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CARASEL 1.25 mg comprimidos, 28 comprimidos

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CARASEL® 1,25 mg ComprimidosCARASEL® 2,5 mg ComprimidosCARASEL® 5 mg ComprimidosCARASEL® 10 mg Comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

CARASEL 1,25 mg Comprimidos. Composición por comprimido:Ramipril (DOE)................................................................................................................. 1,25 mgExcipientes c.s.CARASEL 2,5 mg Comprimidos. Composición por comprimido:Ramipril (DOE)................................................................................................................... 2,5 mgExcipientes c.s.CARASEL 5 mg Comprimidos. Composición por comprimido:Ramipril (DOE)...................................................................................................................... 5 mgExcipientes c.s.

CARASEL 10 mg Comprimidos. Composición por comprimido:Ramipril (DOE).................................................................................................................... 10 mgExcipientes c.s.

El único componente farmacológicamente activo, es el profármaco ramipril. El ramiprilato,metabolito activo de ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa(sinónimos: enzima conversora de la angiotensina (ECA), cininasa II).


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas· Tratamiento de la hipertensión esencial en monoterapia o en combinación con otrosantihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.· Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.· Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulin-dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente enpacientes no insulin-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria.· Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida ahiperaldosteronismo primario.· Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con unelevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardíaca coronaria (con o sinhistoria clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedadvascular periférica.· Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hastamacroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgocardiovascular.4.2. Posología y forma de administraciónLa posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de latolerancia individual.

Posología para la indicación de la prevenciónLa dosis inicial recomendada: 2,5 mg de Carasel una vez al día. La dosis puedeincrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimientorecomendado para incrementar la dosis es doblarla después de una semana detratamiento y después de otras tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de Carasel al día.En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg deramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión puedaconstituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así comoen pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de unadosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético,antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de laadministración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período máslargo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis deldiurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg deramipril.En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberáiniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso esde 2,5 mg de ramipril.Posología para tratamiento de la hipertensiónDosis inicial recomendada: 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puedeincrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado paraincrementar la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual demantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis diaria máxima permitida es de10 mg de ramipril.- En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puedeconsiderarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.- En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min,por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg deramipril al día. La dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg deramipril.Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión puedaconstituir un especial riesgo (p.e.: estenosis coronaria o cerebral importante) y en losancianos deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mgdiarios de ramipril.En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril,deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimodurante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de laacción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientespretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberáiniciarse bajo estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de2,5 mg de ramipril.

MINISTERIOPosología para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto demiocardioDosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg,una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, serecomienda administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puedeincrementarse la dosis en función de la respuesta individual del paciente.Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosisúnica.Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes coninsuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, unavez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento conla dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luegocon especial precaución.En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min por1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg deramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión puedaconstituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así comoen pacientes pretratados con un diurético, y en los ancianos deberá considerarse laadministración de una dosis diaria inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberáiniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso esde 2,5 mg de ramipril.Posología para el tratamiento de la nefropatía diabéticaDosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día.La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial.Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3semanas.Dosis diaria máxima permitida: 5 mg.En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de laadministración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período máslargo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis dediurético.En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberáiniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso esde 2,5 mg de ramipril.

