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CARDIOXANE 500 mg polvo para solucion para perfusion, 1 vial

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

CARDIOXANE ­ RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

CARDIOXANE® 500 mg, polvo para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Dexrazoxano........................................................................................500,00 mgcomo su sal de hidrocloruro

Para un vial de polvo

Lista de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo liofilizado estéril, apirógeno, de blanco a blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de la cardiotoxicidad crónica acumulativa causada por el uso de doxorrubicina oepirrubicina en enfermos de cáncer metastásico y/o avanzado después de un tratamiento previocon antraciclinas.

4.2 Posología y forma de administración

CARDIOXANE se administra en perfusión intravenosa corta de 15 minutos de duración, quedebe iniciarse aproximadamente 30 minutos antes de la administración de antraciclinas, con unadosis igual a 20 veces el equivalente de doxorrubicina y 10 veces la dosis equivalente deepirrubicina.Por lo tanto, se recomienda que CARDIOXANE se administre a una dosis de 1000 mg/m2 cuandose utiliza la pauta de dosificación habitual de la doxorrubicina, de 50 mg/m2, o la de epirrubicinade 100 mg/m2.

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento decreatinina <40 ml/min), la dosis de dexrazoxano debe reducirse al 50%.

Insuficiencia hepática: La proporción de dosis debe mantenerse; es decir, si la dosis deantraciclina se reduce, la dosis de dexrazoxano debe reducirse consecuentemente.

Pacientes pediátricos: La experiencia en niños es limitada (véanse las secciones 5.1. y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al dexrazoxano.

Lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han notificado efectos mielosupresores con CARDIOXANE que pueden sumarse a los de laquimioterapia. Por lo tanto, es preciso llevar a cabo un control hematológico. La leucocitopenia yla trombocitopenia, por lo general, remiten rápidamente una vez concluido el tratamiento conCARDIOXANE.Con dosis más altas de quimioterapia, en las que la dosis de CARDIOXANE supera 1.000 mg/m2,la mielosupresión podría aumentar significativamente.

La eliminación del dexrazoxano y sus metabolitos activos podría disminuir en pacientes con unaclaramiento de creatinina reducido.

En ocasiones, se ha observado disfunción hepática en pacientes tratados con CARDIOXANE.Debe continuarse con la monitorización estándar cardiaca asociada al tratamiento condoxorrubicina o a la epirrubicina.

Hay pocos datos sobre el uso del dexrazoxano en combinación con tratamientos adyuvantes oquimioterapia con fines curativos; por lo tanto, se desconoce el efecto en la eficacia antitumoralen estas poblaciones (véase la sección 5.1).

No hay datos que respalden el uso del dexrazoxano en pacientes que hayan sufrido infarto demiocardio en los 12 últimos meses, insuficiencia cardiaca preexistente (incluida la insuficienciacardiaca clínica secundaria a un tratamiento con antraciclina), angina de pecho incontrolada ovalvulopatía cardiaca sintomática.

La combinación del dexrazoxano con quimioterapia podría provocar un mayor riesgo detromboembolia.

Puesto que el dexrazoxano es un agente citotóxico, los hombres sexualmente activos debencontinuar usando métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 3 meses después de finalizarel tratamiento con dexrazoxano.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónCARDIOXANE puede acrecentar la toxicidad hematológica producida por la quimioterapia o laradioterapia, y por ello es preciso realizar un control exhaustivo de las variables hematológicasdurante los dos primeros ciclos de tratamiento (véase el sección 4.4).

Los estudios de interacciones con el dexrazoxano son escasos. Los efectos en las enzimasCYP450 o los transportadores de fármacos no se han estudiado.

CARDIOXANE no debe mezclarse con ningún otro medicamento durante la perfusión.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del dexrazoxano en mujeres embarazadas. Losestudios en animales revelaron efectos embriotóxicos y teratogénicos (véase la sección 5.3 Datospreclínicos de seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. CARDIOXANE nodebe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Los pacientes con unavida sexual activa (tanto varones como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos segurosdurante el tratamiento. Los hombres deben continuar con los anticonceptivos durante al menos3 meses después de finalizar el tratamiento con CARDIOXANE (véase la sección 4.4).

