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CERENEU 75MG/ML 25 VIALES 2 ML

PARKE DAVIS, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

CERENEU, concentrado para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de CERENEU contiene 75 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 50 mg de fenitoínasódica) y se referenciará como 50 mg PE.

Cada vial de 10 ml contiene 750 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 500 mg de fenitoínasódica) y se referenciará como 500 mg PE.

Cada vial de 2 ml contiene 150 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 100 mg de fenitoínasódica) y se referenciará como 100 mg PE.

Lista de excipientes, ver Sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable o para perfusión intravenosa.

Cereneu es una solución estéril, transparente, incolora o de color amarillo pálido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cereneu está indicado:

· para el control del status epilepticus de tipo tónico-clónico (gran mal) (ver sección 4.2Posología y método de administración).· para la prevención y tratamiento de las convulsiones que se producen asociadas aneurocirugía y/o traumatismo craneoencefálico.· como sustituto de la fenitoína oral cuando la administración oral no es posible y/o estácontraindicada.

4.2 Posología y forma de administración

NOTA IMPORTANTE: A lo largo de la ficha técnica de Cereneu, la cantidad yconcentración de fosfenitoína se expresa siempre en términos de equivalentes de fenitoínasódica (PE) con el fin de evitar la necesidad de realizar ajustes según el peso molecularcuando hacemos conversiones entre dosis de fosfenitoína y fenitoína sódica. Cereneu debeprescribirse y dispensarse siempre en unidades equivalentes de fenitoína sódica (PE).Observe, sin embargo, que fosfenitoína presenta diferencias importantes en la forma deadministración respecto a la de fenitoína sódica parenteral (ver sección 4.4 advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Equivalentes de fenitoína sódica (PE):

1,5 mg de fosfenitoína equivale a 1 mg PE (equivalente de fenitoína sódica).

Administración:Cereneu puede administrarse por perfusión IV o inyección IM. La vía intramuscular debe serconsiderada cuando no exista una necesidad urgente de controlar las convulsiones. Cereneu nodebe administrarse por vía IM en situaciones de urgencia como el status epilepticus.

No debe utilizarse el producto si tiene partículas o presenta decoloración.

Perfusión intravenosa:Para perfusión IV, Cereneu debe diluirse en solución de dextrosa al 5% o en solución de clorurosódico al 0,9%. La concentración debe oscilar entre 1,5 y 25 mg de PE / ml.

En la situación clínica habitual, la velocidad de administración recomendada para la perfusión IVes de 50 - 100 mg de PE / minuto, debido al riesgo de hipotensión. Incluso ante una urgencia, nose deben superar los 150 mg de PE/minuto. Se recomienda el uso de un aparato para controlarla velocidad de perfusión.

Por favor, consulte las tablas de la 1 a la 10 para ejemplos de dosis, dilución y cálculo del tiempode perfusión.

Durante la perfusión es esencial un control continuo del electrocardiograma, de la presiónsanguínea y de la función respiratoria. Debe vigilarse al paciente durante el período en que seproducen las máximas concentraciones plasmáticas de fenitoína. Estas se alcanzan,aproximadamente, a los 30 minutos del final de la perfusión de Cereneu.

Debe disponerse de un equipo de reanimación cardíaca (ver sección 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

DOSIS EN ADULTOS

Status epilepticus

Dosis de carga:Antes de administrar Cereneu y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones enpacientes con convulsiones continuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV. Ladosis de carga de Cereneu es de 15 mg de PE/kg, administrado en dosis única por perfusión IV.

Velocidad de perfusión IV recomendada: 100 - 150 mg de PE/minuto.(no debe sobrepasar los150 mg de PE/minuto incluso ante una situación de urgencia).

En la Tabla 1 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

La administración intramuscular de Cereneu está contraindicada en el tratamiento del statusepilepticus. Si la administración de Cereneu no hace desaparecer las convulsiones, debeconsiderarse el uso de anticonvulsivantes alternativos.

Tabla 1:Status Epilepticus: Ejemplos de dosis de carga IV de 15 mg PE/kg y recomendaciones dedilución (a 25 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 150 mgPE/min por peso corporal)

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de Tiempo mínimo de perfusión(kg) (mg PE) 50 mg PE/ml disolvente (dextrosa al (mins)

100 1500 3 30 30 1095 1425 3 28,5 28,5 9,590 1350 3 27 27 985 1275 3 25,5 25,5 8,580 1200 3 24 24 875 1125 3 22,5 22,5 7,570 1050 3 21 21 765 975 2 19,5 19,5 6,560 900 2 18 18 655 825 2 16,5 16,5 5,550 750 2 15 15 545 675 2 13,5 13,5 4,5

Dosis de MantenimientoLas dosis de mantenimiento recomendadas de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día, puedenadministrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La dosis total diaria puede administrarse enuna o en dos dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 50 a 100 mg dePE/minuto.

En la Tabla 2 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de lasconcentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

Tabla 2:Status Epilepticus: Ejemplos de las dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg,recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (auna velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de(kg) (mg PE) Cereneu (dextrosa al 5% o cloruro perfusión

No de Volumen Para una Para una100 500 1 10 10 323 590 450 1 9 9 291 4,580 400 1 8 8 259 470 350 1 7 7 226 3,560 300 1 6 6 194 350 250 1 5 5 162 2,5

*Para perfusión intravenosa, la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Tratamiento o Prevención de las Convulsiones

Dosis de carga:La dosis de carga de Cereneu es 10 a 15 mg de PE / kg administrada como dosis única porperfusión IV o inyección IM.

Velocidad de perfusión IV recomendada para el tratamiento o prevención de las convulsiones:50 a 100 mg de PE/minuto (no debe sobrepasar los 150 mg PE/ min).

