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CEOXX 25 mg comprimidos, 5 comprimidos

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO.

CEOXX® 25 mg comprimidos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 25 mg de rofecoxib.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido.

Comprimido redondo, de color amarillo, grabado con `MSD 741' en una cara.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Alivio del dolor agudo.

Alivio del dolor debido a dismenorrea primaria.

4.2 Posología y forma de administración

CEOXX se administra por vía oral.

CEOXX puede tomarse con o sin alimentos.

CEOXX no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan elmismo principio activo, rofecoxib.

CEOXX está indicado únicamente durante los periodos sintomáticos agudos(normalmente no más de 5 días). No se recomienda el uso crónico diario de CEOXX 50mg.

Dolor agudoLa dosis inicial recomendada es 50 mg una vez al día. Las dosis subsiguientes deben ser25 o 50 mg una vez al día. La dosis máxima diaria recomendada es 50 mg.

Dismenorrea primaria

La dosis recomendada es 25 o 50 mg una vez al día. La dosis máxima diaria recomendadaes 50 mg.

CEOXX puede ser más eficaz en pacientes con dolor agudo de leve a moderadamentegrave. En pacientes con dolor agudo intenso, CEOXX ha demostrado disminuir el uso deestupefacientes aunque no es sustituto de éstos. (Véase 5.1).

Ancianos: en los ancianos (>65 años de edad), debe utilizarse inicialmente la dosis másbaja (25 mg al día). Se debe tener precaución al aumentar la dosis diaria de 25 mg a 50mg en los ancianos.

Insuficiencia hepática: (véase 4.3).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes conaclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min (véase 4.4 y 5.2). CEOXX estácontraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (véase 4.3).

Uso en pediatría: el uso de CEOXX no está indicado en niños.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de losexcipientes (véase 6.1)Úlcera péptica activa o con hemorragia gastrointestinal (GI)Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edemaangioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).Tercer trimestre del embarazo y lactancia (véase 4.6 y 5.3)Disfunción hepáticaAclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml/minEnfermedad intestinal inflamatoriaInsuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA III-IV).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la posibilidad de aumento de reacciones adversas con dosis mayores derofecoxib, otros inhibidores de la COX-2 y AINEs, se evaluará a los pacientes tratadoscon rofecoxib después del aumento de dosis y, en ausencia de aumento de eficacia, seconsiderarán otras opciones terapéuticas (véase 4.2).

En pacientes tratados con rofecoxib, se han producido complicaciones gastrointestinales altas [perforaciones, úlceras o hemorragias

(PUHs)], algunas de ellas tuvieron resultados mortales.

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo dedesarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizancualquier otro AINE o ácido acetil salicílico concomitantemente, o pacientes conantecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.

Hay un elevado riesgo de efectos adversos gastrointestinales para rofecoxib, otrosinhibidores de la COX-2 y AINEs, cuando se toman concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas).

MINISTERIOLos inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en laprofilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efectosobre la función plaquetaria. Dado que rofecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, lostratamientos antiagregantes (p. ej., ácido acetil salicílico) no deben ser interrumpidos y siestá indicado, el uso de antiagregantes debe tenerse en consideración en pacientes conantecedentes de acontecimientos cardiovasculares u otros acontecimientos trombóticos ocon riesgo de desarrollarlos (antecedentes de IM, angina, cardiopatía isquémica,cardiopatía ateroesclerótica, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, operación deinjerto de derivación coronaria u operación vascular periférica). Sin embargo, debeadvertirse que el uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosisbajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación conel uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 4.5 y 5.1).

Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes personales patológicos decardiopatía isquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de laCOX-2 indicado anteriormente. Deben tomarse las medidas apropiadas y debeconsiderarse la interrupción del tratamiento de rofecoxib si hay evidencia clínica dedeterioro en el estado de los síntomas clínicos específicos en estos pacientes.

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en elmantenimiento de la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renalcomprometida, la administración de rofecoxib puede producir una reducción de laformación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo sanguíneo renaly en consecuencia una alteración de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo depresentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de lafunción renal, insuficiencia cardíaca no compensada o cirrosis. En estos pacientes se debeconsiderar la monitorización de la función renal.

