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CERTICAN 0,1 MG COMPRIMIDOS DISPERSABLES, 100 comprimidos

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Certican 0,1 mg comprimidos dispersablesCertican 0,25 mg comprimidos dispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido dispersable contiene 0,1 / 0,25 mg de everolimus.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos dispersablesComprimidos dispersables redondos, planos, de color blanco a amarillento, veteados y con bordesbiselados.0,1 mg: con la inscripción "I" en una cara y "NVR" en la otra.0,25 mg: con la inscripción "JO" en una cara y "NVR" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasCertican está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo amoderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal o cardíaco alogénico. Certicandebe utilizarse en combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.4.2. Posología y forma de administraciónEl tratamiento con Certican debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicosexperimentados en el uso de terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos, y que ademástengan la posibilidad de monitorizar los niveles de everolimus en sangre total.

Adultos:Se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día para la población general depacientes con trasplante de riñón y corazón, administrados tan pronto como sea posible despuésdel trasplante. La dosis diaria de Certican debe administrarse siempre por vía oral, dividida en dosdosis, ya sea con o sin alimentos, pero siempre del mismo modo (ver sección 5.2) y al mismotiempo que ciclosporina para microemulsión (ver Monitorización Terapéutica del Fármaco).Certican es únicamente para uso oral.Para mayor información sobre las instrucciones de uso, ver sección 6.6.Los pacientes que reciben Certican pueden requerir ajustes en la dosis según los nivelessanguíneos alcanzados, tolerabilidad, respuesta individual, cambio en la medicación concomitantey situación clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse a intervalos de 4-5 días (verMonitorización Terapéutica del Fármaco).

Pacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediantebiopsia, fue significativamente más elevada en pacientes de raza negra en comparación conpacientes que no son de raza negra. Hay escasa información que indique que los pacientes de razanegra, puedan requerir una dosis mayor de Certican para alcanzar una eficacia similar a la de lospacientes que no son de raza negra (ver sección 5.2). Actualmente, los datos de eficacia yseguridad son insuficientes para proporcionar recomendaciones específicas sobre el uso deeverolimus en pacientes de raza negra.

Uso en niños y adolescentes: No se dispone de suficiente experiencia para recomendar el uso deCertican en niños y adolescentes. La información disponible en pacientes pediátricos contrasplante renal es reducida (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada ( 65 años): La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 añosde edad es limitada. Aunque los datos sean escasos, no existe diferencia aparente en lafarmacocinética de everolimus en pacientes 65-70 años de edad (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis (ver sección 5.2.).

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con la función hepática alterada, se deberánmonitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total. En pacientes coninsuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), deberá reducirsela dosis a la mitad si se producen dos de los siguientes casos: bilirrubina >34 micromol/l (>2mg/dl), albúmina <35 g/l (<3,5 g/dl), INR>1,3 (tiempo de protrombina prolongado >4 segundos).Las posteriores titulaciones de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica delfármaco (ver sección 5.2). Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepáticagrave (Clasificación de Child-Pugh C, ver sección 4.4).