En la Tabla 3 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Tabla 3:Tratamiento o Prevención de las convulsiones: Ejemplo de dosis de carga IV de 10 mg PE/kgª yrecomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a unavelocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente* Tiempo mínimo de(kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusión

No de Volumen Para una Para una100 1000 2 20 20 647 1090 900 2 18 18 582 980 800 2 16 16 517 870 700 2 14 14 453 760 600 2 12 12 388 650 500 1 10 10 323 5

*Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/mlaPor favor, consulte la tabla 1 para ver ejemplos de cálculos para dosis de carga de 15 mg PE/kg

Dosis de Mantenimiento:La dosis de mantenimiento recomendada de Cereneu de 4 a 5 mg de PE / kg/día, puedeadministrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La dosis total diaria puede administrarse enuna o en dos dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 50 a 100 mg dePE /minuto.

En la Tabla 4 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de lasconcentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

Tabla 4:Tratamiento o Prevención de las convulsiones: Ejemplo de dosis de mantenimiento IV máximas de 5mg PE/Kg, recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusiónIV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente* Tiempo mínimo de(kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusión

No de Volumen Para una Para una100 500 1 10 10 323 590 450 1 9 9 291 4,580 400 1 8 8 259 470 350 1 7 7 226 3,560 300 1 6 6 194 350 250 1 5 5 162 2,5

*Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Sustitución Temporal con Cereneu de la Terapia con Fenitoína Oral

Debe utilizarse la misma dosis y frecuencia de administración que para la terapia con fenitoínaoral y puede administrarse por perfusión IV o por inyección IM.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de sustitución temporal: 50 a 100 mgPE/minuto.

En la Tabla 5 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Un control terapéutico del fármaco puede ser útil siempre que se cambie de producto y/o de vía deadministración. Las dosis deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de lasconcentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

No se ha evaluado la fosfenitoína sistémica durante más de 5 días.

Tabla 5:Sustitución temporal de la terapia con fenitoína oral: Ejemplos de dosis equivalentes yrecomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a unavelocidad máxima de 100 mg PE/minuto)

Dosis Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente* Tiempo mínimo de(mg de (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusiónfenitoína sódico al 0,9% ) (mins)sódica) para alcanzar la

No de Volume Para una Para una500 500 1 10 10 323 5450 450 1 9 9 291 4,5400 400 1 8 8 259 4350 350 1 7 7 226 3,5300 300 1 6 6 194 3250 250 1 5 5 162 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

DOSIS EN NIÑOS

Cereneu puede administrarse a niños (desde los 5 años), únicamente mediante perfusión IV, a lamisma dosis en mg de PE /kg utilizada para adultos. Las dosis de Cereneu en niños se handeducido a partir de la farmacocinética conocida de Cereneu en adultos y niños de 5 a 10 años, asícomo de fenitoína parenteral en adultos y niños.

Status Epilepticus

Dosis de cargaAntes de administrar Cereneu y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones enpacientes con convulsiones continuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV.

La dosis de carga de Cereneu es 15 mg PE/kg administrado en una sola dosis por perfusión IV.

Velocidad de perfusión IV recomendada: 2 a 3 mg PE/kg/min.(no debe sobrepasar los 3 mgPE/kg/minuto o los 150 mg PE/minuto).

En la Tabla 6 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

MINISTERIOSi la administración de Cereneu no hace desaparecer las convulsiones, debe considerarse el uso deanticonvulsivantes alternativos.

Tabla 6:Status Epilepticus: Ejemplos de dosis de carga IV de 15mg PE/kg y recomendaciones de dilución (a25mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a 3mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Volumen (ml) de Tiempo mínimo de perfusión(kg) (mg PE) Cereneu disolvente (mins)35 525 2 10,5 10,5 532,5 487,5 1 9,75 9,75 530 450 1 9 9 527,5 412,5 1 8,25 8,25 525 375 1 7.5 7,5 522,5 337,5 1 6,75 6,75 520 300 1 6 6 517,5 262,5 1 5,25 5,25 5

Dosis de mantenimiento:Las dosis de mantenimiento recomendada de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día puedeadministrarse mediante perfusión IV. La dosis total diaria puede administrarse en una o hasta encuatro dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 1 a 2 mg PE /kg/minuto(no debe sobrepasar los 100 mg PE/minuto).

En la Tabla 7 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de lasconcentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

Tabla7:Status Epilepticus: Ejemplos de dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg,recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (auna velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de(kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusión35 175 1 3,5 3,5 113 2,532,5 162,5 1 3,25 3,25 105 2,530 150 1 3 3 97 2,527,5 137,5 1 2,75 2,75 89 2,525 125 1 2.5 2,5 81 2,522,5 112,5 1 2,25 2,25 73 2,520 100 1 2 2 65 2,517,5 87,5 1 1,75 1,75 57 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Tratamiento o Prevención de las Convulsiones

Dosis de Carga:La dosis de carga de Cereneu es de 10 a 15 mg/PE/kg administrados por perfusión IV en una soladosis.

Velocidad de perfusión IV recomendada para el tratamiento o prevención de las convulsiones: 1 a2 mg PE/kg/minuto (no debe sobrepasar los 3 mg PE/kg/minuto o los 150 mg PE/minuto).

