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CELLCEPT 250MG 100 CAPSULAS

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CellCept, 250 mg, cápsulas.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 250 mg de micofenolato mofetilo.

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.Cápsulas CellCept: oblongas, de color azul/marrón, con la inscripción "CellCept 250" en la tapa de lacápsula y el "logotipo de la Compañía" en el cuerpo de la cápsula.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CellCept, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazoagudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con CellCept debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados entrasplantes.

Uso en trasplante renal:

Adultos: el inicio de la administración de CellCept por vía oral debe realizarse en las 72 horas siguientesal trasplante. La dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dos veces al día(dosis diaria total = 2 g).

Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años): la dosis recomendada de micofenolato mofetilo es de600 mg/m2, administrada dos veces al día por vía oral (hasta un máximo de 2 g diarios). Las cápsulas deCellCept deben prescribirse únicamente a pacientes con una superficie corporal de 1,25 m2 comomínimo. Los pacientes con una superficie corporal de 1,25 a 1,5 m2 deben recibir una dosis de 750 mgdos veces al día de CellCept cápsulas (dosis diaria total = 1,5 g). Los pacientes con una superficiecorporal mayor de 1,5 m2 deben recibir una dosis de 1 g dos veces al día CellCept cápsulas (dosis diariatotal = 2 g). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia en este grupo deedad (ver sección 4.8), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario efectuar reduccionesde dosis temporales o interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores clínicosrelevantes incluyendo la gravedad del evento.

Niños (< 2 años): existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños con una edad inferior a los2 años. Estos son insuficientes para realizar recomendaciones posológicas y por consiguiente, no serecomienda su uso en este grupo de edad.

Uso en trasplante cardíaco:

Adultos: el inicio de la administración de CellCept por vía oral debe realizarse en los 5 días siguientes altrasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 gadministrados dos veces al día (dosis diaria total = 3 g).

Niños: No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.

Uso en trasplante hepático:

Adultos: se debe administrar CellCept IV durante los 4 días siguientes al transplante hepático,posteriormente se comenzará con la administración de CellCept oral, tan pronto como ésta sea tolerada.La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dosveces al día (dosis total diaria = 3 g).

Niños: No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con trasplante hepático.

Uso en ancianos ( 65 años): la dosis recomendada en ancianos es de 1 g administrado dos veces al díaen el trasplante renal y 1,5 g dos veces al día en los trasplantes cardíaco y hepático.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: en pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renalcrónica grave (filtración glomerular < 25 ml·min-1·1,73 m-2), deben evitarse dosis superiores a 1 g dosveces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente aestos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos en pacientes con retraso funcional del riñóntrasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No existen datos sobre los pacientes sometidos atrasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave: los pacientes sometidos a trasplante renal conenfermedad grave del parénquima hepático no precisan ajuste de dosis. No existen datos sobre lospacientes sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave de parénquima hepático.

Tratamiento durante episodios de rechazo: el ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo delmicofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética delMPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con CellCept. No hay fundamentospara ajustar la dosis de CellCept tras el rechazo del corazón trasplantado. No se dispone de datosfarmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.

4.3 Contraindicaciones

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a CellCept (ver sección 4.8). Por consiguiente, estemedicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo o al ácidomicofenólico.

CellCept está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

Para información sobre su uso durante el embarazo así como las medidas contraceptivas a adoptar versección 4.6.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que reciben CellCept como parte de un tratamiento inmunosupresor en combinación conotros medicamentos, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, enespecial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración dela inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general paraminimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV medianteel uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.

Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con CellCept que comuniquen inmediatamentecualquier evidencia de infección, contusiones no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestaciónde depresión de la médula ósea.

La supresión excesiva del sistema inmunitario aumenta la vulnerabilidad a las infecciones, incluyendoinfecciones oportunistas, infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con Cellcept se han notificado casos, alguno de ellos mortales, deLeucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). En general, los casos notificados presentaban factoresde riesgo para la LMP, como tratamiento inmunosupresor y función inmune deteriorada. En pacientesinmunodeprimidos que presenten síntomas neurológicos, los clínicos deben tener en cuenta la LMP a lahora de realizar un diagnostico diferencial, y estaría indicado desde un punto de vista clínico realizar unaconsulta con el neurólogo.En los pacientes que desarrollen LPM, se debe considerar reducir la inmunosupresión total.Sin embargo, en pacientes trasplantados, reducir la inmunosupresión puede suponer un riesgo de rechazodel injerto.

Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con CellCept debido a la neutropenia, la cual podríaestar relacionada con el propio CellCept, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, ocon la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con CellCept se deben realizarhemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los mesessegundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año.Se debería interrumpir o finalizar el tratamiento con CellCept si se desarrollase la neutropenia (recuentoabsoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/microlitro).

Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con CellCept las vacunaciones pueden sermenos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico deberá observar las directricesnacionales para la vacunación contra la gripe.

Se ha relacionado CellCept con un aumento en la incidencia de efectos adversos en el aparato digestivo,entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragiasy perforaciones. Por este motivo CellCept debe administrarse con precaución en pacientes conenfermedad activa grave del aparato digestivo.

CellCept es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenada (IMPDH). Por lo que, en teoría,debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guaninafosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan yKelley-Seegmiller.

No se recomienda administrar CellCept al mismo tiempo que azatioprina, ya que su administraciónconcomitante no se ha estudiado.

Teniendo en cuenta la reducción significativa del AUC del MPA que produce la colestiramina, laadministración concomitante de CellCept y medicamentos que interfieran en la recirculaciónenterohepática debe llevarse a cabo con precaución, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia deCellCept.

No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de micofenolato mofetilo en combinación contacrolimus o sirolimus (ver también sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Aciclovir: se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administra conmicofenolato mofetilo que cuando se administra aciclovir sólo. Los cambios en la farmacocinética del

4MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumentos del MPAG entorno al 8 %) y nose consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG yaciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolatomofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. valaciclovir compitan en la secreción tubular y se eleve aúnmás la concentración de ambas sustancias.

Antiácidos con hidróxidos de magnesio y aluminio: la absorción del micofenolato mofetilo disminuyótras su administración con antiácidos.

Colestiramina: tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo a sujetossanos tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, se observó ladisminución del AUC del MPA en un 40% (ver sección 4.4 y sección 5.2). Se deberá tener precaucióncuando se administren conjuntamente debido a su potencial para reducir la eficacia de CellCept.

Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática: se debe tener precaución cuando seempleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática, debido a su potencial parareducir la eficacia de CellCept.

Ciclosporina A: la farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas amicofenolato mofetilo.Sin embargo, si se cesa la administración concomitante de ciclosporina, es previsible un aumento delAUC del MPA entorno al 30%.

Ganciclovir: teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a lasdosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos dela insuficiencia renal en la farmacocinética del CellCept (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevéque la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de lasecreción tubular renal) de lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Comono hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no esnecesario ajustar la dosis de CellCept. Se debería considerar las recomendaciones de dosis deganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficienciarenal y que estén siendo tratados con CellCept y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej.valganciclovir.

Anticonceptivos orales: la farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no sevieron modificadas por la administración simultánea de CellCept (ver además sección 5.2).

Rifampicina: En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de Cellcept yrifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70% (AUC 0-12h). Por lotanto, se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de CellCept enconsecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.

Sirolimus: en pacientes sometidos a trasplante renal, la administración concomitante de Cellcept conciclosporina redujo la exposición al MPA en un 30-50% en comparación con los pacientes que habíanrecibido la combinación de sirolimus y dosis similares de Cellcept (ver además sección 4.4).

Sevelamer: la administración concomitante de Cellcept con sevelamer disminuyó la Cmax del MPA y elAUC 0-12 en un 30% y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej: rechazo del injerto). Sinembargo, se recomendó administrar Cellcept al menos una hora antes o tres horas después del uso desevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfastosolo existen datos de Cellcept con sevelamer.

Trimetoprim/sulfametoxazol: no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.

Norfloxacino y metronidazol: no se ha observado interacción significativa en la administraciónconcomitante de Cellcept con norfloxacina o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin embargo,

norfloxacina y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30%tras una dosis única de Cellcept.

Tacrolimus:En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con Cellcept ytacrolimus, el AUC y la Cmáx del MPA no se vieron afectados de forma significativa por laadministración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un20% en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de Cellcept (1,5 g dos veces aldía) a pacientes tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes con transplante renal, laconcentración de tacrolimus no pareció verse alterada por Cellcept (ver además sección 4.4).

Otras interacciones: la administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en mono eleva altriple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal puedencompetir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de laotra sustancia sujeta a secreción tubular.

Vacunas de organismos vivos: las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes conuna respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida(ver también sección 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

Se recomienda no iniciar el tratamiento con CellCept hasta disponer de una prueba de embarazonegativa. Se debe utilizar un tratamiento anticonceptivo efectivo antes de comenzar el tratamiento, a lolargo del mismo, y durante las seis semanas siguientes a la terminación del tratamiento con CellCept (versección 4.5). Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedarembarazadas.