Monitorización Terapéutica del Fármaco: Se recomienda la monitorización rutinaria de los nivelesterapéuticos de everolimus en sangre total. Basándose en los datos de exposición-eficacia yexposición-seguridad, se ha observado que los pacientes que alcanzan niveles valle de everolimusen sangre total 3,0 ng/ml, tienen una menor incidencia de rechazo agudo, confirmado mediantebiopsia, tanto en trasplante renal como cardíaco, comparado con los pacientes cuyos niveles valleson inferiores a 3,0 ng/ml. El límite superior recomendado dentro del margen terapéutico es de 8ng/ml. No se ha estudiado la exposición por encima de 12 ng/ml. Estos márgenes recomendadospara everolimus están basados en un método cromatográfico.Es especialmente importante monitorizar las concentraciones sanguíneas de everolimus enpacientes con insuficiencia hepática, durante la administración concomitante de inductores einhibidores potentes del CYP3A4, cuando se cambia de formulación y/o si la dosis deciclosporina se reduce notablemente (ver sección 4.5). Las concentraciones de everolimus puedenser ligeramente inferiores tras la administración de los comprimidos dispersables.De forma óptima, los ajustes en la dosificación de Certican deberían estar basados en los nivelesvalle obtenidos durante mas de 4-5 días después del cambio de dosificación anterior. Existe unainteracción de ciclosporina sobre everolimus, por lo tanto, los niveles de everolimus puedendisminuir si la exposición a la ciclosporina se reduce notablemente (es decir, concentración valle<50 ng/ml).Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante renal:Certican no debe utilizarse a largo plazo junto con dosis plenas de ciclosporina En los pacientescon trasplante renal tratados con Certican, una reducción en la exposición a la ciclosporina mejorala función renal. La reducción de la dosis de ciclosporina debe iniciarse 1 mes después deltrasplante. Basándose en la experiencia obtenida en el estudio A2306 (ver sección 5.1), serecomiendan los siguientes intervalos de exposición a la ciclosporina definidos por protocolo[concentraciones sanguíneas de ciclosporina determinadas 2 horas después de la administraciónde la dosis (C2)]: semanas 0-4, 1.000-1.400 ng/ml, semanas 5-8, 700-900 ng/ml, semanas 9-12,550-650 ng/ml, semanas 13-52, 350-450 ng/ml. En este estudio, se determinaron lasconcentraciones sanguíneas valle de ciclosporina (C0) (ng/ml), que fueron las siguientes: mes 1:239 ± 114; mes 3: 131 ± 85; mes 6: 82 ± 60; mes 12: 61 ± 28. Para minimizar el riesgo de un falloen la eficacia, es importante asegurarse, que tanto los niveles de everolimus como los deciclosporina no desciendan por debajo del margen terapéutico inmediatamente después deltrasplante.Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle deeverolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml.Existen datos limitados con respecto a la dosis de Certican con concentraciones valle deciclosporina por debajo de 50 ng/ml, o niveles C2 por debajo de 350 ng/ml, en la fase demantenimiento. Si los pacientes no toleran una reducción de la exposición a la ciclosporina, sedeberá considerar si se continua con la administración de Certican.Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante cardíaco:Los pacientes con un trasplante cardíaco en fase de mantenimiento deben recibir dosis reducidasde ciclosporina, al nivel que toleren, con el fin de mejorar la función renal. Si el deterioro de lafunción renal es progresivo o si el aclaramiento de creatinina calculado es < 60 ml/min, deberáreajustarse la pauta de tratamiento. En pacientes con trasplante cardíaco, la dosis de ciclosporinapuede estar basada en los niveles valle de ciclosporina en sangre (ver tabla "B253: Datosestadísticos de los niveles valle de ciclosporinaA (CsA) (C0)" en sección 5.1).En trasplante cardíaco, existen datos limitados con respecto a la dosis de Certican conconcentraciones valle de ciclosporina por debajo de 175 ng/ml en los primeros 3 meses, pordebajo de 135 ng/ml hasta los 6 meses y por debajo de 100 ng/ml después de los 6 meses.Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle deeverolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml.4.3. ContraindicacionesCertican está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus,o a cualquiera de los excipientes.