En la Tabla 8 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Tabla 8:Tratamiento o Prevención de las convulsiones: Ejemplos de dosis de carga IV de 10 mg PE/kga, yrecomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a unavelocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de(kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o perfusión35 350 1 7 7 226 532,5 325 1 6,5 6,5 210 530 300 1 6 6 194 527,5 275 1 5,5 5,5 178 525 250 1 5 5 161 522,5 225 1 4,5 4,5 145 520 200 1 4 4 129 517,5 175 1 3,5 3,5 113 5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/mlaPor favor, consulte la Tabla 1 para ver ejemplos del cálculo de dosis de carga de 15 mg PE/kg

Dosis de Mantenimiento:Las dosis de mantenimiento recomendadas de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día, puedeadministrarse mediante perfusión IV. La dosis total diaria puede administrarse en una o hasta encuatro dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 1 a 2 mg PE /kg/minuto(no debe sobrepasar los 100 mg PE/minuto).

En la Tabla 9 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de lasconcentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

MINISTERIOTabla 9:Tratamiento y Prevención de las convulsiones: Ejemplos de dosis de mantenimiento IV máximas de 5mg PE/kg, recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/kg), y tiempos deperfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Tiempo mínimo de(kg) (mg PE) 50 mg PE/ml perfusión

No de Volumen Para una Para una35 175 1 3,5 3,5 113 2,532,5 162,5 1 3,25 3,25 105 2,530 150 1 3 3 97 2,527,5 137,5 1 2,75 2,75 89 2,525 125 1 2,5 2,5 81 2,522,5 112,5 1 2,25 2,25 73 2,520 100 1 2 2 65 2,517,5 87,5 1 1,75 1,75 57 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Sustitución temporal con Cereneu de la terapia con fenitoína oral

Debe administrarse por perfusión IV la misma dosis y con la misma frecuencia de administraciónque para la terapia con fenitoína oral.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de sustitución temporal: 1 a 2 mgPE/kg/minuto (no debería exceder 50 a 100 mg PE/minuto).

En la Tabla 10 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Un control terapéutico del fármaco puede ser útil siempre que se cambie de producto y/o de vía deadministración. Las dosis deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de lasconcentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).No se ha evaluado la fosfenitoína sistémica durante más de 5 días.

Tabla 10:Sustitución temporal de la terapia con fenitoína oral: Ejemplos de dosis equivalentes yrecomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a unavelocidad máxima de 2 mg PE/minuto)

Dosis Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de(mg de (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o perfusiónfenitoína cloruro sódico al 0,9%) (mins)sódica) para alcanzar la5 mg/kg perfusión175 175 1 3,5 3,5 113 2.5150 150 1 3 3 97 2,5125 125 1 2,5 2,5 81 2,5100 100 1 2 2 65 2,575 75 1 1,5 1,5 49 2,550 50 1 1 1 32 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

PACIENTES ANCIANOS

Pueden necesitar una dosis de carga y/o velocidad de perfusión menores, y una dosis demantenimiento menor o menos frecuente de Cereneu. En los pacientes ancianos el metabolismode la fenitoína puede estar ligeramente reducido. Puede considerarse una reducción del 10 al 25%en la dosis o en la velocidad de perfusión y se requiere un cuidadoso control clínico.

PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL O HEPÁTICA

A excepción del tratamiento del status epilepticus, en los pacientes con enfermedad renal y/ohepática o en los que presentan hipoalbuminemia puede ser necesaria una dosis de carga y/o unavelocidad de perfusión menores, y una dosis de mantenimiento menor o menos frecuente. Puedeconsiderarse una reducción del 10 al 25% en la dosis o en la velocidad de perfusión y se requiereun cuidadoso control clínico.

En estos pacientes puede estar aumentada la velocidad de conversión de Cereneu IV en fenitoínapero no el aclaramiento de ésta. Las concentraciones de fenitoína libre en plasma pueden ser

MINISTERIOtambién elevadas. Por tanto, en estos pacientes puede ser más adecuado medir las concentracionesde fenitoína libre en plasma que las concentraciones de fenitoína plasmática total.

Control terapeútico del fármaco

Las técnicas inmunoanalíticas pueden sobrestimar de forma significativa las concentracionesplasmáticas de fenitoína por una reacción cruzada con la fosfenitoína, antes de su totalconversión. Los métodos de valoración cromatográficos (por ejemplo HPLC) cuantifican conexactitud las concentraciones de fenitoína en fluidos biológicos en presencia de fosfenitoína. Esrecomendable que las muestras de sangre que se utilicen para valorar la concentración de fenitoínano se obtengan hasta al menos 2 horas después de la perfusión IV o hasta 4 horas después de lainyección IM de Cereneu.

El control óptimo de las convulsiones sin signos de toxicidad clínica se obtiene en la mayoría delos casos a concentraciones de fenitoína plasmática total entre 10 y 20 mg/l (40 y 80micromoles/l) o a concentraciones de fenitoína plasmática libre entre 1 y 2 mg/l (4 y 8micromoles/l).

Las concentraciones plasmáticas de fenitoína mantenidas por encima del rango óptimo puedenproducir signos de toxicidad aguda (ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Por vía oral, las cápsulas de fenitoína presentan una biodisponibilidad de aproximadamente el90%. La fenitoína, administrada como Cereneu, presenta una biodisponibilidad del 100% por víatanto IV como IM. Por este motivo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína pueden aumentarcuando la terapia con fenitoína sódica oral se sustituye por Cereneu IV o IM. No obstante, no esnecesario ajustar las dosis iniciales cuando se sustituye la fenitoína oral por Cereneu o viceversa.

El control terapéutico del fármaco resulta útil siempre que se intercambien los productos y/o lasvías de administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la fosfenitoína sódica o a los excipientes de Cereneu o a la fenitoína o a otrashidantoínas.

La fenitoína parenteral afecta al automatismo ventricular. Por lo tanto, Cereneu estácontraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo de sino auricular, bloqueo A-V desegundo y tercer grado y síndrome de Adams-Stokes.