Forma de administraciónLos comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido(aproximadamente medio vaso). La absorción de ramipril no se ve significativamenteafectada por la comida. Ramipril puede, por tanto, tomarse durante o después de lascomidas.4.3. Contraindicaciones- Hipersensibilidad a ramipril o a alguno de los excipientes, incluidos en la composicióndel preparado o a cualquier otro inhibidor de la ECA.- Antecedentes de edema angioneurótico.- Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral encaso de riñón único.- Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.- Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.- Embarazo y lactancia.Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar ashock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e.poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. (Ver tambiéninstrucciones del fabricante). Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril yel uso de este tipo de membrana (p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otrotipo de membrana o cambiando a un tratamiento que no incluya inhibidores de la ECA.Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidadcon sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratadoscon inhibidores de la ECA.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoEl tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.Pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper-estimuladoDebe controlarse con especial atención, el tratamiento de pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper estimulado (ver también 4.2 Posología y forma de administración).Estos pacientes tienen el riesgo de una caída, aguda y pronunciada, de la tensión arterial yde un deterioro de la función renal, debido a la inhibición de la ECA. Esto ocurreespecialmente cuando se administra un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante,tras la primera dosis o tras cada aumento de la dosis. Las dosis iniciales o las dosisiniciales altas, deben acompañarse a la vez, de un control regular de la tensión arterialhasta el momento en que pueda descartarse la posibilidad de una posterior reducción másaguda de la tensión arterial.En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otrasmedidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposiciónde líquidos o de volumen.Los siguientes grupos de pacientes, requieren un especial control médico, sobre todo enlas primeras fases del tratamiento, debido a la activación significativa del sistema renina-angiotensina:- Pacientes con hipertensión grave y particularmente de tipo maligno.- Pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada conotros fármacos potencialmente antihipertensores.- Pacientes con impedimento hemodinámicamente significativo de la entrada o salidaventricular izquierda (ej.: estenosis de la válvula aórtica o mitral).- Pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Puede sernecesario detener la terapia diurética. Ver también Control de la función renal, másadelante.- Pacientes pretratados con diuréticos, cuando detener la administración del diurético oreducir su uso no sea posible.- Pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina (comoconsecuencia de una ingesta insuficiente de sal o fluidos o como resultado por ejemplode una diarrea, vómitos o sudoración excesiva en los casos en que la reposición defluidos y sales sea inadecuada).

MINISTERIOGeneralmente se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleciónsalina antes de comenzar el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficienciacardíaca, estas medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo desobrecarga de volumen). Cuando estos cuadros sean clínicamente relevantes, eltratamiento con ramipril sólo se comenzará o continuará si concomitantemente se tomanlas medidas adecuadas para impedir una caída excesiva de la presión arterial y el posibledeterioro de la función renal.Pacientes con enfermedades hepáticasEn pacientes con la función hepática alterada, la respuesta al tratamiento con ramiprilpuede ser aumentada o reducida. Se producirá además una activación del sistema renina-angiotensina, en pacientes con cirrosis grave del hígado, con edema y/o ascitis, por tantodeben tomarse las precauciones adecuadas para el tratamiento de estos pacientes (ver 4.2Posología y forma de administración).Pacientes con un riesgo particular de descenso de la tensión arterialTambién es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan unparticular riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (p.e. pacientes conestenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante). La fase inicial deltratamiento requiere atención médica especial.Pacientes ancianosAlgunos pacientes pueden ser especialmente sensibles a los inhibidores de la ECA. Serecomienda controlar la función renal particularmente durante el inicio del tratamiento.Control de la función renalSe recomienda