Hay que tener cuidado al iniciar el tratamiento con rofecoxib en pacientes condeshidratación considerable. Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar eltratamiento con rofecoxib.

Se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados conrofecoxib. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y se han visto con unafrecuencia mayor en el uso crónico de rofecoxib y a dosis terapéuticas superiores. Losíndices de notificación de hipertensión con rofecoxib han sido similares a o, en ocasiones,ligeramente superiores a los de algunos otros AINEs, a dosis comparables. Puesto que eltratamiento con rofecoxib puede causar retención de líquidos, debe tenerse cuidado en lospacientes con historia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda ohipertensión y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. En esospacientes rofecoxib debe ser iniciado a la dosis recomendada más baja. (Véase 4.5)

Debe mantenerse una supervisión médica adecuada cuando se utiliza rofecoxib enancianos y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca (véase 4.2 y 4.3).

Durante la vigilancia postcomercialización y en asociación con el uso de AINEs,incluyendo rofecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, incluyendodermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase4.8). En pacientes recibiendo rofecoxib, se han comunicado reacciones dehipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (véase 4.8). Rofecoxib debe dejar deadministrarse al primer signo de hipersensibilidad.

MINISTERIORofecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente rofecoxib conwarfarina u otros anticoagulantes orales (véase 4.5).

No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier especialidad farmacéuticacon capacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, enmujeres que intenten concebir (véase 4.6, 5.1 y 5.3).

Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o másveces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes enestudios clínicos de artrosis con rofecoxib. Un paciente con síntomas y/o signos quesugieran disfunción hepática, o en quien se haya obtenido un resultado anormal de laspruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichos resultados anormalespersisten. Si se detectan pruebas de función hepática anómalas persistentes (tres veces ellímite superior de la normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.

Pacientes pediátricos: rofecoxib no ha sido estudiado en niños y sólo debe utilizarse enpacientes adultos.

Los comprimidos de CEOXX contienen lactosa. No deben tomar este medicamento lospacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a lalactosa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

En sujetos estabilizados con un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 25mg diarios de rofecoxib se asoció a un aumento aproximado del 8 % del índice de tiempode protrombina INR (International Normalised Ratio). Ha habido informes deincrementos en el INR, que condujeron a la interrupción del tratamiento con warfarina yen algunos casos sugirieron reversión de la anticoagulación, en pacientes que tomabanrofecoxib a dosis clínicas concomitantemente con warfarina. También ha habido casosaislados de aumentos en el INR en pacientes que toman rofecoxib y el anticoagulantefluindiona. Por consiguiente, en los pacientes tratados con anticoagulantes orales debemonitorizarse minuciosamente su tiempo de protrombina INR, especialmente en losprimeros días cuando se inicie la terapia con rofecoxib o la dosis de rofecoxib se cambie(véase 4.4).

En pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de 25 mg diarios derofecoxib junto con un inhibidor de la ECA (benazepril, 10 mg a 40 mg al día) durante 4semanas se asoció con una pequeña atenuación del efecto antihipertensivo (promedio deaumento de la presión arterial media de 2,8 mm Hg) en comparación con el inhibidor dela ECA solo. Al igual que con otros agentes que inhiben la ciclooxigenasa, en algunospacientes con función renal comprometida, la administración conjunta de un inhibidor dela ECA y rofecoxib puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, que esgeneralmente reversible. Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes quetoman rofecoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA.

El uso concomitante de AINEs puede también reducir la eficacia antihipertensiva de losbeta-bloqueantes y los diuréticos y los otros efectos de los diuréticos. No existen datossobre la posible interacción de rofecoxib y beta-bloqueantes o diuréticos.

En el estado de equilibrio, rofecoxib 50 mg una vez al día no tuvo efecto sobre laactividad antiplaquetaria del ácido acetil salicílico a dosis bajas. Debe evitarse laadministración concomitante de rofecoxib con dosis más altas de ácido acetil salicílico ocon otros AINEs.

El uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg)resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso deácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 5.1).

La administración conjunta de ciclosporina o tacrolimo y AINEs puede aumentar el efectonefrotóxico de ciclosporina o tacrolimo. Debe monitorizarse la función renal cuandorofecoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

Interacciones farmacocinéticas

El efecto de rofecoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos

La concentración plasmática de litio podría incrementarse por los AINEs. En la experiencia tras lacomercialización de rofecoxib, ha habido informes de aumento de los niveles plasmáticos de litio.