Porfiria intermitente aguda.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las dosis de Cereneu se expresan siempre como equivalentes de fenitoína sódica(PE = equivalente de fenitoína sódica). Por lo tanto, cuando Cereneu se dosifica como PE, nohay que realizar ningún ajuste en las dosis recomendadas cuando se sustituye Cereneu porfenitoína sódica o viceversa.

Observe, sin embargo, que Cereneu presenta importantes diferencias de administraciónrespecto a la fenitoína sódica parenteral. Cereneu no debe administrarse de formaintravenosa a una velocidad superior a 150 mg PE/min mientras que la velocidad máximade forma de administración por perfusión IV para fenitoína es de 5 mg/min (ver sección 4.2.Posología y método de administración).

Fenitoína no es eficaz en las convulsiones por ausencia. Si junto con las convulsiones porausencia se presentan convulsiones tónico-clónicas, se recomienda un tratamiento farmacológicocombinado.

Enfermedad CardiovascularCereneu debe administrarse con precaución en pacientes con hipotensión e insuficienciamiocárdica grave. Tras la administración de fenitoína y fosfenitoína, se han comunicadoreacciones cardiovasculares graves incluyendo depresión en la conducción auricular y ventriculary fibrilación ventricular y en algunos casos muertes. También puede aparecer hipotensión trasuna administración IV de dosis elevadas y/o velocidades altas de perfusión de Cereneu e inclusodentro de las dosis y velocidades recomendadas. Puede ser necesario una reducción de lavelocidad de administración o una interrupción de la dosificación (ver sección 4.2 Posología yforma de administración).

Pacientes con un acontecimiento cardiovascular agudo pueden estar expuestos a un mayor riesgode hipotensión y necesitar un control especialmente minucioso.

Convulsiones/Status Epilepticus Provocados por la RetiradaLa retirada brusca de los antiepilépticos puede aumentar la frecuencia de las convulsiones yprovocar un status epilepticus.

ErupciónDebe abandonarse la administración de Cereneu si se presenta erupción cutánea, signos dereacción alérgica o síndrome alérgico o de hipersensibilidad. Puede ser necesaria una rápidasustitución con un antiepiléptico alternativo que no pertenezca al grupo químico de lashidantoínas.

Síndrome de Hipersensibilidad y HepatotoxicidadLa administración de fenitoína se ha asociado con una reacción o síndrome de hipersensibilidad.Durante los dos primeros meses de tratamiento puede aparecer fiebre, erupciones cutáneas ylinfadenopatía. Con frecuencia este síndrome de hipersensibilidad se ha asociado conhepatotoxicidad. También se han notificado casos de hepatoxicidades agudas, incluyendoinsuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatomegalia y niveles elevados de transaminasas séricas.La recuperación de la hepatoxicidad aguda puede ser rápida; no obstante, también se hanproducido muertes.

Tras la aparición de signos de hepatotoxicidad aguda debe interrumpirse inmediatamente laadministración de Cereneu y no volver a administrarse. También se pueden presentar leucocitosis,eosinofilia y artralgias. Aunque es poco frecuente, puede aparecer un aumento de la incidencia dereacciones de hipersensibilidad en los pacientes de raza negra.

LinfadenopatíaLa administración de fenitoína se ha asociado a linfadenopatía (local o generalizada) incluyendohiperplasia benigna de nódulos linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y Enfermedad de Hodgkin,aunque no se ha podido establecer una relación causa-efecto. Por tanto, es importante antes deinterrumpir la terapia con Cereneu, descartar otros tipos de patología en los nódulos linfáticos. Laafectación de los nódulos linfáticos puede producirse con o sin síntomas y signos que recuerden ala enfermedad del suero, como por ejemplo fiebre, erupción y afección hepática, como parte delsíndrome de hipersensibilidad descrito anteriormente. En todos los casos de linfadenopatía estáindicado un seguimiento a largo plazo, y deberá realizarse todo lo posible para obtener el controlde las convulsiones, utilizando antiepiléticos alternativos.

Toxicidad AgudaSi las concentraciones plasmáticas de fenitoína se mantienen por encima del margen terapéuticoóptimo pueden aparecer estados de confusión, comunicados como "delirio", "psicosis" o"encefalopatía", o muy raramente, disfunción cerebelar irreversible. Al primer signo de toxicidadaguda deben determinarse las concentraciones plasmáticas de fenitoína (ver sección 4.2.Posología y forma de administración: Control terapéutico del fármaco). Si lasconcentraciones plasmáticas de fenitoína son excesivas, debe reducirse la dosis de Cereneu. Si lossíntomas persisten, debe interrumpirse la administración de Cereneu.

Enfermedad Renal o HepáticaCereneu debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedad renal y/o hepática, o conhipoalbuminemia. En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, en pacientesancianos o en pacientes gravemente enfermos, pueden ser necesarios cambios en la dosificación(ver sección 4.2 Posología y forma de administración). Estos pacientes pueden mostrar signosde toxicidad por fenitoína o un aumento en la gravedad de los acontecimientos adversos, debido ala alteración de las farmacocinéticas de Cereneu y de fenitoína.

La carga de fosfatos aportada por Cereneu es de 0,0037 mmol de fosfato/mg de fosfenitoínasódica. Se recomienda precaución cuando se administra Cereneu a pacientes que necesitanrestricción de fosfatos, como por ejemplo los que padecen insuficiencia renal grave.

Trastornos SensorialesEn general estos aparecieron en un 13% de pacientes expuestos a Cereneu. Durante y poco tiempodespués de la perfusión IV de Cereneu puede producirse picor, ardor, calor u hormigueotransitorios en las ingles. Las sensaciones no coinciden con los signos de una reacción alérgica ypueden evitarse o reducirse utilizando una velocidad de perfusión IV más lenta o deteniendo laperfusión temporalmente.