No se recomienda el uso de CellCept durante el embarazo, quedando reservado solo para aquellos casosen los que no haya disponible un tratamiento alternativo más adecuado. CellCept solo se debería usardurante el embarazo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Se dispone dedatos limitados del uso de CellCept en mujeres embarazadas. No obstante, se han notificado casos demalformaciones congénitas en hijos de pacientes tratados durante el embarazo con Cellcept encombinación con otros inmunosupresores, incluyendo malformaciones de oídos, p.ej. carencia del oídoexterno/medio o con anomalía en la formación. Se han notificado casos de abortos espontáneos enpacientes tratados con Cellcept.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (versección 5.3).

En ratas lactantes se ha demostrado que el micofenolato mofetilo se elimina en la leche. No se sabe siesta sustancia se elimina en la leche humana. CellCept está contraindicado en mujeres durante el periodode lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al micofenolato mofetilo en niñoslactantes (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Elperfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas indican que es improbable tal efecto.

4.8 Reacciones adversas

Entre las siguientes reacciones adversas se incluyen las reacciones adversas ocurridas durante losensayos clínicos:Las principales reacciones adversas, asociadas a la administración de CellCept en combinación conciclosporina y corticosteroides, consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; se han observado,además, indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4).

Neoplasias Malignas:Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos que incluyenCellCept tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en lapiel (ver sección 4.4). Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6 % de lospacientes que recibían CellCept (2 g ó 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, enensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a losque se les hizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo almelanoma, en el 3,6 % de los pacientes; se observaron otros tipos de neoplasias malignas en el 1,1 % delos pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco nomostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con losdatos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año pero inferiora 3 años.

Infecciones oportunistas:Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgoaumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones oportunistas más comunesen pacientes tratados con CellCept (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores detectadas en losensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático, a losque se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron candida mucocutánea, viremia/síndrome porCMV y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %.

Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años):En un ensayo clínico, que incluía a 92 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 2 y los 18años, tratados dos veces al día con 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral, el tipoy la frecuencia de las reacciones adversas fueron, por lo general, similares a aquellas observadas enpacientes adultos tratados con 1 g de CellCept dos veces al día. No obstante, las siguientes reaccionesadversas relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica,particularmente en niños menores de 6 años de edad, que en la de adultos: diarreas, sepsis, leucopenia,anemia, e infección.

Pacientes ancianos ( 65 años):Los pacientes ancianos ( 65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas alfármaco debido a la inmunosupresión. Los pacientes ancianos que reciben CellCept como parte de unrégimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones(incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinalesy edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes.

Otras reacciones adversas:En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadascon CellCept, notificadas en 1/10 y en 1/100 a < 1/10 de los pacientes tratados con CellCept enlos ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático.

Reacciones Adversas, Probablemente o Posiblemente Relacionadas con CellCept, Notificadas enPacientes Tratados con CellCept en los Ensayos Clínicos en Trasplante Renal, Cardíaco yHepático, cuando se Usa en Asociación con Ciclosporina y Corticosteroides

Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican dentro de cadaintervalo de frecuencia , usando las siguientes categorías: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, <1/1.000); muy raras(<1/10.000), no conocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reaccionesadversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación por órgano y sistema Reacciones adversas al fármaco

Infecciones e Muy Sepsis, candidiasis gastrointestinal, infección del tractoinfestaciones frecuentes urinario, herpes simplex, herpes zoster

Clasificación por órgano y sistema Reacciones adversas al fármaco

Frecuentes Neumonía, síndrome gripal, infección del tractoNeoplasias benignas, Muy -malignas y no frecuentesespecificadas (incl Frecuentes Cáncer cutáneo, tumor benigno de pielquistes y pólipos)Trastornos de la Muy Leucopenia, trombocitopenia, anemiasangre y del sistema frecuenteslinfático Frecuentes Pancitopenia, leucocitosis

Trastornos del Muy -metabolismo y de la frecuentesnutrición Frecuentes Acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglicemia,Trastornos Muy -psiquiátricos frecuentesTrastornos del sistema Muy -nervioso frecuentesTrastornos cardíacos Muy -Trastornos vasculares Muy -Trastornos Muy -respiratorios, torácicos frecuentesy mediastínicos Frecuentes Derrame pleural, disnea, tosTrastornos Muy Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseasgastrointestinales frecuentesTrastornos Muy -hepatobiliares frecuentesTrastornos de la piel y Muy -del tejido subcutáneo frecuentesTrastornos Muy -musculoesqueléticos y frecuentesdel tejido conjuntivo Frecuentes ArtralgiaTrastornos renales y Muy -urinarios frecuentes

Clasificación por órgano y sistema Reacciones adversas al fármaco

Trastornos generales y Muy -alteraciones en el frecuenteslugar de Frecuentes Edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar general, asteniaadministraciónExploraciones Muy -complementarias frecuentesNota: 501 (2 g diarios de CellCept), 289 (3 g diarios de CellCept) y 277 (2 g diarios de CellCept IV/3 g diarios de CellCeptoral) pacientes fueron tratados en ensayos en fase III para la prevención del rechazo en trasplante renal, cardíaco y hepáticorespectivamente.

