadenantes (p. ej.,transplantes de médula ósea o de células madre, neoplasia hematológica, tumores sólidos otransplantes de órganos) que requerían múltiples medicaciones concomitantes.

Flebitis fue la reacción adversa local, en el lugar de inyección, frecuentemente comunicada en toda lapoblación de pacientes.Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y unasensación de ardor.

Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con CANCIDAS(total 989) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco.

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas:

[Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100, < 1/10)]

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: anemia.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: cefalea.

Trastornos cardíacos:Frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares:Frecuentes: flebitis/tromboflebitis, rubor.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: disnea.

17Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Frecuentes: exantema, prurito, sudor.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muy frecuentes: fiebre.Frecuentes: dolor, escalofríos, complicación en la vena de infusión.

Exploraciones complementarias:Frecuentes: elevación de los valores hepáticos (AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa ytotal), elevación de la creatinina sérica, descenso de hemoglobina, disminución del hematocrito,disminución del potasio en sangre, hipomagnesiemia, albúmina baja, descenso de leucocitos, aumentode eosinófilos, disminución del recuento plaquetario, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulosrojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales,aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, disminución del sodio en sangre,aumento del recuento leucocitario en orina e hipocalcemia. Se ha comunicado hipercalcemia comoinfrecuente (>1/1000, <1/100).

Se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes de exantema,edema facial, prurito, sensación de ardor o broncospasmo. Se ha comunicado anafilaxia durante laadministración de caspofungina.

También se ha comunicado en pacientes con aspergilosis invasora edema pulmonar, síndrome deldistrés respiratorio del adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos.

Experiencia tras la comercialización:Se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos después de la comercialización:

Trastornos hepatobiliares:Disfunción hepática

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Hinchazón y edema periférico

Exploraciones complementarias:Hipercalcemia

4.9 Sobredosis

Se ha comunicado la administración accidental de hasta 140 mg de caspofungina en un día. Estosacontecimientos no resultaron en experiencias adversas clínicamente importantes. Caspofungina no esdializable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos vía sistémica, código ATC: J 02 AX 04

El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado apartir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe lasíntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras yhongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos.

18Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios, invivo e in vitro, demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y lamuerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento ydivisión celular.

Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75],Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillusterreus [N = 52] y Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungina también tiene actividad in vitro frentea especies de Candida (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis [N = 100], Candidaglabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N =147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215],Candida rugosa [N = 1] y Candida tropicalis [N = 258]), incluyendo aislados con mutaciones deltransporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol,amfotericina B y 5-flucitosina. La prueba de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificacióndel método M38-A (para especies de Aspergillus) y del método M27-A (para especies de Candida) delNational Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se han identificado mutantes deCandida con susceptibilidad reducida a caspofungina en algunos pacientes durante el tratamiento. Sinembargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para agentesantifúngicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de beta (1,3)-D-glucano. No deben utilizarse losvalores de CIM de caspofungina para predecir resultados clínicos, dado que no se ha establecido lacorrelación entre los valores CIM y los resultados clínicos. No se ha identificado in vitro el desarrollode la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, nose ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasora. Se desconoce laincidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Candida y de Aspergillus.

Candidiasis invasora: En un estudio se incluyeron doscientos treinta y nueve pacientes para compararcaspofungina y amfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasora. Veinticuatro pacientestenían neutropenia. Los diagnósticos más frecuentes fueron infecciones del torrente circulatorio(candidemia) (77 %, n=186) y peritonitis por Candida (8 %, n=19); los pacientes con endocarditis,osteomielitis o meningitis por Candida fueron excluidos de este estudio. Se administró caspofungina50 mg una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg, mientras que se administró amfotericinaB a 0,6 a 0,7 mg/kg/día a pacientes sin neutropenia o 0,7 a 1,0 mg/kg/día a pacientes con neutropenia.La duración media del tratamiento intravenoso fue de 11,9 días, con un intervalo de 1 a 28 días. Unarespuesta favorable requirió la resolución de los síntomas y el aclaramiento microbiológico de lainfección por Candida. Se incluyeron doscientos veinticuatro pacientes en el análisis primario deeficacia (análisis MITT) de la respuesta al final del tratamiento de estudio IV; los índices de respuestafavorable para el tratamiento de la candidiasis invasora fueron comparables para caspofungina (73 %[80/109]) y para amfotericina B (62 % [71/115] [diferencia de % de 12,7 (IC del 95,6 % -0,7, 26,0)]).Entre los pacientes con candidemia, los índices de respuesta favorable al final del tratamiento deestudio IV fueron comparables para caspofungina (72 % [66/92]) y amfotericina B (63 % [59/94]) enel análisis primario de eficacia (análisis MITT) [diferencia de % de 10,0 (IC del 95,0 % -4,5, 24,5)].Los datos en pacientes con sitios de infección distintos de la sangre fueron más limitados. Los índicesde respuesta favorable en pacientes neutropénicos fueron de 7/14 (50 %) en el grupo de caspofunginay de 4/10 (40 %) en el grupo de amfotericina B. Estos limitados datos son confirmados por losresultados del estudio de tratamiento empírico.