Rofecoxib 12,5, 25, y 50 mg, administrada cada dosis una vez al día durante 7 días, notuvo efecto significativo sobre la concentración plasmática de metotrexato medidamediante el Área Bajo la Curva0-24h (ABC0-24h) en pacientes tratados con dosis únicassemanales de metotrexato de 7,5 a 20 mg para el tratamiento de la artritis reumatoide.Rofecoxib 75 mg (dosis 3 a 6 veces superior a la recomendada para la artrosis)administrado una vez al día durante 10 días aumentó las concentraciones plasmáticas demetotrexato (área bajo la curva (0-24h) - ABC(0-24h)) en un 23 % en pacientes con ARtratados con metotrexato 7,5 mg a 15 mg/semana. Cuando se administren rofecoxib ymetotrexato concomitantemente se debe considerar una monitorización adecuada de latoxicidad relacionada con metotrexato.

No se ha observado interacción con digoxina en estudios farmacocinéticos. Sin embargo,los pacientes con riesgo elevado de toxicidad por digoxina deben ser monitorizadoscuando se administran concomitantemente rofecoxib y digoxina.

Los datos in vivo relativos a las interacciones rofecoxib/warfarina y rofecoxib/teofilinasugieren que rofecoxib puede producir una modesta inhibición de la CYP1A2. Debetenerse precaución cuando se administre rofecoxib simultáneamente con otros fármacosmetabolizados principalmente por la CYP1A2 (p. ej. tacrina, zileutón, olanzapina yclozapina). Rofecoxib 12,5, 25 y 50 mg administrados una vez al día durante 7 díasaumentaron las concentraciones plasmáticas de teofilina (AUC(0-)) entre un 38 y un 60%en sujetos sanos a los que se administró una dosis única de 300 mg de teofilina. Cuandose inicie o se cambie el tratamiento con rofecoxib en pacientes tratados con teofilina, sedebe considerar una monitorización adecuada de las concentraciones plasmáticas deteofilina.

La capacidad de rofecoxib para inhibir o inducir la actividad de la CYP3A4 se investigóen estudios en seres humanos mediante la prueba de midazolam oral y la prueba delaliento con eritromicina intravenosa. Rofecoxib (25 mg diarios durante 12 días) produjouna modesta inducción del metabolismo de midazolam catalizado por la CYP3A4,reduciendo el ABC de midazolam en un 30%. Esta reducción se debe principalmente alaumento del metabolismo de primer paso a través de la inducción de la actividad de laCYP3A4 intestinal por rofecoxib. Comparado con placebo, rofecoxib (75 mg diariosdurante 14 días) no produjo ningún efecto significativo en la desmetilación deeritromicina, indicando que no hay inducción de la actividad de la CYP3A4 hepática.

Aunque rofecoxib produce una modesta inducción de la actividad de la CYP3A4intestinal, no cabe esperar que la farmacocinética de los fármacos que se metabolizanprincipalmente por la CYP3A4 se vea afectada en un grado clínicamente significativo. Noobstante, debe tenerse precaución cuando se prescriban conjuntamente sustratos de laCYP3A4.

En estudios de interacción farmacológica, rofecoxib no tuvo efectos de importanciaclínica sobre la farmacocinética de prednisona/prednisolona o anticonceptivos orales(etinil estradiol/noretindrona 35/1).

En base a los estudios in vitro, no cabe esperar que rofecoxib inhiba los citocromos P4502C9, 2C19, 2D6 o 2E1, aunque no se dispone de datos in vivo.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de rofecoxib

La vía principal del metabolismo de rofecoxib es la reducción que produce cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos). En ausencia de inductores potentes del citocromoP450 (CYP), el metabolismo catalizado por la CYP no es la vía dominante delmetabolismo de rofecoxib.

No obstante, la administración conjunta de rofecoxib con rifampicina, un inductor potentede las enzimas de la CYP, produjo una disminución aproximada del 50% en lasconcentraciones plasmáticas de rofecoxib. Por tanto, el uso de la dosis más altarecomendada para cada indicación de rofecoxib debe considerarse cuando rofecoxib seadministra conjuntamente con inductores potentes del metabolismo hepático.