Los siguientes efectos adversos incluyen las reacciones adversas ocurridas durante la experienciaposterior a la comercialización:Los tipos de reacciones adversas notificadas tras la comercialización de CellCept, son similares a lasobservadas en los ensayos controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación, se describenreacciones adversas adicionales, notificadas tras la comercialización, con las frecuencias correspondientes,si se conocen, dentro de paréntesis.

Aparato digestivo: colitis (incluye colitis por citomegalovirus), (1/100, <1/10), pancreatitis, (1/100,<1/10), y atrofia de las vellosidades intestinales.

Alteraciones relacionadas con la inmunosupresión: infecciones graves con riesgo para la vida comomeningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. En pacientes tratados con Cellceptse han notificado casos, alguno de ellos mortales, de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). Engeneral, los casos notificados presentaban factores de riesgo para la LMP, como tratamiento inmunosupresor yfunción inmune deteriorada..Se ha comunicado agranulocitosis (1/1000, <1/100) y neutropenia, por lo que se aconseja monitorizarregularmente a los pacientes en tratamiento con CellCept (ver sección 4.4). Se han notificado casos deanemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con CellCept, algunos de los cuales hanprovocado la muerte.

Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edemaangioneurótico y reacción anafiláctica.

Trastornos congénitos: para más información ver sección 4.6.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante laexperiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. Enlos casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones adversas, estas reacciones estaban dentrodel perfil de seguridad conocido del medicamento.

Se cree que una sobredosis de micofenolato mofetilo posiblemente podría producir una sobresupresióndel sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (versección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de CellCept (versección 4.4).

No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG porhemodiálisis. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPAdisminuyendo la re-circulación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores, código ATC: L04AA06

El micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor potente,selectivo, no competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa; inhibe, por tanto, lasíntesis de novo del nucleótido guanosina no incorporandose al ADN. El MPA tiene unos efectoscitostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células ya que los linfocitos T y B dependen deuna manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos decélulas pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, el micofenolato mofetilo se absorbe rápida y ampliamente; a continuación setransforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. Laactividad inmunosupresora de CellCept está correlacionada con la concentración del MPA, según haquedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. Labiodisponibilidad media del micofenolato mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA,es del 94 % en comparación con la del micofenolato mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieronningún efecto en el grado de absorción (AUC del MPA) del micofenolato mofetilo administrado a dosisde 1,5 g, dos veces al día, a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución deaproximadamente el 40 % en la Cmáx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato mofetilo no esdetectable sistémicamente en el plasma tras su administración oral. El MPA, a concentracionesclínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97 %.

Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de laconcentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6 - 12 horas de la administración. Conla co-administración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC delMPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante.

El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa, para formar el glucurónido fenólicodel MPA (MPAG), sin actividad farmacológica.

La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1 % de ladosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetilo radiomarcado, la recuperación de ladosis administrada es completa. Un 93 % de la dosis se recuperó en la orina y un 6 % en las heces. Lamayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta por la orina en forma de MPAG.

El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico.Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 microgramo/ml), se eliminanpequeñas cantidades del mismo.

En el postoperatorio inmediato (< 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplanterenal, cardíaco y hepático tienen unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30 % masbajo y una Cmax aproximadamente un 40 % mas baja que en el periodo postoperatorio tardío (3-6 mesesposteriores al trasplante).

Insuficiencia renal:En un ensayo a dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los individuos con insuficienciarenal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml·min-1·1,73 m-2), el valor medio del AUC para el MPAplasmático fue de un 28 - 75% superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menordeterioro renal. Sin embargo, el valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos coninsuficiencia renal grave, fue 3 - 6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leveo en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha

10estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficienciarenal crónica grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático coninsuficiencia renal crónica grave.

Retraso de la función renal del injerto:En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC (0-12) del MPA fuecomparable al observado en los pacientes sin retraso funcional postrasplante. Asimismo, el valor mediodel AUC (0-12) del MPAG fue 2 - 3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retraso de lafunción del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasmadel MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar unajuste de la dosis de CellCept.

Insuficiencia hepática:En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática delMPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos dela hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sinembargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puedetener un efecto diferente.

Niños y adolescentes (entre 2 y 18 años):Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos de 49 pacientes pediátricos con trasplante renal,tratados dos veces al día con 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral. Con estadosis se alcanzaron valores del AUC del MPA similares a los observados en pacientes adultos contrasplante renal, tratados con 1 g de CellCept dos veces al día, en los periodos post-trasplante inicial ytardío. Los valores del AUC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los periodospost-trasplante inicial y tardío.