No hay estudios en animales sobre la excreción del principio activo y/o sus metabolitos en laleche. Se desconoce si CARDIOXANE se excreta a través de la leche materna. Debido a laposibilidad de causar reacciones adversas graves en los lactantes expuestos a CARDIOXANE, lasmadres deben abstenerse de dar el pecho durante el tratamiento con CARDIOXANE (véase lasección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay datos sobre el efecto de CARDIOXANE en la capacidad de conducir vehículos o utilizarmaquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Con las dosis recomendadas para cardioprotección, CARDIOXANE, en combinación conantraciclinas, no aumentó la incidencia ni la gravedad de los signos clínicos de toxicidad de losregímenes con antraciclina, con la excepción de los efectos hematológicos que se notifican conmás frecuencia; por lo general, éstos son neutropenia que puede ser grave y a veces seria. Encasos muy raros, pueden ir asociados con trombocitopenia y/o anemia o incluso con aplasiamedular. No queda clara la contribución relativa de CARDIOXANE con los fármacos dequimioterapia.Los acontecimientos adversos más frecuentes (los que se producen en más del 10 % de lospacientes) notificados en los estudios clínicos de quimioterapia con antraciclina en monoterapia oen combinación con CARDIOXANE son trastornos gastrointestinales, trastornos de la sangre ydel sistema linfático, trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, y trastornosde la piel y del tejido subcutáneo (véase la tabla de acontecimientos adversos a continuación).Otros efectos no deseados notificados durante el uso de CARDIOXANE

Infecciones: infecciones en las vías respiratorias superiores y pulmonares, septicemia.

Trastornos del sistema inmunitario: efectos no deseados en un marco más amplio que sugierehipersensibilidad.

Trastornos vasculares: enfermedad tromboembólica venosa (flebitis, embolia pulmonar).

Trastornos generales y afección en el punto de administración: dolor, eritema, prurito, necrosiscutánea y flebitis.

Acontecimientos adversos observados en estudios clínicos

Los siguientes datos (véase la tabla a continuación) son los acontecimientos adversos observadosen más del 1 % de los 375 pacientes que reciben quimioterapia en combinación conCARDIOXANE durante los estudios clínicos y en 157 pacientes que reciben quimioterapia sola.En el grupo de combinación, se considera que los acontecimientos adversos están relacionadoscon las antraciclinas o CARDIOXANE y no concretamente con CARDIOXANE.

Pacientes y tratamientos

Pacientes que recibieron quimioterapia y CARDIOXANE (n=375):

· De éstos, el 76 % fue tratado de cáncer de mama y el 24 % de distintos cánceresavanzados.

· Tratamiento con CARDIOXANE: una dosis media de 1010 mg/m² (mediana:1000 mg/m²) en combinación con doxorrubicina y una dosis media de 941 mg/m²(mediana: 997 mg/m²) en combinación con epirrubicina.

· Tratamiento de quimioterapia recibido por los pacientes tratados de cáncer de mama: 45%de tratamiento de combinación con 50 mg/m² de doxorrubicina (principalmente con 5-fluorouracil y ciclofosfamida); 17 % con epirrubicina sola; 14 % de tratamiento decombinación con 60 ó 90 mg/m² de epirrubicina (principalmente con 5-fluorouracil yciclofosfamida)

· El tratamiento con quimioterapia en los pacientes con cánceres avanzados distintos alcáncer de mama: 18 % de tratamiento en monoterapia o combinación con 50 mg/m² dedoxorrubicina; 4% de doxorrubicina en monoterapia de 100 mg/m² + GCSF; 2% detratamiento complejo para el linfoma no hodgkiniano, incluyendo epirrubicina,mitoxantrona.

Pacientes que reciben sólo quimioterapia (n=157)Todos fueron tratados de cáncer de mama.

Tratamiento con quimioterapia recibido: 43% de epirrubicina en monoterapia con 120 mg/m²;33% de terapia de combinación con 50 mg/m² de doxorrubicina (principalmente con 5-fluorouracil y ciclofosfamida); 24 % de tratamiento de combinación con epirrubicina con 60 ó 90mg/m² (principalmente con 5-fluorouracil y ciclofosfamida).