controlar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento conun inhibidor de la ECA especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientescon enfermedad renovascular (incluyendo estenosis de la arteria renal unilateralhemodinámicamente relevante). En este último grupo de pacientes, incluso un pequeñoincremento de la creatinina sérica puede ser indicativo de la pérdida unilateral de la funciónrenal) en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con trasplante renal.HiperkalemiaSe debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso deinsuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores depotasio (p.e. espironolactona), o con sales de potasio.En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlarperiódicamente el nivel de sodio.Control hematológicoSe recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar unaposible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y enpacientes con insuficiencia renal, enfermedades concomitantes del colágeno como lupuseritematoso o escleroderma o tratamiento con medicamentos que puedan causar cambiosen el recuento sanguíneo. Ver también 4.8. Reacciones adversas.Edema angioneuróticoLa aparición de edema angioneurótico durante el tratamiento con un inhibidor de la ECAnecesita una interrupción inmediata del tratamiento.El edema angioneurótico puede incluir la lengua, la glotis y la laringe. El tratamiento deemergencia del edema angioneurótico que pone en peligro la vida supone laadministración inmediata de epinefrina (inyección subcutánea o intravenosa lenta) juntocon un control del ECG y de la tensión arterial. Se aconseja la hospitalización del pacientecon observación de al menos 12 a 24 horas y el alta solamente hasta resolución completade todos los síntomas. Ver apartado 4.3 de Contraindicaciones.No se ha obtenido experiencia suficiente del uso de Carasel en niños, en pacientes conalteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina por debajo de 20 ml/minpor un área corporal de 1,73 m2), y en pacientes con diálisis.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónDeberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril seesté utilizando concomitantemente:Combinaciones contraindicadas:- Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descritoreacciones de hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en eltranscurso de la diálisis con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo)durante el tratamiento con inhibidores de la ECA.- Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidadcon sulfato de dextrano (Ver "Contraindicaciones").Combinaciones que no se recomiendan- Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: deberá preverse un aumento delas concentraciones séricas de potasio. La administración concomitante de ramiprilcon diuréticos ahorradores de potasio (p.e. espironolactona) o con sales de potasionecesita un control minucioso del potasio sérico.Combinaciones con precaución- Antihipertensores (p.e.: diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensor,(p.e.: nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): Hay que prever unapotenciación del efecto antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar losapartados "Advertencias y precauciones especiales de empleo", "Reaccionesadversas" y "Posología y forma de administración"). Se recomienda un controlregular del potasio sérico en pacientes con esta terapia diurética concomitante.- Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensor deCarasel. Se recomienda un control especial de la tensión arterial.- Alopurinol, inmunosupresores, corticoesteroides, procainamida, citostáticos y otrassustancias que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad dealteraciones en el hemograma. (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo)- Sales de litio: Otros inhibidores de la ECA y por lo tanto posiblemente ramiprilreducen la excreción de sales de litio. Esto puede producir un incremento en losniveles séricos de litio y aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicospor litio. Deben controlarse por tanto los niveles de litio.- Antidiabéticos (p.e.: insulina y derivados de la sulfonilurea): Posibilidad de unaintensificación en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los inhibidores de laECA potencian la sensibilidad tisular a la insulina. En casos aislados, esta reducciónpuede provocar reacciones hipoglucémicas. Se debe controlar con particularcuidado los niveles de glucosa en sangre en la fase inicial de coadministración.Combinaciones a tener en cuenta- Antiinflamatorios no esteroideos (indometacina) y ácido acetilsalicílico: En caso deadministración concomitante de estas sustancias con inhibidores de la ECA y por lotanto presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto deramipril. Además el tratamiento concomitante.- Heparina: Posible incremento de los niveles de potasio sérico.- Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.

- Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efectoantihipertensivo de ramipril.- Terapia de desensibilización: la probabilidad y severidad de las reaccionesanafilácticas y anafilactoides a veneno de insecto, se ve aumentada por inhibición dela ECA. Se asume que este efecto puede ocurrir también en relación con otrosalergenos.4.6. Embarazo y lactanciaEmbarazoRamipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberáexcluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casosen los que el tratamiento con inhibidores de la ECA sea indispensable.Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse eltratamiento con inhibidores de la ECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de lamedicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante elprimer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin inhibidores de la ECA, o sea sinramipril. De lo contrario existe el riesgo de producir daños en el feto.

LactanciaSi el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de lapaciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éstepueda ingerir pequeñas cantidades del producto.4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaLa disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente paraconcentrarse y para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos ymanejo de maquinaria. Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con laingesta de alcohol.4.8. Reacciones adversasDebido a que Carasel es un antihipertensivo, algunas de las reacciones adversas sonsecundarias a su efecto hipotensor, que lleva a una compensación adrenérgica ohipoperfusión orgánica. La inhibición de la ECA u otras acciones farmacológicas de estetipo de medicamentos son la causa de otras numerosas reacciones adversas (ej: efectossobre el balance electrolítico, ciertas reacciones anafilactoides y reacciones inflamatoriasde la membrana mucosa).Frecuentes: Tracto respiratorio: Tos seca irritativa. Esta suele empeorar por la nochePoco frecuentes: Gastrointestinal: NáuseasHepáticas: Incremento de la bilirrubina sérica y/o enzimas hepáticas,hepatitis hepatocelular o colestática.Urogenital: Aumento de la creatinina y de la urea y el potasio séricos(más probable cuando se administran diuréticos), insuficiencia renal.Deterioro de la función renal que puede evolucionar hasta insuficienciarenal aguda.Raras: Gastrointestinal: Cambios en los sabores, sequedad de boca, vómitos,estreñimiento, diarrea, glositis, reacciones inflamatorias de la boca y delsistema gastrointestinal, dolor abdominal, indigestión.Piel: Enrojecimiento edema periférico.Audición: Tinnitus. Alteración de la audición.Cardiovascular: Palpitaciones, cambios en la regulación ortostática,angina pectoris, arritmias, síncope, hipotensión.Hígado: Se ha observado incremento de enzimas pancreáticas quepueden conducir a una pancreatitis, daño hepático, y casos aislados deinsuficiencia hepática.Riñón: Incremento del potasio sérico.Tracto respiratorio: Bronquitis, broncoespasmo, disnea, congestión nasal,rinitis, sinusitis.Sistema musculoesquelético: Calambres musculares.Neurológico: Temblor.Mental: Depresión, nerviosismo, ansiedad, cansancio, alteraciones delsueño, confusión.Ojos: Alteraciones visuales.Sistema nervioso central: Mareo, neurastenia.Otros: Pérdida de apetito, alteraciones del gusto y del olfato (p.e. sabormetálico), pérdida parcial o total del gusto. Impotencia eréctil transitoria,reducción de la líbido, sudoración. Aumento y severidad de lasreacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos.Se han observado casos ocasionales de las siguientes: Hipotensión grave, isquemiamiocárdica o isquemia cerebral, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular transitorio,ictus, empeoramiento de la perfusión por estenosis, aparición o empeoramiento delfenómeno de Reynaud o parestesias. Descenso del sodio sérico que puede provocar eldeterioro de una proteinuria pre-existente (aunque los inhibidores de la ECA generalmentereducen la proteinuria) o incremento de la diuresis (en conexión con una mejora delfuncionamiento cardíaco).Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, aumento de los títulos de anticuerposantinucleares, eosinofilia, reacciones de la piel, fotosensibilidad y otras respuestasdermatológicas con varios grados de severidad. Se han comunicado algunos casos dereacciones de la piel maculopapular, pénfigo, exacerbación de la psoriasis y reaccionestipo psoriático, exantema penfigoide o liquenoide, enantema, eritema multiforme, Síndromede Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia y onicólisis. Se han observadocasos ocasionales de pancreatitis o daño hepático (incluyendo insuficiencia hepáticaaguda).Valores de laboratorio: Reducción de moderada a severa del número de hematíes y de lahemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso neutropenia).En casos aislados se han producido anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia odepresión de la médula ósea.Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientescon insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (e.j. lupus eritematoso

o esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que pueden afectar alcuadro hemático (ver "Interacciones" y "Advertencias y precauciones de empleo").4.9. SobredosificaciónEn caso de sobredosificación, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión,bradicardia, shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.El tratamiento a aplicar dependerá de cómo y cuándo fue administrado el fármaco y deltipo y gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar elramipril que todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración deadsorbentes, sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funcionesvitales y orgánicas deberán controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones devigilancia intensiva. Además de la reposición del volumen y electrolitos se considerará laadministración de catecolaminas y de angiotensina II.No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pHurinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril oramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis ohemofiltración, consultar el apartado "Contraindicaciones".


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasEl ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzimadipeptidil-carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasaII). Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictoraactiva, angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivelplasmático y tisular.La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de labradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula laliberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción dealdosterona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a losefectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en la experimentación animal.Todavía no ha podido determinarse, en que medida esta acción también es responsablede ciertos efectos indeseables (p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta).En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetesmellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril alas dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoríapacientes no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70ml/min) y proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramiprilmostró una reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placeboa los 3 meses de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados conla dosis más alta de ramipril y con niveles de creatinina mayores.

Características farmacodinámicasLa administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterialperiférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renalni en el filtrado glomerular.La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presiónen posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se hadetectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.