Pacientes ancianos ( 65 años):No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de CellCept en pacientes ancianos.

Anticonceptivos orales:La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada por la administración conjunta conCellCept (ver además sección 4.5). En un ensayo realizado en 18 mujeres (que no tomaban otroinmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamenteCellCept (1 g, dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de CellCept sobre lacapacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de LH, FSH yprogesterona no se vieron afectados significativamente.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En modelos experimentales, el micofenolato mofetilo no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayadaen los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente 2- 3 veces la exposiciónsistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de2 g/ día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos atrasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día.

Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test delmicronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetilo tenía potencial para causaraberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p.ej.inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica enotros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.

El micofenolato mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta20 mg·kg-1·día-1. La exposición sistémica a esta dosis representa 2-3 veces la exposición clínica a ladosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3 a 2 veces la

11exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco.En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de4,5 mg·kg-1·día-1 causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en laprimera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a estadosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en lospacientes sometidos a trasplante renal y de 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad yla reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.

En los estudios de teratogenia se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de6 mg·kg-1· día-1 (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 mg·kg-1·día-1 (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñonesectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposiciónsistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a ladosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces laexposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco.

Ver sección 4.6.

Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudiostoxicológicos realizados con micofenolato mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos seobservaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con ladosis recomendada de 2 g/día en trasplantados renales. En el perro se observaron efectosgastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a ladosis recomendada. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a omayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales queconcuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato mofetilo parece estarde acuerdo con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahoraproporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (ver sección 4.8).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cápsulas de CellCept:almidón de maíz pregelatinizadocroscarmelosa sódicapovidona (K-90)estearato magnésico

Envoltura de la cápsula:gelatinaíndigo carmín (E132)óxido de hierro amarillo (E172)óxido de hierro rojo (E172)dióxido de titanio (E171)óxido de hierro negro (E172)hidróxido de potasiogoma laca.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de lahumedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

CellCept 250 mg cápsulas: 1 estuche contiene 100 cápsulas (en blísters de 10 unidades).

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Dado que se ha observado efecto teratogénico para el micofenolato mofetilo en la rata y el conejo, nodeben abrirse o triturarse las cápsulas de CellCept. Evítese la inhalación del polvo contenido en lascápsulas de CellCept, así como el contacto directo con la piel o las mucosas. En caso de contacto, lávesela parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben lavarse con agua corriente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited6 Falcon WayShire ParkWelwyn Garden CityAL7 1TWReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/005/001 CellCept (100 cápsulas)EU/1/96/005/003 CellCept (300 cápsulas)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 de febrero de 1996Fecha de la última renovación: 14 de febrero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CellCept, 500 mg, polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene el equivalente a 500 mg de micofenolato mofetilo (clorhidrato).

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.CellCept 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión debe ser reconstituido yposteriormente diluido con una solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %, antes de laadministración al paciente (ver sección 6.6).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CellCept 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión, en combinación conciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante enpacientes sometidos a trasplante alogénico renal o hepático.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con CellCept debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificadosen trasplantes.

ADVERTENCIA: LA SOLUCIÓN INTRAVENOSA DE CELLCEPT NUNCA DEBE SERADMINISTRADA MEDIANTE INYECCIÓN INTRAVENOSA RÁPIDA O EN BOLUS.

CellCept 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión es una forma farmacéuticaalternativa a las formas orales de CellCept (cápsulas, comprimidos y polvo para suspensión oral) quepuede ser administrada durante 14 días. La dosis inicial de CellCept 500 mg polvo para concentradopara solución para perfusión debe administrarse, dentro de las 24 horas siguientes al trasplante.

Tras la reconstitución hasta una concentración de 6 mg/ml, CellCept 500 mg polvo para concentradopara solución para perfusión se debe administrar mediante perfusión intravenosa lenta en un períodosuperior a 2 horas, bien en vena periférica o en vena central (ver sección 6.6).

Uso en trasplante renal: la dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dosveces al día (dosis diaria total = 2 g).

Uso en trasplante hepático: la dosis recomendada de CellCept para su perfusión en pacientes sometidos atrasplante hepático es de 1 g administrados 2 veces al día (dosis total diaria = 2 g). Se debe continuar laadministración de CellCept IV durante los 4 días siguientes al trasplante hepático, posteriormente secomenzará con la administración de CellCept oral, tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral deCellCept recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dosveces al día (dosis total diaria = 3 g).

14Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia de CellCept para perfusión en pacientespediátricos. No se dispone de datos farmacocinéticos sobre trasplantes renales en pediatría conCellCept para perfusión. No hay datos farmacocinéticos disponibles posteriores a trasplante hepático enpediatría.

Uso en ancianos ( 65 años): la dosis recomendada en ancianos sometidos a trasplante renal o hepáticoes de 1 g administrado dos veces al día.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: en pacientes sometidos a trasplante renal con insuficienciarenal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml·min-1·1,73 m-2), deben evitarse dosis superiores a1 g dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observarcuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos en pacientes con retrasofuncional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No existen datos sobre lospacientes sometidos a trasplante hepático con insuficiencia renal crónica grave.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave: los pacientes trasplantados renales con enfermedadgrave del parénquima hepático no precisan ajuste de dosis.

Tratamiento durante los episodios de rechazo: el ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo delmicofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética delMPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con CellCept. No se dispone dedatos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.

4.3 Contraindicaciones

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a CellCept (ver sección 4.8). Por consiguiente, estemedicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo o alácido micofenólico. CellCept 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión estácontraindicado en pacientes que sean alérgicos al polisorbato 80.

CellCept está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

Para información sobre su uso durante el embarazo así como las medidas contraceptivas a adoptar versección 4.6.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que reciben CellCept como parte de un tratamiento inmunosupresor en combinación conotros medicamentos presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, enespecial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duraciónde la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general paraminimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV medianteel uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.

Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con CellCept que comuniquen inmediatamentecualquier evidencia de infección, contusiones no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestaciónde depresión de la médula ósea.

La supresión excesiva del sistema inmunitario aumenta la vulnerabilidad a las infecciones, incluyendoinfecciones oportunistas, infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con Cellcept se han notificado casos, alguno de ellos mortales, deLeucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). En general, los casos notificados presentaban factoresde riesgo para la LMP, como tratamiento inmunosupresor y función inmune deteriorada. En pacientesinmunodeprimidos que presenten síntomas neurológicos, los clínicos deben tener en cuenta la LMP a lahora de realizar un diagnostico diferencial, y estaría indicado desde un punto de vista clínico realizar unaconsulta con el neurólogo.

15En los pacientes que desarrollen LPM, se debe considerar reducir la inmunosupresión total.Sin embargo, en pacientes trasplantados, reducir la inmunosupresión puede suponer un riesgo de rechazodel injerto.

Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con CellCept debido a la neutropenia, la cual podríaestar relacionada con el propio CellCept, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, ocon la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con CellCept se deben realizarhemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los mesessegundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primeraño. Se debería interrumpir o finalizar el tratamiento con CellCept si se desarrollase la neutropenia(recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/microlitro).

Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con CellCept las vacunaciones pueden sermenos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico deberá observar las directricesnacionales para la vacunación contra la gripe.

Se ha relacionado CellCept con un aumento en la incidencia de efectos adversos en el aparatodigestivo, entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal,hemorragias y perforaciones. Por este motivo CellCept debe administrarse con precaución enpacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.

CellCept es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por lo que, en teoría,debe evitarse su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guaninafosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan yKelley-Seegmiller.

No se recomienda administrar CellCept al mismo tiempo que azatioprina, ya que su administraciónconcomitante no se ha estudiado.

Teniendo en cuenta la reducción significativa del AUC del MPA que produce la colestiramina, laadministración concomitante de CellCept y medicamentos que interfieran en la recirculaciónenterohepática debe llevarse a cabo con precación, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia deCellCept. Se prevé algún grado de recirculación enterohepática tras la administración intravenosa deCellCept.

No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de micofenolato mofetilo en combinación contacrolimus o sirolimus (ver también sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Aciclovir: se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administra conmicofenolato mofetilo que cuando se administra aciclovir sólo. Los cambios en la farmacocinética delMPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumentos del MPAG entorno al 8 %) y nose consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG yaciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolatomofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. valaciclovir compitan en la secreción tubular y, comoconsecuencia, se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.

Colestiramina: tras la administración oral de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo asujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día durante 4 días, se observóla disminución del AUC del MPA en un 40 % (ver secciones 4.4 y 5.2). Se deberá tener precaucióncuando se administren conjuntamente debido a su potencial para reducir la eficacia de CellCept.

16Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática: se debe tener precaución cuando seempleen medicamentos que interfieran con la circulación enterohepática, debido a su potencial parareducir la eficacia de CellCept.

Ciclosporina A: la farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas amicofenolato mofetilo.Sin embargo, si se cesa la administración concomitante con ciclosporina, es previsible un aumento delAUC del MPA entorno al 30%.