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoCertican se ha administrado en ensayos clínicos asociado a ciclosporina para microemulsión,basiliximab y corticosteroides. No se ha investigado de forma adecuada la administración deCertican junto con otros fármacos inmunosupresores distintos de los descritos anteriormente.Certican no se ha estudiado de forma adecuada en pacientes con elevado riesgo inmunológico.No se ha estudiado la farmacocinética de everolimus en pacientes con insuficiencia hepáticagrave. Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total enpacientes con alteración de la función hepática.No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (p.ej. ketoconazol,itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (p.ej.rifampicina, rifabutina) del CYP3A4, a no ser que el beneficio supere el riesgo.Se recomienda monitorizar los niveles valle de everolimus en sangre total cuando se administraconjuntamente con inductores o inhibidores del CYP3A4 y después de su interrupción (versección 4.5).Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido Certican, poseen un mayorriesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente neoplasias de la piel

MINISTERIO(ver sección 4.8). El riesgo absoluto parece estar relacionado con la intensidad y duración de lainmunosupresión más que con la utilización de un fármaco específico. Se deberán controlarregularmente la aparición de neoplasias de la piel y se deberá aconsejar a los pacientes quereduzcan al máximo la exposición a la luz UV y luz solar y que utilicen un filtro solar adecuado.Una inmunosupresión excesiva predispone a infecciones, especialmente por patógenosoportunistas. Se han comunicado infecciones letales y sepsis (ver sección 4.8).En los ensayos clínicos con Certican, se administró profilaxis antimicrobiana para la neumoníaprovocada por el Pneumocystis jiroveci (carinii), durante los primeros 12 meses después deltrasplante. Se recomendó profilaxis para el Citomegalovirus (CMV) durante los tres mesesdespués del trasplante, principalmente para pacientes con un mayor riesgo de padecer enfermedadpor CMV.El uso de Certican con ciclosporina para microemulsión en pacientes trasplantados se ha asociadocon un incremento del colesterol y triglicéridos séricos que puede requerir tratamiento. En lospacientes que reciben Certican se deberán monitorizar los lípidos séricos y, si es necesario, tratarcon fármacos hipolipemiantes y realizar ajustes adecuados en la dieta (ver sección 4.5). Deberáconsiderarse el riesgo/beneficio en pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar untratamiento inmunosupresor que incluya Certican. De forma similar, deberá reevaluarse elriesgo/beneficio para la continuación del tratamiento con Certican, en pacientes conhiperlipidemia refractaria grave.Los pacientes que están siendo tratados con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o unfibrato, deberán ser monitorizados en cuanto al posible desarrollo de efectos adversos, tal y comose describe en las Fichas Técnicas correspondientes para estos fármacos (ver sección 4.5).Se recomienda un control regular de la función renal en todos los pacientes. En pacientes conniveles elevados de creatinina sérica, deberá considerarse un ajuste adecuado del tratamientoinmunosupresor, en particular la reducción de la dosis de ciclosporina. Deberá tenerse precaucióncuando se administran conjuntamente otros fármacos que se conoce poseen un efecto perjudicialsobre la función renal.Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia delactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deberán tomar este medicamento.Vacunas: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menosefectiva durante el tratamiento con los mismos, incluido everolimus. Debe evitarse el uso devacunas de microorganismos vivos.Deberá considerarse el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en pacientes quepresentan síntomas compatibles con neumonía infecciosa pero que no responden a tratamientoantibiótico y en quienes las infecciones, neoplasias y otras causas no relacionadas con el fármacohan sido descartadas a través de las pruebas diagnósticas adecuadas. Se han notificado casos deEPI con Certican que se resuelven tras la interrupción del fármaco, con o sin tratamiento conglucocorticoides (ver sección 4.8).4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEverolimus se metaboliza principalmente en el hígado por el CYP3A4 y en pequeña proporciónen la pared intestinal y es un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P).Por lo