MINISTERIOEl efecto máximo de una dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas despuésde la administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolongahabitualmente durante 24 horas.El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiestagradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor semantiene a lo largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbadoincremento (rebote) de la presión arterial.En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con unriesgo cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes deenfermedad cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedadvascular periférica) o debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional(microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos decolesterol HDL, fumador habitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día juntocon la terapia estándar a unos 9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostróque ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la incidencia del infarto demiocardio, ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la mortalidad total en un16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa el comienzo yprogresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgo de desarrollode la nefropatía, manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la población globalcomo en los diabéticos. Ramipril reduce también significativamente la aparición demicroalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de la población y en un 8% enlos diabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensos como ennormotensos.5.2. Propiedades farmacocinéticasEl profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de "primerpaso" que es esencial para la formación del único metabolito activo ramiprilato (hidrólisisque se efectúa principalmente en el hígado).Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado enramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformado enramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización delprofármaco, aproximadamente el 20% del ramipril administrado por vía oral esbiodisponible.Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente,aproximadamente el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces yaproximadamente el 60% por la orina.Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de ladosis ha sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50%se eliminó aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa deramiprilato, aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraronen la orina, indicando una eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%.Tras la administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares,aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos se excretó por laorina y por la bilis durante las primeras 24 horas.Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificadocomo ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril yramipril-dicetopiperacina representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidadtotal, de donde se infiere que el ramipril no metabolizado ascendía al 2%aproximadamente.Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril pasa a la leche materna.El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse através de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintasvías de eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La administraciónsimultánea de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción.Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 horadespués de su administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril esde aproximadamente 1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato sealcanzan de 2 a 4 horas después de la administración de ramipril.Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. Ladistribución inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3horas. Seguida por una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) yde una fase terminal con concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y unperíodo de vida media aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lentadisociación de ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanzaun estado de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas encondiciones de dosis múltiple.Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de90 litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato esde aproximadamente 500 litros.La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%aproximadamente.En probandos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato sonsimilares a las obtenidas con probandos sanos jóvenes.La excreción renal de ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y elaclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da comoresultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que disminuyen máslentamente que en las personas con función renal normal.Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepáticaretarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los nivelesplasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficienciacardíaca congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras laadministración oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad agudaLa administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con unaDL50 superior a 10.000 mg/Kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/Kg p.c. en elperro Beagle.

Toxicidad crónicaSe realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosisdiarias del orden de 40 mg/Kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos yanemia. A la dosis diaria de 3,2 mg/Kg o superiores, aparecieron algunas evidencias decambios en la morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos puedenser explicados en términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia.Dosis diarias de 2 mg/Kg fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofiatubular aparece sólo en rata pero no en perro y en mono.Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumentoreactivo de la producción de renina motivado por la reducción en la formación deangiotensina II) se detectó un pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro yen mono especialmente con dosis diarias de 250 mg/Kg o superiores. En perro y mono sehan encontrado signos de desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones delcuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosis diarias de 2,5 mg/Kg y 8 mg/Kgrespectivamente, sin efectos nocivos.Toxicología de la reproducciónLos estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaronpropiedades teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. Laadministración de ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjodaño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de unadosis de 50 mg/Kg p.c.Cuando los inhibidores de la ECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercertrimestre de la gestación, se han notificado casos algunas veces en conjunción conoligohidramnios (supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal) de efectosperjudiciales sobre el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial,hipoplasia pulmonar, contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria,insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte. También se observó en humanosprematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal,aunque no se puede asegurar que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición alos inhibidores de la ECA.

InmunotoxicologíaDe los ensayos de toxicología no se infiere ningún efecto inmunotóxico de ramipril.

MutagenicidadLos exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos decomprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas nigenotóxicas.

Potencial neoplásicoLos estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectostumorígenos.La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasiacelular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambiosmorfológicos, y no una respuesta neoplásica o preneoplásica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientesHipromelosa, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina, estearilfumaratode sodio.

6.2. IncompatibilidadesNo se han descrito.6.3. Período de validezLa caducidad es de 3 años para Carasel 1,25 mg, Carasel 2,5 mg y Carasel 5 mg. Lacaducidad es de 5 años para Carasel 10 mg.Ramipril no se debe administrar transcurridala fecha de caducidad declarada en el envase.6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo se requieren condiciones especiales para su conservación.6.5. Naturaleza y contenido del recipienteEnvase de 28 comprimidos de 1,25, 2,5, 5 y 10 mg, presentados en blister con envasecalendario.6.6. Instrucciones de uso y manipulaciónLos comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido, duranteo después de las comidas.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 ­ BARCELONA

8. NÚMERO (S) DE REGISTROCARASEL 1,25 mg Comprimidos: 59.566CARASEL 2,5 mg Comprimidos: 59.565CARASEL 5 mg Comprimidos: 59.567CARASEL 10 mg Comprimidos: 65.302

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

CARASEL 1,25, 2,5 y 5 mg Comprimidos: Octubre 1992CARASEL 10 mg Comprimidos: Marzo 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO ABRIL del 2004

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