Ganciclovir: teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a lasdosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos dela insuficiencia renal en la farmacocinética del CellCept (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevéque la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de lasecreción tubular renal) de lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Comono hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no esnecesario ajustar la dosis de CellCept. Se debería considerar las recomendaciones de dosis deganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficienciarenal y que estén siendo tratados con CellCept y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej.valganciclovir.

Anticonceptivos orales: la farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no sevieron modificadas por la administración simultánea de CellCept (ver además sección 5.2).

Rifampicina: En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de Cellcept yrifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70% (AUC 0-12h). Por lotanto, se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de CellCept enconsecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.

Sirolimus: en pacientes sometidos a trasplante renal, la administración concomitante de Cellcept conciclosporina redujo la exposición al MPA en un 30-50% en comparación con los pacientes que habíanrecibido la combinación de sirolimus y dosis similares de Cellcept (ver además sección 4.4).

Sevelamer: la administración concomitante de Cellcept con sevelamer disminuyó la Cmax del MPA ydel AUC 0-12 en un 30% y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej: rechazo del injerto).Sin embargo, se recomendó administrar Cellcept al menos una hora antes o tres horas después del uso desevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfastosolo existen datos de Cellcept con sevelamer.

Trimetoprim/sulfametoxazol: no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.

Norfloxacino y metronidazol: no se ha observado interacción significativa en la administraciónconcomitante separada de Cellcept con norfloxacina o con metronidazol en voluntarios sanos. Sinembargo, norfloxacina y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamenteun 30% tras una dosis única de Cellcept.

Tacrolimus:En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con Cellcept ytacrolimus, el AUC y la Cmáx del MPA no se vieron afectados de forma significativa por laadministración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un20% en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de Cellcept (1,5 g dos veces aldía) a pacientes tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes con transplante renal, laconcentración de tacrolimus no pareció verse alterada por Cellcept (ver además sección 4.4).

Otras interacciones: la administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en mono elevaal triple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renalpueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas deMPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.

Vacunas de organismos vivos: las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes conuna respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida.Ver también sección 4.4.

4.6 Embarazo y lactancia

Se recomienda no iniciar el tratamiento con CellCept hasta disponer de una prueba de embarazonegativa. Se debe utilizar un tratamiento anticonceptivo efectivo antes de comenzar el tratamiento, a lolargo del mismo, y durante las seis semanas siguientes a la terminación del tratamiento con CellCept (versección 4.5). Debe indicarse a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso dequedar embarazadas.

No se recomienda el uso de CellCept durante el embarazo, quedando reservado solo para aquellos casosen los que no haya disponible un tratamiento alternativo más adecuado. CellCept solo se debería usardurante el embarazo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Se dispone dedatoslimitados del uso de CellCept en mujeres embarazadas. No obstante, se han notificado casos demalformaciones congénitas en hijos de pacientes tratados durante el embarazo con Cellcept encombinación con otros inmunosupresores, incluyendo malformaciones de oídos, p.ej. carencia del oídoexterno/medio o con anomalía en la formación. Se han notificado casos de abortos espontáneos enpacientes tratados con Cellcept. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (versección 5.3).

En ratas lactantes se ha demostrado que el micofenolato mofetilo se elimina en la leche. No se sabe siesta sustancia se elimina en la leche humana. CellCept está contraindicado en mujeres durante el periodode lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al micofenolato mofetilo en niñoslactantes (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Elperfil farmacodinámico y las reacciones adversas descritas indican que es improbable tal efecto.

4.8 Reacciones adversas

Entre las siguientes reacciones adversas se incluyen las reacciones adversas ocurridas durante losensayos clínicos:Las principales reacciones adversas, asociadas a la administración de CellCept en combinación conciclosporina y corticosteroides, consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; se han observado,además, indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4). El perfil dereacciones adversas, asociado a la administración de CellCept 500 mg polvo para concentrado parasolución para perfusión, ha mostrado ser similar al observado tras la administración oral.

Neoplasias malignas:Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos que incluyenCellCept tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en lapiel (ver sección 4.4). Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,6 % de lospacientes que recibían CellCept (2 g ó 3 g diarios) en combinación con otros inmunosupresores, enensayos clínicos de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se leshizo seguimiento durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el3,6 % de los pacientes; se observaron otros tipos de neoplasias malignas en el 1,1 % de los pacientes.Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningúncambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. Elseguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año pero inferior a 3 años.

Infecciones oportunistas:Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas; este riesgoaumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4 o). Las infecciones oportunistas más

18comunes en pacientes tratados con CellCept (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresoresdetectadas en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco yhepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron candida mucocutánea,viremia/síndrome por CMV y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome porCMV fue del 13,5 %.