La administración de ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4) no afectó a lafarmacocinética plasmática de rofecoxib. La cimetidina o los antiácidos no afectan a lafarmacocinética de rofecoxib de forma clínicamente relevante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier fármaco con capacidadconocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir (véase 5.1).

Está contraindicado el uso de rofecoxib en el último trimestre del embarazo porque, aligual que otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas,puede causar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso (véase 4.3).

El uso de rofecoxib en mujeres embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicosadecuados y bien controlados y, por tanto, no se debe utilizar durante los dos primeros

MINISTERIOtrimestres del embarazo a menos que el beneficio potencial para la paciente justifique elriesgo potencial para el feto (véase 5.3).

Madres lactantes

Se desconoce si rofecoxib se excreta por la leche humana. Rofecoxib se excreta en laleche de ratas lactantes. Las mujeres que usan rofecoxib no deben alimentar al pecho.(Véase 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Los pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman rofecoxibdeben evitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos, se evaluó la seguridad de rofecoxib en aproximadamente11.800 individuos.

Aproximadamente 1.200 pacientes fueron tratados con rofecoxib en estudios clínicos deanalgesia. Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas con una incidenciamayor al 1% y mayor que placebo en estudios clínicos de analgesia en pacientes tratadoscon 50 mg o 25 mg de rofecoxib entre 1 y 5 días: mareos, diarrea, diaforesis, dispepsia.

Aproximadamente 9.800 pacientes fueron tratados con rofecoxib en estudios clínicos deartrosis y artritis reumatoide. Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas conuna incidencia mayor que placebo en estos estudios clínicos en pacientes tratados con12,5 mg o 25 mg de rofecoxib durante un período de hasta 6 meses o en la experienciatras la comercialización.

[Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)Raras (>1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) incluyendo casos aislados]

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:Frecuentes: descenso del hematócrito.Poco frecuentes: disminución de la hemoglobina, disminución de eritrocitos, disminuciónde leucocitos.Muy raras: anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune:Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, reaccionesanafiláticas/anafilactoides.

Trastornos del metabolismo y nutrición:Poco frecuentes: ganancia de peso.

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: depresión, disminución de la agudeza mental.Muy raras: ansiedad, confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareos, cefalea.Poco frecuentes: insomnio, somnolencia, vértigo.Muy raras: empeoramiento de epilepsia, parestesia, meningitis aséptica.

Trastornos oculares:Muy raras: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:Poco frecuentes: tinnitus.

Trastornos cardíacos:Raras: insuficiencia cardíaca congestiva.Muy raras: palpitaciones, infarto de miocardio, edema pulmonar.

Trastornos vasculares:Frecuentes: hipertensión.Muy raras: accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva, vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes: disnea.Muy raras: broncoespasmo.

Trastornos digestivos:Frecuentes: dolor abdominal, pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas, dispepsia.Poco frecuentes: distensión abdominal, estreñimiento, úlceras bucales, vómitos, síntomasde gas digestivo, reflujo ácido.Raras: úlceras pépticas, perforación gastrointestinal y sangrado (principalmente enpacientes ancianos), gastritis.Muy raras: empeoramiento de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:Frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa.Poco frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina.Muy raras: hepatotoxicidad incluyendo hepatitis con o sin ictericia, insuficienciahepática. (Véase 4.4).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Frecuentes: prurito, erupción.Poco frecuentes: dermatitis atópica.Muy raras: alopecia, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, reacciones adversascutáneo-mucosas y reacciones cutáneas graves incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: aumento del BUN, aumento de la creatinina sérica, proteinuria.Muy raras: hiperpotasemia, insuficiencia renal, incluyendo fallo renal, generalmentereversible tras la retirada del tratamiento (véase 4.4), nefritis intersticial.

Aparato reproductor y trastornos mamarios:Muy raras: trastornos menstruales.Trastornos generales y en el lugar de administración:Frecuentes: edema/retención de líquidos.Poco frecuentes: astenia/fatiga, dolor torácico.