Acontecimientos adversos frecuentes en >1 % de los pacientes que reciben quimioterapiasola o en combinación con CARDIOXANE

Quimioterapia y Quimioterapia solaAcontecimientos adversosTrastornos de la sangre y delsistema linfáticoAnemia 14% 18%Leucocitopenia 18% 24%Neutropenia 9% 20%Neutropenia febril 4% 8%Trombocitopenia 5% 8%Trastornos del metabolismo y de lanutriciónAnorexia 2% 4%Trastornos del sistema nerviosoParestesia 2% 4%Trastornos ocularesConjuntivitis 1% 3%Trastornos respiratorios, torácicosy mediastínicosDisnea 2% 3%Trastornos gastrointestinalesNáuseas 50% 54%Estomatitis 16% 34%Vómitos 51% 38%Estreñimiento 4% 10%Diarrea 9% 17%Dolor abdominal 2% 4%Dolor abdominal, superior 1% 2%Dispepsia 1% 3%Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneoAlopecia 72% 75%Trastorno de las uñas 2% 3%Trastornos generales y alteracionesen el lugar de administraciónAstenia 13% 27%Inflamación mucosa 3% 14%Pirexia 9% 13%Fatiga 4% 9%Malestar 8% 1%Pruebas de investigaciónDescenso en la fracción de eyección 3% 10%

No se ha estudiado de manera específica la dosis máxima tolerada (DMT) de dexrazoxano cuandose administra en monoterapia mediante perfusión corta cada tres semanas para cardioprotección.En estudios de dexrazoxano como citotóxico, se demuestra que la DMT depende de la posología ydel esquema de dosificación, y oscila entre los 3750 mg/m2, cuando se administran perfusionescortas en dosis divididas a lo largo de 3 días, y 7420 mg/m2 cuando se administra semanalmentedurante 4 semanas, con una limitación de las dosis derivada de la mielosupresión y de lasirregularidades de la función hepática. La DMT es menor en pacientes que previamente hanrecibido grandes cantidades de fármacos de quimioterapia, así como en aquellos coninmunosupresión preexistente (por ej.: SIDA).

Las siguientes son reacciones adversas notificadas cuando CARDIOXANE se administró en dosiscercanas a la DMT: neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos y un aumento en losparámetros hepáticos. Otros efectos tóxicos fueron malestar, fiebre baja, aumento de laeliminación urinaria de hierro y zinc, anemia, trastornos de la coagulación sanguínea, elevacióntransitoria de los triglicéridos séricos y de los niveles de amilasa y un descenso transitorio en elnivel de calcio sérico.

4.9 Sobredosis

Los signos y síntomas de la sobredosis con toda probabilidad consistirán en leucocitopenia,trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia. No existe un antídotoespecífico, y deberá aplicarse tratamiento sintomático.El tratamiento debe incluir profilaxis y tratamiento de infecciones, regulación de líquidos ymantenimiento de la nutrición.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos; códigoATC: V03AF02.

El mecanismo exacto por el cual el dexrazoxano tiene un efecto cardioprotector aún no se haelucidado por completo; sin embargo, basándose en las pruebas disponibles, se ha sugerido elsiguiente mecanismo. La cardiotoxicidad dependiente de la dosis observada durante laadministración de las antraciclinas se debe al estrés oxidativo de radicales libres ferrodependiente,inducidos por dichos fármacos, que actúan sobre el miocardio relativamente desprotegido. Eldexrazoxano, análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), se hidroliza en loscardiomiocitos transformándose en el metabolito de anillo abierto ICRF-198. Tanto eldexrazoxano (ICRF-187) como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos.Se admite de forma general que pueden ofrecer cardioprotección al actuar como captador de losiones metálicos, evitando que el complejo Fe3+-antraciclina entre en el ciclo de oxidorreducción yforme radicales reactivos.Las pruebas de los ensayos clínicos hasta la fecha sugieren un mayor beneficio cardioprotectorderivado del dexrazoxano a medida que aumenta la dosis acumulada de antraciclina.

El dexrazoxano no protege de la toxicidad no cardiaca provocada por las antraciclinas.

A partir de los datos disponibles, no está claro si el dexrazoxano altera la eficacia antitumoral delas antraciclinas. Basándose en los datos actuales, no hay pruebas claras de que la eficaciaantitumoral se vea negativamente afectada, pero no se ha observado un descenso en lasupervivencia global en el limitado seguimiento hasta la fecha.