DiabetesEn pacientes diabéticos la fenitoína puede elevar la glucosa sanguínea.

Consumo de AlcoholLa ingesta aguda de alcohol puede elevar las concentraciones plasmáticas de fenitoína mientrasque el consumo crónico de este puede reducirlas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones farmacológicas que pueden aparecer tras la administración de Cereneu son lasque se espera que se produzcan con los fármacos con los que se sabe que interacciona fenitoína.El metabolismo de fenitoína es saturable y cualquier fármaco que utilice las mismas rutasmetabólicas puede alterar las concentraciones plasmáticas de esta. Existen muchos fármacos quepueden elevar o reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Igualmente, fenitoína puedeafectar el metabolismo de un buen número de fármacos, debido a su gran potencial de inducciónenzimática. La determinación de las concentraciones plasmáticas de fenitoína es de especialinterés cuando se sospechan posibles interacciones farmacológicas (ver sección 4.2 Posología yforma de administración: Control terapéutico del fármaco).

No se conoce ningún fármaco que interfiera en la conversión de fosfenitoína a fenitoína.La fenitoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y es capaz de producir undesplazamiento por mecanismo competitivo. Los fármacos que se unen en gran proporción a laalbúmina pueden también aumentar la fracción de fosfenitoína libre, con el potencial de aumentarla velocidad de conversión de fosfenitoína a fenitoína. La fenitoína se metaboliza por el sistemaenzimático citocromo P450 hepático. La inhibición del metabolismo de fenitoína puede originaraumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar el riesgo detoxicidad de esta. La fenitoína es así mismo un potente inductor de las enzimas hepáticas delmetabolismo de fármacos.A continuación se detallan las interacciones farmacológicas que se producen más habitualmentecon fenitoína:

Los fármacos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de fenitoína son: ingestaalcohólica aguda, amiodarona, cloramfenicol, clordiazepoxido, diazepam, dicumarol, disulfiram,estrógenos, fluoxetina, H2-antagonistas (por ejemplo, cimetidina), halotano, isoniazida,metilfenidato, fenotiazinas, fenilbutazona, salicilatos, succinamidas (por ejemplo, etosuximida),sulfonamidas, tolbutamida, trazodona, viloxazina, agentes antifúngicos (por ejemplo, amfotericinaB, fluconazol, ketoconazol, miconazol e itraconazol) y omeprazol.

Entre los fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína se incluyencarbamazepina, abuso crónico del alcohol, reserpina, ácido fólico, sucralfato y vigabatrina.

Entre los fármacos que pueden elevar o reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína seencuentran: fenobarbitona, ácido valproico, valproato sódico, agentes antineoplásicos,ciprofloxacino y ciertos antiácidos. De forma similar, son impredecibles los efectos de fenitoínasobre las concentraciones plasmáticas de fenobarbitona, ácido valproico y valproato sódico.

Aunque no se trata de una verdadera interacción farmacocinética, los antidepresivos tricíclicos ylas fenotiazinas pueden precipitar convulsiones en pacientes sensibles, y puede ser necesario unajuste de la dosis de Cereneu.

Entre los fármacos cuya eficacia resulta alterada por la fenitoína se hallan: anticoagulantes,corticoesteroides, dicumarol, digitoxina, doxiciclina, estrógenos, furosemida, anticonceptivosorales, rifampicina, quinidina, teofilina, vitamina D, agentes antifúngicos, agentes antineoplásicosy clozapina.

Entre los fármacos cuyo efecto es aumentado por la fenitoína, se halla warfarina.

Interacciones Farmacológicas con Ensayos de Laboratorio

La fenitoína puede reducir las concentraciones séricas de T4. También puede dar resultados bajosen los ensayos de dexametasona o metirapona. Estos pueden ser falsos. La fenitoína puedeproducir aumentos de la glucosa sanguínea o de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina ygamma glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede afectar las pruebas de metabolismo decalcio y glucosa en sangre.

La fenitoína presenta la capacidad de reducir los niveles séricos de folato.

4.6 Embarazo y lactancia

Durante el embarazo puede aparecer un aumento en la frecuencia de las convulsiones debido a laalteración de la farmacocinética de fenitoína. Pueden resultar muy útiles las determinacionesperiódicas de las concentraciones plasmáticas de fenitoína en el tratamiento de las mujeresembarazadas como guía para un ajuste adecuado de la dosis (ver sección 4.2. Posología y formade administración: Control terapéutico del fármaco). No obstante, después del parto puedeestar indicada una vuelta a la dosis original.

Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lotoma, debe informarse a la paciente del potencial daño para el feto.

La exposición prenatal a la fenitoína puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas yde otras alteraciones del desarrollo. Se ha comunicado, en niños de mujeres epilépticas quetomaron fenitoína, sola o en combinación con otros antiepilépticos durante el embarazo, unaumento de la frecuencia de malformaciones mayores (como hendiduras orofaciales y defectoscardíacos), anomalías menores (rasgos faciales dismórficos, hipoplasia de uñas y dedos),anormalidades del crecimiento (incluyendo microcefalia) y deficiencia mental. También se hainformado de varios casos de cáncer, incluyendo neuroblastoma, en niños cuyas madresrecibieron fenitoína durante el embarazo. La incidencia general de malformaciones en niños demujeres epilépticas tratadas con antiepilépticos (fenitoína y/o otros) durante el embarazo es deaproximadamente el 10% o de 2 a 3 veces la de la población general. No obstante, no resulta clarala contribución relativa a este aumento del riesgo tanto de los antiepilépticos como de los otrosfactores asociados a la epilepsia y en la mayoría de los casos no ha sido posible atribuir lostrastornos específicos del desarrollo a un antiepiléptico en particular.