En estudios clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes tratados conrofecoxib durante 1 año o más.

Se ha comunicado síndrome nefrótico en asociación con el uso de otros AINEs y no sepuede excluir para rofecoxib.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de rofecoxib de hasta 1.000 mg yde dosis múltiples de hasta 250 mg/día durante 14 días no produjo toxicidad significativa.

En caso de sobredosis es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirarel medicamento no absorbido del tracto GI, utilizar la monitorización clínica e instaurarun tratamiento de apoyo si es necesario.

Rofecoxib no es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisisperitoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antireumáticos, no esteroideos,coxibes.

Código ATC: M01 AH02

Rofecoxib es un inhibidor por vía oral, selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) dentrodel intervalo de dosis terapéuticas.

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificadodos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma dela enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuestacomo principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, lainflamación y la fiebre. La COX-2 también interviene en la ovulación, la implantación yel cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y en las funciones delsistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y funcióncognoscitiva). También puede intervenir en la cicatrización de la úlcera. Se haidentificado la COX-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre pero nose ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras.

La inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 no se ha documentado en sereshumanos con ninguna dosis de rofecoxib. Según los datos in vitro, la inhibición de laCOX-1 puede producirse durante la administración crónica de rofecoxib a >250 mg pordía.

MINISTERIOLos efectos antiinflamatorios de rofecoxib se demostraron en modelos estándar animales,utilizados para evaluar los AINEs.

A lo largo de estudios de farmacología clínica, en comparación con placebo, rofecoxibprodujo una inhibición de la COX-2 dosis-dependiente con dosis diarias de 12,5 mg y 25mg inhibiendo la COX-2 en ~70%, mientras que rofecoxib a dosis diarias de 375 mg yuna dosis única de 1.000 mg inhibió la COX-2 en ~95%. No hubo inhibición de la COX-1relacionada con la dosis en comparación con placebo. Rofecoxib no inhibió la síntesisgástrica de prostaglandinas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.

Un gran estudio clínico (aproximadamente 8.000 pacientes) en pacientes con artritisreumatoide ha comparado la seguridad a largo plazo de 50 mg de rofecoxib una vez al día(dos veces la dosis máxima recomendada para el uso crónico) y de 500 mg de naproxenodos veces al día. El índice de acontecimientos adversos trombo-embólicoscardiovasculares graves fue significativamente menor en los pacientes que recibíannaproxeno que en los pacientes tratados con rofecoxib: 0,70 acontecimientos por 100pacientes - años comparado con 1,67 acontecimientos por 100 pacientes - años. Ladiferencia en la actividad antiplaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 einhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes conriesgo de episodios tromboembólicos. (Véase 4.4). Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial)sin afectar al tromboxano plaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estasobservaciones.

En estudios clínicos, rofecoxib alivió el dolor en modelos analgésicos agudos de dolordental posoperatorio, dolor quirúrgico posortopédico y dismenorrea primaria. Elcomienzo de la analgesia con una dosis única de 50 mg de rofecoxib se produjo en unplazo de 45 minutos y se prolongó durante 24 horas después de la administración. Enestudios clínicos multidosis, de hasta 5 días de duración, de dolor quirúrgicoposortopédico y dolor por dismenorrea primaria, después de una dosis inicial de 50 mg,de 25 a 50 mg de rofecoxib una vez al día fue efectivo en el alivio del dolor. En el estudiodel dolor quirúrgico posortopédico, que evaluó el dolor de moderado a intenso después decirugía mayor ortopédica (p. ej., artoplastia de rodilla total o artoplastia de cadera) y queincluyó a un total de 218 pacientes, el 20% de los cuales experimentó dolor intenso antesde la dosis, el uso de rofecoxib redujo significativamente el uso de estupefacientes encomparación con placebo. Rofecoxib no ha sido estudiado en un modelo de dolor visceralpuro o en cirugía mayor abdominal o torácica.