Aspergilosis invasora: En un estudio abierto no comparativo, se incluyeron sesenta y nueve pacientesadultos (18 - 80 años de edad) con aspergilosis invasora para evaluar la seguridad, tolerabilidad yeficacia de caspofungina. Los pacientes tenían que ser o refractarios (progresión de la enfermedad ofalta de mejoría con otras terapias antifúngicas administradas durante al menos 7 días) (84 % de lospacientes incluidos) o intolerantes a otras terapias antifúngicas estándar (16 % de los pacientesincluidos). La mayoría de los pacientes tenía enfermedades subyacentes (neoplasia hematológica[N = 24], trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de células madre [N = 18], trasplante deórganos [N = 8], tumor sólido [N = 3] u otras enfermedades [N = 10]). Rigurosas definiciones,diseñadas después de los Criterios del Grupo de Estudio de Micosis, se utilizaron para el diagnósticode la aspergilosis invasora y para la respuesta a la terapia (una respuesta favorable requirió una

19mejoría clínicamente significativa en radiografías así como en los signos y síntomas). La duraciónmedia de la terapia fue de 33,7 días, con un intervalo de 1 a 162 días. Un panel de expertosindependientes determinó que el 41 % (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosisde caspofungina tuvieron una respuesta favorable. Para aquellos pacientes que recibieron más de 7días de terapia con caspofungina, el 50 % (26/52) tuvieron una respuesta favorable. Los índices derespuesta favorable para los pacientes que eran refractarios o intolerantes a tratamientos previos fuerondel 36 % (19/53) y del 70 % (7/10), respectivamente. Aunque las dosis de terapias antifúngicasanteriores en 5 pacientes incluidos como refractarios fueron menores que las administradas confrecuencia para la aspergilosis invasora, el índice de respuesta favorable durante el tratamiento concaspofungina fue similar en estos pacientes al observado en los restantes pacientes refractarios (2/5frente a 17/48, respectivamente). Los índices de respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar yenfermedad extrapulmonar fueron del 47 % (21/45) y del 28 % (5/18), respectivamente. De lospacientes con enfermedad extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que también tenían afectación del SNCconfirmada, probable o posible tuvieron una respuesta favorable.

Tratamiento empírico de pacientes adultos neutropénicos y con fiebre: Se incluyó en un estudioclínico a un total de 1.111 pacientes con fiebre persistente y neutropenia, que recibieron tratamientocon 50 mg de caspofungina una vez al día tras una dosis de carga de 70 mg o con 3,0 mg/kg/día deamfotericina B liposomal. Los pacientes elegibles habían recibido quimioterapia antineoplásica o sehabían sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas, y presentaban neutropenia(< 500 células/mm3 durante 96 horas) y fiebre (> 38,0°C) que no respondían a 96 horas detratamiento parenteral antibiótico. Los pacientes debían recibir tratamiento hasta 72 horas después dela resolución de la neutropenia, con una duración máxima de 28 días. No obstante, si se encontrabaque los pacientes tenían una infección fúngica documentada, la duración del tratamiento podía sersuperior. Si el fármaco era bien tolerado pero la fiebre persistía y la situación clínica del pacienteempeoraba tras 5 días de tratamiento, se podía aumentar la dosis del fármaco del estudio a 70 mg/díade caspofungina (13,3 % de los pacientes tratados) o a 5,0 mg/kg/día de amfotericina B liposomal(14,3 % de los pacientes tratados). Se incluyó a 1095 pacientes en el análisis primario de la eficaciapor intención de tratar modificada (MITT) de la respuesta favorable global; caspofungina (33,9 %) fuetan eficaz como amfotericina B liposomal (33,7 %) [0,2 % de diferencia (IC del 95,2 % ­5,6, 6,0)].Para que la respuesta global se considerara favorable tenían que cumplirse los siguientes 5 criterios:(1) tratamiento con éxito de cualquier infección micótica basal (caspofungina 51,9 % [14/27],amfotericina B liposomal 25,9 % [7/27]), (2) ausencia de infecciones micóticas intercurrentes durantela administración del fármaco del estudio o en los 7 días siguientes a la finalización del tratamiento(caspofungina 94,8 % [527/556], amfotericina B liposomal 95,5 % [515/539]), (3) supervivenciadurante 7 días tras la finalización del tratamiento del estudio (caspofungina 92,6 % [515/556],amfotericina B liposomal 89,2 % [481/539]), (4) ausencia de interrupción del fármaco del estudio acausa de toxicidad relacionada con el fármaco o de falta de eficacia (caspofungina 89,7 % [499/556],amfotericina B liposomal 85,5 % [461/539]) y (5) resolución de la fiebre durante el período deneutropenia (caspofungina 41,2 % [229/556], amfotericina B liposomal 41,4 % [223/539]). Losíndices de respuesta a caspofungina y a amfotericina B liposomal de las infecciones basales causadaspor especies de Aspergillus fueron del 41,7 % (5/12) y el 8,3 % (1/12), respectivamente, y las de lascausadas por especies de Candida, del 66,7 % (8/12) y el 41,7 % (5/12), respectivamente. Lospacientes en el grupo de caspofungina experimentaron infecciones intercurrentes debido a lassiguientes levaduras y hongos infrecuentes: especies de Trichosporon (1), especies de Fusarium (1),especies de Mucor (1), y especies de Rhizopus (1).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

DistribuciónCaspofungina se une extensamente a la albúmina. La fracción de caspofungina no unida en plasmavaría desde el 3,5 % en voluntarios sanos al 7,6 % en pacientes con candidiasis invasora. Ladistribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el pasolimitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92 % de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Esprobable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasmacomo compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en ladistribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmenteimposible de obtener.

MetabolismoCaspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. UnSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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