La mayoría de los estudios clínicos controlados se realizaron en pacientes con cáncer de mamaavanzado. Se han revisado los datos de los adultos tratados en 8 estudios clínicos aleatorizadoscontrolados: 780 pacientes recibieron dexrazoxano más quimioterapia y 789 recibieron solamentequimioterapia. La tasa de mortandad del estudio fue superior con la combinación de dexrazoxanoy quimioterapia (5,0%) que la de la quimioterapia sola (3,4%). La diferencia no fueestadísticamente significativa y no hubo una causa coherente aparente; sin embargo, no se puededescartar la contribución del dexrazoxano a esa diferencia.

Pacientes pediátricos: hay pocos datos sobre la seguridad y la eficacia en niños. En un ensayoaleatorizado realizado en niños con alto riesgo de leucemia linfocítica se ha demostrado la eficacia

MINISTERIOcardioprotectora en base a los niveles de troponina T cardiaca como criterio de valoraciónsustitutivo del daño cardiaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa a pacientes oncológicos, la farmacocinética del dexrazoxanogeneralmente sigue un modelo abierto bi-compartimental, con eliminación de primer orden. Laconcentración plasmática máxima observada tras una perfusión de entre 12 y 15 minutos de1000 mg/m2 es de alrededor de 80 g/ml con un área bajo la curva (AUC) de concentración-tiempo de 130 ± 15 mg.h/L; a partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas decrecen,con una semivida media de 2,2 ± 1,2 horas. El volumen de distribución aparente es de 44,0 ±3,9 L, lo cual sugiere que el dexrazoxano se distribuye principalmente en todo el volumen de aguacorporal. El aclaramiento total del cuerpo en adultos se calcula que es de 14,4 ± 1,6 L/h.CARDIOXANE y sus metabolitos se detectaron en el plasma y en la orina de los animales y delos seres humanos. La mayor parte de la dosis administrada se excreta principalmente a través dela orina como dexrazoxano sin transformar. La excreción urinaria total del dexrazoxano sintransformar oscila entorno al 40%.

La unión del dexrazoxano con las proteínas plasmáticas es baja (2%), y no penetra en el líquidocefalorraquídeo de manera clínicamente significativa. La eliminación del principio activo puedeser menor en pacientes ancianos y pacientes con baja eliminación de creatinina. Los datos sobrelas interacciones farmacocinéticas son limitados con antineoplásicos que no sean doxorrubicina,epirrubicina, ciclofosfamida, 5- fluorouracil y paclitaxel. No se han realizado estudios enpacientes geriátricos ni en enfermos hepáticos o renales.

Pacientes pediátricos: los limitadísimos datos farmacocinéticos en niños indican que, aunque losniveles absolutos de eliminación sean mayores, los valores normalizados para el área de superficiecorporal no son significativamente diferentes a los de los adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos indican que, con la administración repetida de dexrazoxano, los órganosmás afectados son los de rápida división celular: la médula ósea, el tejido linfático, los testículos yla mucosa gastrointestinal. La pauta de dosificación de CARDIOXANE es un factor básico en elgrado de extensión de la toxicidad producida en el tejido. Se tolera mejor una única dosis alta quela misma dosis administrada varias veces al día. Se ha observado que el dexrazoxano poseeefectos mutagénicos, si bien no se ha estudiado su potencial cancerígeno. No obstante, laadministración prolongada de altas dosis de razoxano, la mezcla racémica de la que eldexrazoxano es el S(+)-enantiómero, ha provocado la aparición de neoplasias secundarias(principalmente, de leucemia mieloide aguda). Los estudios de reproducción en animales revelanque el razoxano es embriotóxico para los ratones, las ratas y los conejos, y teratogénico para lasratas y los ratones, aunque se utilizó una pauta diferente de la administrada a los humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

No aplicable

6.2 Incompatibilidades

Se desconoce que existan incompatibilidades con otros medicamentos. De cualquier forma, nodebe mezclarse CARDIOXANE con otros medicamentos durante la perfusión, aparte de losdiluyentes mencionados en el sección 6.6.