Pacientes ancianos ( 65 años):Los pacientes ancianos ( 65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversasdebido a la inmunosupresión. Los pacientes ancianos que reciben CellCept como parte de un régimeninmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendola enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edemapulmonar, en comparación con individuos jóvenes.

Otras reacciones adversas:Los siguientes datos se refieren a la experiencia en seguridad del CellCept oral en pacientes sometidos atrasplante renal. Los datos correspondientes a los pacientes sometidos a trasplante hepático se hanobtenido tras la administración intravenosa de CellCept hasta un máximo de 14 días, seguida deadministración oral. En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas, probablemente oposiblemente relacionadas con CellCept, notificadas en 1/10 y en 1/100 a < 1/10 de los pacientestratados con CellCept en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con2 g) y hepático.

Reacciones Adversas, Probablemente o Posiblemente Relacionadas con CellCept, Notificadas enPacientes Tratados con CellCept en los Ensayos Clínicos en Trasplante Renal y Hepático,cuando se Usa en Asociación con Ciclosporina y Corticosteroides

Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican dentro de cadaintervalo de frecuencia usando las siguientes categorías: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100< 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 < 1/100); raras ( 1/10.000 <1/1.000); muy raras (<1/10.000), noconocidas ( no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas seenumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación por órgano y sistema Reacciones adversas al fármaco

Infecciones e Muy Sepsis, candidiasis gastrointestinal, infección del tractoinfestaciones frecuentes urinario, herpes simplex, herpes zosterNeoplasias benignas, Muy -malignas y no frecuentesespecificadas (incl Frecuentes Cáncer cutáneo, tumor benigno de pielquistes y pólipos)Trastorno de la sangre Muy Leucopenia, trombocitopenia, anemiay del sistema linfático frecuentes

Trastornos del Muy -metabolismo y de la frecuentesnutrición Frecuentes Acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia,

19Clasificación por órgano y sistema Reacciones adversas al fármaco

Trastornos Muy -psiquiátricos frecuentes

Trastornos del sistema Muy -nervioso frecuentesTrastornos cardíacos Muy -Trastornos vasculares Muy -Trastornos Muy -respiratorios, torácicos frecuentesy mediastínicos Frecuentes Derrame pleural, disnea, tosTrastornos Muy Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseasgastrointestinales frecuentesTrastornos Muy -hepatobiliares frecuentesTrastornos de la piel y Muy -del tejido subcutáneo frecuentesTrastornos Muy -musculoesqueléticos y frecuentesdel tejido conjuntivo Frecuentes ArtralgiaTrastornos renales y Muy -urinarios frecuentesTrastornos generales y Muy -alteraciones en el frecuenteslugar de Frecuentes Edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar general, asteniaadministraciónExploraciones Muy -complementarias frecuentesNota: 501 (2 g diarios de CellCept), 289 (3 g diarios de CellCept) y 277 (2 g diarios de CellCept IV3 g diarios de CellCept oral)pacientes fueron tratados en ensayos en fase III para la prevención del rechazo en trasplante renal, cardíaco y hepáticorespectivamente.

Las reacciones adversas atribuibles a la perfusión venosa periférica fueron flebitis y trombosis, los cualesse observaron en el 4% de los pacientes tratados con CellCept 500 mg polvo para concentrado parasolución para perfusión.

Entre los siguientes efectos secundarios se incluyen las reacciones adversas ocurridas durante laexperiencia posterior a la comercialización:Los tipos de reacciones adversas al fármaco, notificadas tras la comercialización de CellCept, son similaresa las observadas en los ensayos controlados en trasplante renal, cardíaco y hepático. A continuación, se

20describen reacciones adversas adicionales, notificadas tras la comercialización, con las frecuenciascorrespondientes, si se conocen, dentro de paréntesis.

Aparato digestivo: colitis incluyendo colitis por citomegalovirus), (1/100 <1/10), pancreatitis ( 1/100<1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales.

Alteraciones relacionadas con la inmunosupresión: infecciones graves con riesgo para la vida comomeningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. En pacientes tratados con Cellceptse han notificado casos, alguno de ellos mortales, de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). Engeneral, los casos notificados presentaban factores de riesgo para la LMP, como tratamiento inmunosupresor yfunción inmune deteriorada.Se ha comunicado agranulocitosis (1/1000 <1/100) y neutropenia, por lo que se aconseja monitorizarregularmente a los pacientes en tratamiento con CellCept (ver sección 4.4). Se han notificado casos deanemia aplásica y depresión de médula ósea en pacientes tratados con CellCept, algunos de los cuales hanprovocado la muerte.

Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edemaangioneurótico y reacción anafilactica.

Trastornos congénitos: para más información ver sección 4.6.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante laexperiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. Enlos casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones adversas, estas reacciones estaban dentroSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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