tanto, la absorción y la subsiguiente eliminación del everolimus absorbido sistémicamente,puede estar influenciada por fármacos que afectan al CYP3A4 y/o glicoproteína P. No serecomienda el tratamiento conjunto con inhibidores e inductores potentes de la enzima 3A4. Losinhibidores de la glicoproteína P pueden disminuir el flujo de everolimus de las célulasintestinales e incrementar las concentraciones sanguíneas del mismo. Everolimus in vitro fue uninhibidor competitivo del CYP3A4 y CYP2D6, incrementando potencialmente lasconcentraciones de fármacos eliminados por estas enzimas. Por lo tanto, deberá tenerseprecaución cuando se administre conjuntamente everolimus con sustratos de las enzimas 3A4 y2D6 con un estrecho margen terapéutico. Todos los estudios de interacción in vivo se realizaronsin la administración concomitante de ciclosporina.Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/gp-P): La biodisponibilidad de everolimus se incrementósignificativamente por la administración conjunta de ciclosporina. En un estudio de dosis única envoluntarios sanos, la ciclosporina para microemulsión (Sandimmun Neoral) incrementó el AUCde everolimus en un 168% (intervalo, 46% a 365%) y la Cmax en un 82% (intervalo, 25% a158%) comparado con la administración de everolimus solo. Si se altera la dosis de ciclosporina,puede ser necesario un ajuste de la dosis de everolimus (ver sección 4.2). Certican tiene unainfluencia de escasa relevancia clínica sobre la farmacocinética de la ciclosporina en pacientescon trasplante renal y cardíaco que reciben ciclosporina para microemulsión.Rifampicina (inductor de CYP3A4): El pretratamiento de voluntarios sanos con dosis múltiple derifampicina seguido de una dosis única de Certican incrementó el aclaramiento de everolimus enaproximadamente 3 veces y disminuyó la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%. No serecomienda la combinación con rifampicina (ver sección 4.4).Atorvastatina (sustrato de CYP3A4) y pravastatina (sustrato de gp-P): La administración deCertican a dosis única con atorvastatina o pravastatina a voluntarios sanos no influyó sobre lafarmacocinética de atorvastatina, pravastatina y everolimus, así como, sobre la biorreactividad dela HMG-CoA reductasa total en plasma, a un nivel clínicamente relevante. Sin embargo, estosresultados no pueden extrapolarse a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.Debe controlarse el desarrollo de rabdomiolisis y otras reacciones adversas, tal y como se describeen la Ficha Técnica de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.Otras posibles interacciones: Los inhibidores moderados de CYP3A4 y gp-P pueden incrementarlos niveles sanguíneos de everolimus [p.ej. antifúngicos: fluconazol; antibióticos macrólidos:eritromicina; bloqueantes de los canales del calcio: verapamilo, nicardipino, diltiazem;inhibidores de la proteasa: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Los inductores de CYP3A4 puedenincrementar el metabolismo de everolimus y disminuir los niveles sanguíneos del mismo (p.ej.hierba de San Juan (Hypericum perforatum); anticonvulsivos: carbamacepina, fenobarbital,fenitoína; fármacos anti-VIH: efavirenz, nevirapina].Deberán evitarse el pomelo y el zumo de pomelo ya que afectan a la actividad del citocromo P450y gp-P.Vacunas: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menosefectiva durante el tratamiento con Certican. Debe evitarse el uso de vacunas de organismosvivos.4.6. Embarazo y lactanciaNo se dispone de datos suficientes sobre el uso de Certican en mujeres embarazadas. Estudios enanimales han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo embrio/fetotoxicidad(ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Certican no debeadministrarse a mujeres embarazadas a no ser que el beneficio potencial supere el posible riesgopara el feto. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un métodoanticonceptivo eficaz, durante el tratamiento y durante las 8 semanas posteriores al cese delmismo.Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna. En estudios en animales, everolimusy/o sus metabolitos se transfirieron rápidamente a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, lasmujeres que estén tomando Certican no deben amamantar.4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.4.8. Reacciones adversasLa frecuencia de las reacciones adversas descritas a continuación procede de tres ensayos clínicosy representan los datos agrupados de 1.199 pacientes. Se trata de tres ensayos multicéntricos,aleatorizados, doble ciego, controlados: 2 ensayos de trasplante renal de novo y 1 ensayo detrasplante de corazón de novo, en los cuales Certican se administró a la dosis de 1,5 mg ó 3,0mg/día durante un mínimo de 12 meses junto con ciclosporina para microemulsión ycorticosteroides. Además se añade la frecuencia de las reacciones adversas de dos ensayosabiertos. Estos ensayos evaluaron la eficacia y seguridad de Certican 1,5 y 3 mg al día encombinación con exposición reducida a ciclosporina en receptores de trasplante renal de novo.Las reacciones adversas se describen de acuerdo con las siguientes frecuencias:Muy frecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarasMuy raras <1/10.000, desconocidas (no se pueden evaluar a partir de losLa tabla 1 siguiente contiene las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas conCertican y observadas en los ensayos clínicos de fase III (trasplante renal y cardíaco). Se hacumplimentado de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA:Tabla 1Sistema corporal Incidencia Reacción adversaInfecciones e Frecuente Infección viral, bacteriana y fúngica, sepsisinfestacionesTrastornos de la sangre Muy frecuentey del sistema linfáticoTrastornos endocrinos Poco frecuente Hipogonadismo masculino (disminución de laTrastornos del Muy frecuente Hipercolesterolemia, hiperlipidemiametabolismo y de lanutriciónTrastornos vasculares FrecuenteTrastornos Frecuente Neumoníarespiratorios, torácicosy mediastínicosTrastornos Frecuente Dolor abdominal, diarrea, náuseas,gastrointestinales pancreatitis, vómitosTrastornos Poco frecuente Hepatitis, trastornos hepáticos, ictericia,hepatobiliares alteraciones de los parámetros de la funciónTrastornos de la piel y Frecuentedel tejido subcutáneo de la herida quirúrgicaTrastornos Poco frecuente MialgiamusculoesqueléticosTrastornos renales y Frecuente Infección del tracto urinariourinariosTrastornos generales y Frecuente Edema, doloralteraciones en el lugarde administración

1Se estableció un efecto dosis dependiente o se observó una incidencia significativamente más elevada enpacientes que recibieron 3 mg/día2En trasplante renal3-GT, AST, ALT elevadas4predominantemente en pacientes que reciben concomitantemente inhibidores de la ECASe desarrolló linfoma o enfermedad linfoproliferativa en el 1,4% de los pacientes que recibieronCertican (1,5 mg ó 3,0 mg/día) en combinación con otros inmunosupresores en ensayos clínicoscontrolados durante un mínimo de 1 año. Se desarrollaron neoplasias de la piel en el 1,3% de lospacientes y otro tipo de neoplasias en el 1,2%.La aparición de reacciones adversas puede depender del tratamiento inmunosupresor (es decir,grado y duración). En los ensayos pivotales, se observaron elevaciones de la creatinina sérica másfrecuentemente en pacientes tratados con Certican en combinación con una dosis plena deciclosporina para microemulsión, que en los pacientes control. La incidencia global de reaccionesadversas fue inferior con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión (ver sección 5.1).El perfil de seguridad de Certican en estos dos ensayos abiertos fue similar al descrito en los tresensayos pivotales, excepto la elevación de la creatinina sérica que fue menos frecuente, y losvalores medios y la mediana de la creatinina sérica que fueron inferiores a los de los ensayos enfase III.Se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial, con inflamaciónintraparenquimatosa pulmonar (neumonitis) y/o fibrosis de etiología no infecciosa, algunos condesenlace fatal, en pacientes que recibían rapamicina y derivados, incluido Certican. La mayoríade las veces, esta afección se resuelve tras la interrupción del tratamiento con Certican y/o laadición de glucocorticoides.4.9. SobredosisEn estudios en animales, everolimus mostró un bajo potencial tóxico agudo. No se observóletalidad o toxicidad grave después de dosis orales únicas de 2.000 mg/kg (ensayo límite) tanto enratas como en ratones.La experiencia comunicada con sobredosis en humanos es muy limitada, existe un solo caso deingestión accidental de 1,5 mg de everolimus en un niño de 2 años de edad, en el cual no seobservaron reacciones adversas. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a pacientestrasplantados con una tolerabilidad aguda aceptable.Deberán iniciarse medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis.