Durante el último mes de gestación podría ser necesario administrar vitamina K a la madre. Enneonatos cuyas madres recibieron Cereneu debe vigilarse la posible aparición de diatesishemorrágica y si fuera necesario debe administrarse vitamina K adicional.

En la camada de ratas tratadas con fosfenitoína durante la gestación se observó toxicidad fetal,toxicidad sobre el desarrollo y teratogenicidad, similares a las comunicadas con fenitoína. No seobservaron efectos sobre el desarrollo en la camada de conejos hembra preñadas que recibieronfosfenitoína; se han comunicado malformaciones en camadas de conejos hembra preñadas a lasque se administraron 75 mg/kg de fenitoína.

Se desconoce si Cereneu es excretado en la leche materna. Tras la administración de fenitoínaoral, la fenitoína parece que se excreta en bajas concentraciones por leche materna. Por tanto, nose recomienda la lactancia materna en las mujeres que reciben Cereneu.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Se recomienda precaución en los pacientes que realicen tareas que requieran habilidad (porejemplo, conducir o manejo de maquinaria) ya que el tratamiento con fosfenitoína puede producirefectos adversos en el sistema nervioso central tales como mareos y somnolencia (ver sección4.8. Reacciones adversas).

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en adultos que recibían Cereneu se han comunicado los siguientesacontecimientos adversos. La lista incluye también los acontecimientos adversos adicionales quese han comunicado tras el uso tanto agudo como crónico de fenitoína.

Sistema Nervioso CentralLos efectos sobre el sistema nervioso central son los acontecimientos adversos másfrecuentemente observados tras la administración de Cereneu o fenitoína, y normalmente estánrelacionados con la dosis. Nistagmo, mareos, parestesia, ataxia, temblor, descoordinación,estupor, vértigo, euforia, somnolencia, sacudidas motoras, nerviosismo transitorio, verborrea,confusión mental e insomnio.

Raramente se han producido comunicaciones de discinesias inducidas por fenitoína, incluyendocorea, distonía y asterixis similares a las inducidas por fenotiazinas u otros neurolépticos. Enpacientes que recibían fenitoína a largo plazo, se ha observado polineuropatía, fundamentalmenteperiférica. También se han comunicado convulsiones tónicas. La incidencia y gravedad de losefectos adversos relacionados con el SNC y de los trastornos sensoriales fue mayor con las dosis yvelocidades de administración elevadas.

Sistemas Cardiovascular y RespiratorioHipotensión, vasodilatación, reacciones cardiotóxicas graves con depresión de la conducciónauricular y ventricular (incluyendo bradicardia y todos los grados de bloqueo cardíaco),fibrilación ventricular asistólica y colapso cardiovascular. Algunas de estas reacciones hanacabado en muerte (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo),

Alteraciones de la función respiratoria (incluyendo paro respiratorio) y neumonitis.

Sistema HematopoyéticoCon la administración de fenitoína se han comunicado ocasionalmente equimosis,trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia con o sin depresiónde la médula ósea y anemia aplásica. Algunas de estas reacciones han acabado en muerte.

Hígado o RiñónHepatitis tóxica, daño hepático, nefritis intersticial.

Sistema GastrointestinalNáuseas, vómitos, sequedad de boca, alteración del gusto, estreñimiento.

Piel y Tejido ConectivoRaramente pueden aparecer prurito y erupción (ver sección 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo), engrosamiento de los rasgos faciales, aumento de los labios, hiperplasiagingival, hirsutismo, hipertricosis, enfermedad de Peyronie y contractura de Dupuytren.

Sentidos EspecialesTinnitus, trastorno de la audición, alteración del gusto, visión anormal.

Sistema InmuneSíndrome de hipersensibilidad (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo), lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa, alteraciones de las immunoglobulinas.

Organismo en GeneralDolor de cabeza, dolor, astenia, escalofríos, reacción en el lugar de la inyección, poliartropatía,hiperglucemia.

En los pacientes tratados con Cereneu no se han observado tendencias a presentar cambios en laspruebas de laboratorio.

4.9 Sobredosis

En casos de sobredosis con Cereneu se han comunicado nauseas, vómitos, letargo, taquicardia,bradicardia, asístolia, parada cardíaca, hipotensión, síncope, hipocalcemia, acidosis metabólica ymuerte.

Los síntomas iniciales de toxicidad de Cereneu son los asociados a la toxicidad aguda de lafenitoína. Estos son nistagmo, ataxia y disartria. Entre otros signos se incluyen temblor,hiperreflexia, letargo, verborrea, nauseas, vómitos, coma e hipotensión. Hay un riesgo dedepresión de los sistemas respiratorio y circulatorio que es potencialmente mortal. Existennotables diferencias interindividuales con respecto a las concentraciones plasmáticas de fenitoínaque producen toxicidad. El nistagmo en la mirada lateral se produce normalmente con 20 mg/l, laataxia con 30 mg/l y la disartria y el letargo aparecen cuando la concentración plasmática essuperior a 40 mg/l. No obstante, se han comunicado concentraciones de fenitoína de hasta 50 mg/lsin evidencia de toxicidad. Se han ingerido dosis de hasta 25 veces la dosis terapéutica defenitoína dando lugar a concentraciones plasmáticas superiores a 100 mg/l, con una recuperacióntotal.