En un análisis combinado y predefinido de dos estudios de endoscopia de 24 semanas deduración en pacientes con artrosis, los porcentajes de pacientes en los que se detectaronúlceras gastroduodenales mediante endoscopia fueron similares en el grupo placebo y enlos tratados con rofecoxib 25 mg y 50 mg al día a las 12 semanas. En cada uno de estosestudios, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales fue significativamentemenor a lo largo de 12 y 24 semanas en pacientes tratados con rofecoxib que en lostratados con ibuprofeno 2.400 mg al día. En un estudio endoscópico adicional de 12semanas en pacientes con artrosis, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenalesdetectadas mediante endoscopia fue significativamente mayor en los pacientes tratadoscon ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) más rofecoxib 25 mg al día que en lospacientes tratados con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) solo, y similar a la delos pacientes tratados con ibuprofeno 2.400 mg al día solo. En pacientes de 65 años deedad y mayores, el grupo de rofecoxib y ácido acetil salicílico a dosis bajas mostró unaumento del doble en la frecuencia de úlceras endoscópicas comparado con pacientes másjóvenes. No se han estudiado pacientes en tratamiento con ácido acetil salicílico a dosisbajas más ibuprofeno.

En un análisis combinado y predefinido de ocho estudios clínicos, la incidenciaacumulada de PUHs gastrointestinales altas confirmadas en pacientes tratados conrofecoxib fue significativamente menor que la incidencia combinada acumuladaobservada en pacientes tratados con AINEs utilizados como agentes de comparación(diclofenaco 50 mg tres veces al día, ibuprofeno 800 mg tres veces al día y nabumetona1.500 mg al día). Estos resultados se indujeron principalmente por la experiencia conibuprofeno 800 mg tres veces al día). A una dosis de 50 mg, la incidencia de PUHs fuenuméricamente superior en comparación con 25 mg, sin embargo, fue menor que el riesgocon datos combinados en AINEs utilizados en estos estudios. El número de retiradas porreacciones adversas gastrointestinales a lo largo de 12 meses fue menor con rofecoxib.Las incidencias de un grupo predefinido de acontecimientos adversos gastrointestinalesrelacionados con el fármaco fueron menores con rofecoxib a lo largo de 12 meses; esteefecto fue mayor durante los primeros 6 meses.

Se observó una reducción similar en la incidencia de PUHs en el ensayo clínico extenso(aproximadamente 8000 pacientes) realizado en pacientes con artritis reumatoide. Lospacientes que requerían ácido acetil salicílico para la profilaxis cardiovascular seexcluyeron del estudio. El uso de rofecoxib 50 mg una vez al día (dos veces la dosismáxima recomendada para el uso crónico) comparado con naproxeno 500 mg dos veces aldía se asoció con reducciones significativas en los índices de acontecimientosgastrointestinales: PUHs (2,08 acontecimientos por 100 pacientes-años frente a 4,49acontecimientos por 100 pacientes-años), PUHs complicadas (0,59 por 100 pacientes-años frente a 1,37 por 100 pacientes-años) y hemorragias gastrointestinales superiores oinferiores (1,15 por 100 pacientes-años frente a 3,04 por 100 pacientes-años).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Administrado por vía oral, rofecoxib se absorbe bien a las dosis recomendadas de 25 mg y50 mg. La biodisponibilidad oral media es aproximadamente del 93 %. Tras administrar25 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración plasmáticamáxima (media geométrica Cmax = 0,305 mcg/ml) se observó aproximadamente entre las 2a 4 horas (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. La media geométricadel área bajo la curva (ABC24h) fue de 3,87 mcg·h/ml.

La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la farmacocinética de rofecoxib.

Distribución

Rofecoxib se encuentra unido a proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un85 % a concentraciones de 0,05 mcg/ml a 25 mcg/ml. El volumen de distribución (Vdss) esde unos 100 litros (aproximadamente 1,55 l/kg) en seres humanos.

Rofecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos y la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo

Rofecoxib es intensamente metabolizado, de forma que el ~1% de la dosis se recupera enorina como fármaco original. La principal vía metabólica es la reducción hepática, paraproducir cis- y trans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos) y no la oxidación por lasenzimas del citocromo P450 (CYP).

Se han identificado seis metabolitos en el hombre. Los principales fueron cis- ytrans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos), responsables de aproximadamente el 56 %de la radiactividad recuperada en orina y el metabolito 5-hidroxi-glucurónido, responsablede otro 9 % adicional. Estos metabolitos principales no demostraron actividad mediblecomo inhibidores de la ciclooxigenasa, o fueron sólo débilmente activos como inhibidoresde la COX-2.