MINISTERIO


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: inmunosupresor selectivo. Código ATC: L04A A 18.Everolimus, un inhibidor de la señal de proliferación, previene el rechazo del injerto en modelosde roedores y primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendola proliferación, y por lo tanto, la expansión clonal de las células T activadas por antígenos, locual es mediado por interleukinas específicas de las células T, p.ej. interleukina-2 e interleukina-15. Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estosfactores de crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual conduce normalmentea la proliferación celular. El bloqueo de esta señal por el everolimus conduce a una detención delas células en la etapa G1 del ciclo celular.A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. Enpresencia de everolimus se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor decrecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (tambiéndenominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une alFRAP y por lo tanto, interfiere con su función. El FRAP es una proteína reguladora clave quegobierna el metabolismo, crecimiento y proliferación celular; la inhibición de la función delFRAP explica la detención del ciclo celular causada por everolimus.Por lo tanto, everolimus tiene un mecanismo de acción diferente a ciclosporina. En los modelospreclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que lade los fármacos por separado.El efecto de everolimus no está restringido a las células T. Más bien, inhibe en general laproliferación de las células hematopoyéticas así como de las no hematopoyéticas, estimulada porel factor de crecimiento, como por ejemplo, las células del músculo liso vascular. La proliferaciónde las células del músculo liso vascular estimulada por el factor de crecimiento, activada por eldaño en las células endoteliales y conduciendo a la formación de neoíntima, juega un papelimportante en la patogénesis del rechazo crónico. Los estudios preclínicos realizados coneverolimus han mostrado inhibición de la formación de neoíntima en un modelo de alotrasplantede la aorta en ratas.Ensayos clínicosTrasplante de riñónSe investigó Certican a dosis fijas de 1,5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosisconvencionales de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides en dos ensayos de fase IIIde trasplante renal de novo (B201 y B251). Se utilizó como comparador micofenolato de mofetilo(MMF) a la dosis de 1 g dos veces al día. La co-variable principal compuesta fue fallo de eficacia(rechazo agudo confirmado mediante biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida delseguimiento) a los 6 meses y pérdida del injerto, muerte o pérdida del seguimiento a los 12 meses.En general, Certican no fue inferior a MMF en estos ensayos. La incidencia del rechazo agudoconfirmado mediante biopsia a los 6 meses en el ensayo B201 fue del 21,6%, 18,2% y 23,5% paralos grupos de Certican 1,5 mg/día, Certican 3 mg/día y MMF, respectivamente. En el ensayoB251, las incidencias fueron de 17,1%, 20,1% y 23,5% para los grupos de Certican 1,5 mg/día,Certican 3 mg/día y MMF, respectivamente.Se observó una disminución de la función del aloinjerto con un aumento de la creatinina sérica,con mayor frecuencia en pacientes tratados con Certican en combinación con dosis plenas deciclosporina para microemulsión, que en pacientes tratados con MMF. Este efecto sugiere queCertican aumenta la nefrotoxicidad de la ciclosporina pudiendo ser reversible con una reducciónde la dosis de ciclosporina.Dos ensayos de fase IIIb (A2306 y A2307) evaluaron la eficacia y seguridad de Certican 1,5 y 3mg al día (dosis inicial y dosis posteriores basadas en la concentración valle diana 3 ng/ml), encombinación con exposición reducida a ciclosporina monitorizada con C2 en receptores detrasplante de novo. En el ensayo A2306, las concentraciones C2 diana