El tratamiento no es específico dado que no se conoce el antídoto para una sobredosis de Cereneuo fenitoína. Debe prestarse atención a la correcta funcionalidad de los sistemas respiratorio ycirculatorio y emplear las medidas de apoyo pertinentes. Puede considerarse la hemodiálisis yaque fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas. En niños con intoxicacióngrave se han utilizado transfusiones para el intercambio total. En casos de sobredosis aguda debeconsiderarse la posibilidad del uso de otros depresores del SNC, como el alcohol.

Formiato y fosfato son metabolitos de fosfenitoína y por lo tanto pueden contribuir a la apariciónde signos de toxicidad tras sobredosis. Los signos de toxicidad del formiato son similares a los detoxicidad del metanol, y se asocian con una acidosis metabólica grave por falta de aniones.Grandes cantidades de fosfato, administradas rápidamente, pueden potencialmente producirhipocalcemia con parestesias, espasmos musculares y convulsiones. Es posible determinar losniveles de calcio libre ionizado, y usarse, en caso de ser bajos, para guiar el tratamiento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: N03AB

Cereneu es un profármaco de fenitoína y en consecuencia, sus efectos anticonvulsivos sonatribuibles a fenitoína.

Los efectos farmacológicos y toxicológicos de fosfenitoína sódica incluyen los de fenitoína.

Los mecanismos celulares de fenitoína que se piensa que son responsables de sus accionesanticonvulsivantes incluyen la modulación de los canales de sodio voltaje-dependientes de lasneuronas, la inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, una modulaciónde los canales del calcio voltaje-dependientes de las neuronas y el aumento de la actividadATPasa sodio-potasio neuronal y de las células gliales. La modulación de los canales de sodiopuede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario ya que esta propiedad es compartidapor otros anticonvulsivos además de la fenitoína.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIOFosfenitoína es un profármaco de fenitoína que se transforma rápidamente en fenitoína mol pormol.

Farmacocinética de Fosfenitoína

Absorción/BiodisponibilidadCuando se administra Cereneu mediante perfusión IV, las concentraciones máximas plasmáticasde fosfenitoína se alcanzan al final de la perfusión. La biodisponibilidad de fosfenitoína escompleta tras la administración IM de Cereneu. Las concentraciones máximas se presentanaproximadamente a los 30 minutos post-dosis. Las concentraciones plasmáticas de fosfenitoínatras la administración IM son más bajas pero más prolongadas que las obtenidas con laadministración IV debido al tiempo necesario para la absorción de fosfenitoína desde el punto dela inyección.

DistribuciónFosfenitoína se une ampliamente (95% a 99%) a las proteínas plasmáticas humanas,especialmente albúmina. La unión con estas proteínas es saturable lo que comporta que la fracciónlibre aumenta cuando aumentan las concentraciones de fosfenitoína. La fosfenitoína desplaza lafenitoína de los puntos de unión a proteínas. El volumen de distribución de fosfenitoína aumentacon la dosis y la velocidad de administración de fosfenitoína sódica y oscila entre 4,3 y 10,8 L.

Metabolismo y ExcreciónLa hidrólisis de fosfenitoína a fenitoína da lugar a 2 metabolitos, fosfato y formaldehído. Elformaldehído se transforma posteriormente en formiato, que a su vez es metabolizado por unmecanismo dependiente del folato. Aunque el fosfato y el formaldehído (formiato) presentanpotencialmente importantes efectos biológicos, estos efectos aparecen a concentracionesconsiderablemente superiores a las obtenidas cuando Cereneu se administra en las condicionesrecomendadas en esta ficha técnica.

La semivida de conversión de fosfenitoína en fenitoína es de aproximadamente 15 minutos. No seha determinado el mecanismo de conversión de fosfenitoína pero posiblemente las fosfatasasjuegan un papel fundamental. Cada mmol de fosfenitoína es metabolizado a 1 mmol de fenitoína,fosfato y formiato.

Fosfenitoína no se excreta en orina.

Farmacocinética de Fenitoína (tras la administración de Cereneu):La farmacocinética de fenitoína tras la administración IV de Cereneu es compleja, y cuando seutiliza en situaciones de urgencia (por ejemplo, status epilepticus), las diferencias en la tasa debiodisponibilidad de fenitoína pueden ser críticas. Por lo tanto, los estudios han determinadoempíricamente la velocidad de perfusión de Cereneu que da una tasa y grado de disponibilidadsistémica de fenitoína similar a la de una perfusión de 50 mg/min de fenitoína sódica. ComoCereneu se absorbe y se transforma totalmente en fenitoína tras su administración IM, lasconcentraciones de fenitoína sistémica generadas son lo suficientemente parecidas a las de lafenitoína oral como para permitir la intercambiabilidad del uso y la administración de una dosis decarga IM fiable.

La Tabla siguiente muestra los parámetros farmacocinéticos de fosfenitoína y fenitoína trasadministración IV e IM de Cereneu.

Valor Medio de los Parámetros Farmacocinéticos por Vía de Administración de Cereneu.

MINISTERIODosis Dosis de Cmax Tmax t½ Cmax Tmax Cmax TmaxVía (mg de (mg de Perfusión (µg/ml (h) (min) (µg/ml (h) (µg/ml) (h)PE) PE/kg) (mg de ) )Intramuscular 855 12,4 -- 18,5 0,61 41,2 14,3 3,23 2,02 4,16

Intravenosa 1200 15,6 100 139 0,19 18,9 26,9 1,18 2,78 0,52

Intravenosa 1200 15,6 150 156 0,13 20,5 28,2 0,98 3,18 0,58

Dosis = Dosis de Fosfenitoína (equivalentes de fenitoína sódica [mg de PE] o equivalentes de fenitoínaVelocidad de Perfusión = Velocidad de perfusión de Fosfenitoína (mg de equivalentes de fenitoína sódica/min [mgde PE/min]).Cmax = Concentración plasmática máxima del analito (µg/ml).Tmax = Tiempo para alcanzar la Cmax (h).t½ = Semivida de eliminación terminal (min).