Eliminación

Tras la administración por vía oral de una dosis radiomarcada de 125 mg de rofecoxib asujetos sanos, se recuperó el 72 % de la radiactividad en orina y el 14 % en heces.

La eliminación de rofecoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo, seguidopor la eliminación renal. Las concentraciones de rofecoxib alcanzan el estado deequilibrio en un plazo de 4 días tras la administración de una dosis única diaria de 25 mg,con un cociente de acumulación del 1,7 aproximadamente, que corresponde a unasemivida de acumulación de 17 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmático es deunos 120 ml/min para una dosis de 25 mg.

Características en los pacientes

Ancianos: la farmacocinética en los ancianos (65 años de edad o más) es similar a la depersonas jóvenes. La exposición sistémica es 30 % mayor en los ancianos que en losjóvenes.

Sexo: la farmacocinética de rofecoxib es comparable en varones y mujeres.

Insuficiencia hepática: los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve(puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 25mg de rofecoxib presentaron un ABC medio similar a la de sujetos sanos a los que seadministró la misma dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada(puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) tuvieron un ABC medioaproximadamente un 69 % mayor que los sujetos sanos que recibieron la misma dosis. Nohay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática severa(puntuación > 9 en la clasificación de Child-Pugh). (Véase 4.3).

Insuficiencia renal: la farmacocinética de una dosis única de 50 mg de rofecoxib enpacientes con enfermedad renal en fase terminal tratados con hemodiálisis no fuesignificativamente diferente de la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis nocontribuyó significativamente a la eliminación (aclaramiento con diálisis 40 ml/min).(Véase 4.3 y 4.4).

Pacientes pediátricos: no se ha estudiado la farmacocinética de rofecoxib en pacientespediátricos.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

MINISTERIOEn estudios preclínicos, se ha demostrado que rofecoxib no es genotóxico, mutagénico nicarcinogénico.

En un estudio de toxicidad crónica en ratas, rofecoxib causó úlceras intestinales a dosiscomparables y ligeramente superiores a la dosis crónica terapéutica humana para laartrosis, basado en la exposición sistémica. A exposiciones varias veces superiores alnivel terapéutico humano, se indujo en la rata basofilia renal tubular y a exposiciones másaltas se indujo necrosis renal papilar. A exposiciones altas se observaron también en elperro anormalidades renales y gastrointestinales.

Estudios de toxicidad sobre la reproducción mostraron que rofecoxib (a dosis < 1 vez ladosis diaria recomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica) disminuyóla fertilidad y la supervivencia embrio/fetal en la rata. Se observó también unadisminución en el diámetro del conducto arterioso relacionado con el tratamiento, hechoque se conoce que está asociado a los AINEs. Estudios de toxicidad sobre la reproducciónrealizados en ratas y conejos han demostrado que no hay evidencia de anormalidades deldesarrollo a dosis de hasta 50 mg/kg/día (en ratas esto representa 10 veces la dosis diariarecomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica). (Véase 4.3 y 4.6). Enconejos, sin embargo, no se determinó el perfil metabólico, por tanto es difícil realizar unaevaluación de la relevancia clínica del modelo de conejo.

Los datos de un estudio de amamantamiento cruzado evidenciaron toxicidad en las crías,probablemente como consecuencia de la exposición a la leche de los animales madrestratados. (Véase 4.6).


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, croscarmelosa desodio, estearato de magnesio y óxido de hierro amarillo (E-172).

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren precauciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters opacos de PVC/aluminio en envases que contienen 5, 6, 7, 10, 14, 15, 20 o 30comprimidos.

Blisters opacos de PVC/aluminio (unidosis) en envases de 50 o 500 comprimidos.

MINISTERIOFrascos de HDPE redondos, blancos con cierre no a prueba de niños, de polipropilenoblanco que contienen 100 comprimidos.

No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Merck Sharp & Dohme de España, S. A.Josefa Valcárcel, 38. 28027 ­ MADRID.


8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

64.676

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/REVALIDACION DE LAAUTORIZACION

20 de Julio de 2001.

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Julio de 2004.

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