6.3 Período de validez

Antes de abrir:

3 años

Tras la reconstitución y la dilución del producto:

La estabilidad química y física en uso de CARDIOXANE reconstituido y diluido posteriormentees de 4 horas a 25 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, CARDIOXANE reconstituido y diluido posteriormentedebe utilizarse inmediatamente. De lo contrario, la responsabilidad del tiempo de conservación yde las condiciones del producto antes de su administración recae sobre el usuario y en cualquiermodo no deberá sobrepasar las 4 horas a una temperatura entre 2 y 8 ºC (en el frigorífico), conprotección de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el embalaje originalpara protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los viales (vidrio marrón de tipo I), que contienen 500 mg de polvo, están cerrados con un tapónde caucho clorobutílico y una cápsula de aluminio con una banda precortada. El producto vienedentro de otra caja de cartón. Se suministra en envases de 1 y 4 viales. No todos los tamaños deenvases pueden ser comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Recomendaciones para una manipulación segura

Los prescriptores, deben consultar las directrices nacionales o reconocidas sobre la manipulaciónde agentes citotóxicos cuando usen CARDIOXANE. La reconstitución sólo debe llevarla a caboel personal con formación en una zona designada citotóxica. Las embarazadas no debenmanipular el preparado.

Se recomienda usar guantes y otras prendas protectoras para evitar el contacto con la piel. Se handescrito reacciones cutáneas tras el contacto con CARDIOXANE. En caso de queCARDIOXANE entre en contacto directo con la piel o con las mucosas, lávese inmediatamente elárea afectada con abundante agua.

Preparación para administración intravenosa

MINISTERIOReconstitución de CARDIOXANE

Para la reconstitución, el contenido de cada uno de los viales debe disolverse en 25 ml de aguapara inyecciones. El contenido del vial se disuelve en pocos minutos agitándolo suavemente. Lasolución resultante presenta un pH de aproximadamente 1,6. Esta solución será nuevamentediluida antes de la administración al pacienteDilución de CARDIOXANE

Para evitar el riesgo de tromboflebitis en el punto de la inyección, es preciso diluirCARDIOXANE antes de la perfusión con una de las soluciones que se mencionan en la tabla quefigura a continuación. Preferiblemente conviene utilizar soluciones con un pH más alto. Elvolumen final debe ser proporcional al número de viales de CARDIOXANE utilizados y a lacantidad de solución de perfusión para la dilución, que puede oscilar entre los 25 ml y los 100 mlpor vial.La siguiente tabla resume el volumen final y el pH aproximado del producto reconstituido ydiluido de un vial y de cuatro viales de CARDIOXANE. Se indican a continuación los volúmenesmínimo y máximo de solución de perfusión que deben utilizarse por vial.Solución de perfusión Volumen de líquido Volumen Volumen pHutilizada para la utilizado para diluir 1 final a partir final a partir (aproximado)dilución vial de CARDIOXANE de un vial de cuatroRinger lactato 25 ml 50 ml 200 ml 2,2Lactato sódico 0,16M* 25 ml 50 ml 200 ml 2,9· El lactato sódico 11,2% debe diluirse con factor de 6 para conseguir una concentración de 0,16M.

Normalmente se recomienda, para aumentar el pH de la solución, la utilización de volúmenesmayores de dilución (con un máximo de 100 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 mlde CARDIOXANE reconstituido). Pueden utilizarse, en caso de resultar necesarios, volúmenesmenores (con un mínimo de 25 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 ml deCARDIOXANE reconstituido), en función del estado hemodinámico del paciente.CARDIOXANE es de un solo uso. Una vez que el producto se ha reconstituido y diluido, debeusarse inmediatamente o en las cuatro horas siguientes siempre y cuando se conserve a unatemperatura de entre 2 ºC y 8 ºC.En los casos en que la solución y su recipiente lo permitan, los fármacos de administraciónparenteral deben inspeccionarse visualmente para comprobar que no quedan grumos ni partículas.CARDIOXANE suele presentarse como una solución incolora a amarilla inmediatamente despuésde la reconstitución, si bien es posible observar cierta variabilidad del color con el tiempo, lo cualno indica pérdida de la actividad siempre y cuando el producto se haya mantenido conforme a lasrecomendaciones de conservación. No obstante, se recomienda eliminar el producto siinmediatamente después de la reconstitución no es incoloro o amarillo.

Eliminación

Toda solución sin utilizar debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales. Hay que tenercuidado y precaución al desechar los artículos usados para reconstituir y diluir CARDIOXANE.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona (España)

8. NÚMEROS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67673

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNMarzo 200610. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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