Absorción/BiodisponibilidadLa fosfenitoína sódica se transforma rápida y totalmente en fenitoína tras la administración deCereneu tanto IV como IM. Por lo tanto, la biodisponibilidad de fenitoína tras la administraciónde Cereneu es la misma que tras la administración parenteral de fenitoína.

DistribuciónLa fenitoína se une en gran proporción a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina,aunque en menor proporción que la fosfenitoína. En ausencia de fosfenitoína, aproximadamenteun 12% de la fenitoína plasmática total se encuentra libre en todo el intervalo de concentracionesclínicamente importantes. No obstante, la fosfenitoína desplaza a la fenitoína de sus puntos deunión a proteínas. Esto aumenta la fracción de fenitoína libre (hasta un 30% libre) durante elperiodo necesario para la conversión de fosfenitoína a fenitoína (aproximadamente de 0,5 a 1 horadespués de la perfusión).

El volumen de distribución de fenitoína oscila entre 24,9 a 36,8 L.

Metabolismo y ExcreciónLa fenitoína procedente de la administración de Cereneu se metaboliza ampliamente en el hígadoy se excreta fundamentalmente en orina como 5-(p-hidroxi-fenil)-5-fenilhidantoína y suglucoronido; poca fenitoína inalterada se recupera en orina (1%-5% de la dosis de Cereneu). Elmetabolismo hepático de fenitoína es saturable y, tras la administración de dosis IV únicas deCereneu de 400 a 1200 mg de PE, los valores de la AUC de fenitoína total y libre aumentan deforma no proporcional a la dosis. Los valores medios de la semivida de la fenitoína total (12,0 a28,9 h) tras la administración de Cereneu a estas dosis son similares a los que se presentan trasdosis iguales de fenitoína parenteral, y tienden a ser más prolongadas para las concentracionesplasmáticas de fenitoína más altas.

Características en los Pacientes

Pacientes con Enfermedad Renal o Hepática:La conversión de fosfenitoína a fenitoína es más rápida en pacientes con enfermedad renal ohepática que en otros pacientes debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticassecundaria, a la hipoalbuminemia, que aparece en estas patologías. El grado de conversión afenitoína no se modifica. En pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo de fenitoínapuede estar reducido, lo que provoca un aumento de sus concentraciones plasmáticas (versección 4.2. Posología y forma de administración).Pacientes Ancianos:La edad de los pacientes no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína. Elaclaramiento de fenitoína tiende a reducirse con la edad (un 20% menos en los pacientes mayoresde 70 años con respecto a los pacientes con 20-30 años) (ver sección 4.2. Posología y forma deadministración).

Sexo:El sexo no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína y fenitoína.

Niños:Los estudios limitados en niños (de 5 a 10 años) tratados con Cereneu han demostrado perfiles deconcentración-tiempo de fosfenitoína y fenitoína similares a los observados en los pacientesadultos que reciben dosis comparables en mg PE/kg.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad sistémica de fosfenitoína es similar cualitativa y cuantitativamente a la de fenitoínaen exposiciones comparables.

No se dispone de estudios de carcinogenicidad con fosfenitoína. Como la fosfenitoína es unprofármaco de fenitoína, pueden extrapolarse los resultados de carcinogenicidad de fenitoína. Seobservó un aumento en la incidencia de tumores hepatocelulares tras la administración defenitoína en 1 de 3 estudios en ratas y en 2 de 3 estudios en ratones. También se observaronlinfomas en ratones de estirpes susceptibles. La significación clínica de estos tumores en roedoreses incierta.

Los estudios de toxicidad genética mostraron que fosfenitoína no era mutagénica en bacterias nien células de mamíferos in vitro. Fue clastogénica en cultivos de células de pulmón de hámsterchino V79 en presencia de activación metabólica, pero no in vivo en el ensayo del micronúcleo enmédula ósea de ratón. Fenitoína no es gentóxica in vivo.

La irritación local tras la administración IV o IM o por una inyección perivenosa inadvertida fuemenos grave con fosfenitoína que con fenitoína y generalmente comparable a la observada con lasinyecciones de disolvente. No se ha evaluado el potencial de fosfenitoína para inducir irritaciónintra-arterial.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Agua para inyección,Tampón de trometamol ajustado a pH de 8,6 a 9,0 con ácido clorhídrico.

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

MINISTERIO6.3. Periodo de validez

24 meses.

La inyección de Cereneu diluida con dextrosa al 5% o suero salino al 0,9% es adecuada para suuso inmediato y único.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar refrigerado de 2°C a 8°C. El producto sin diluir no debe conservarse a temperaturaambiente (menos de 25ºC) durante más de 24 horas. No deben utilizarse los viales que presentenpartículas.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio de 3 y 10 ml (que contienen 2 y 10ml de solución, respectivamente) con un tapónrecubierto de Teflon, sello y cápsula de aluminio.

Estuches de 25 viales con 2 ml de solución para inyección

Estuches de 10 viales con 10 ml de solución para inyección.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

Cereneu debe diluirse antes de su perfusión con soluciones de dextrosa al 5% o suero salino al0,9% para inyección hasta concentraciones que oscilan de 1,5 a 25 mg de PE/ml.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PARKE-DAVIS, S.L.- Grupo PfizerAvda. de Europa 20-BParque Empresarial La Moraleja28108 Alcobendas (Madrid).

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de Reg.: 62.284

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

7 de octubre de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2006

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