fueron las siguientes:semanas 0-4, 1.000-1.400 ng/ml, semanas 5-8, 700-900 ng/ml, semanas 9-12, 550-650 ng/ml,semanas 13-52, 350-450 ng/ml. En el ensayo A2307 (combinación con Simulect), lasconcentraciones C2 diana fueron las siguientes: semanas 0-8, 500-700 ng/ml, semanas 9-52, 350-450 ng/ml.En la tabla 2 siguiente se describen las concentraciones valle reales (C0) y C2 obtenidas en elensayo A2306:Tabla 2 Ensayo A2306: Datos estadísticos de los niveles valle de ciclosporinaA (CsA) (C0) yC2Nivel valle medio de CsA (±DE) Nivel C2 medio de CsA (±DE)Visita Everolimus Everolimus Everolimus Everolimus1,5 mg 3 mg 1,5 mg 3 mgDía 7 250 ± 114 262 ± 133 1.259 ± 323 1.224 ± 324N=110 N=121 N=111 N=123239 ± 134 278 ± 207 1.121 ± 359 1.167 ± 410Día 28 N=101 N=110 N=103 N=119131 ± 85 140 ± 99 685 ± 284 754 ± 362Mes 3 N=91 N=101 N=95 N=10382 ± 60 83 ± 67 534 ± 265 545 ± 318Mes 6 N=80 N=96 N=84 N=9961 ± 28 71 ± 44 412 ± 180 403 ± 153Mes 12 N=73 N=86 N=75 N=88

En el ensayo A2306, los resultados de 12 meses para la población por Intención de Tratar(N=237; 112 en el grupo de Certican 1,5 mg/día y 125 en el de 3,0 mg/día), demostraronincidencias de rechazo confirmado mediante biopsia del 25,9% para el grupo de 1,5 mg/día y del19,2% para el grupo de 3 mg/día. Comparaciones cruzadas de los ensayos indicaron que lafunción del aloinjerto fue mejor que la observada con Certican en los ensayos con dosis plenas deciclosporina. La mediana de los valores de la creatinina sérica durante el tratamiento en el mes 12fueron 122 micromol/l en el grupo de Certican 1,5 mg y 126 micromol/l en el grupo de Certican 3mg (media: 126 y 134 micromol/l). Los valores de la mediana del aclaramiento de la creatininadurante el tratamiento, según fórmula de Cockcroft-Gault, fueron de 69 y 62 ml/min en los 2grupos de Certican (media: 69 y 65 ml/min).El ensayo A2307 tenía un diseño similar al ensayo A2306 con la adición de dos dosis debasiliximab 20 mg en los días 0 y día 4, y niveles diana con C2 inferiores para la ciclosporinadurante las primeras 8 semanas postrasplante (semanas 0-8: 500-700 ng/ml, meses 3-12: 350-450ng/ml). Los análisis de los resultados de 12 meses (Intención de Tratar, N=256; 117 en el grupode Certican 1,5 mg/día y 139 en el grupo de Certican 3,0 mg/día), demostraron incidencias derechazo confirmado mediante biopsia del 13,7% para el grupo de 1,5 mg/día y del 15,8% para elgrupo de 3 mg/día. La mediana de los valores de creatinina sérica durante el tratamiento en el mes12 fueron de 128 micromol/l en el grupo de 1,5 mg y 126 micromol/l en el grupo de Certican 3mg (media 132 y 132 micromol/l). Los valores de la mediana del aclaramiento de creatininadurante el tratamiento, según fórmula de Cockcroft-Gault, fueron de 64 y 65 ml/min en los 2grupos de Certican (media: 68 y 65 ml/min).

MINISTERIOTrasplante de corazónEn el ensayo de corazón de fase III (B253), se investigó Certican 1,5 mg/día y 3 mg/día encombinación con dosis convencionales de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides, vs.azatioprina (AZA), 1-3 mg/kg/día. La variable principal estaba compuesta por la incidencia derechazo agudo ISHLT grado 3A, rechazo agudo asociado con compromiso hemodinámico,pérdida del injerto, muerte del paciente o pérdida del seguimiento a los 6, 12 y 24 meses. Ambasdosis de Certican fueron superiores a AZA a los 6, 12 y 24 meses. La incidencia de rechazo agudoconfirmado mediante biopsia ISHLT grado 3A en el 6º mes fue de 27,8% para el grupo de 1,5mg/día, 19% para el grupo de 3 mg/día y 41,6% para el grupo AZA, respectivamente (p = 0,003para el grupo de 1,5 mg vs control, < 0,001 para el grupo de 3 mg vs control).Basándose en los datos de ecografía intravascular de la arteria coronaria obtenidos de un subgrupode la población en estudio, ambas dosis de Certican fueron más efectivas que AZA de formaestadísticamente significativa, en la prevención de la vasculopatía del aloinjerto (definida comoun incremento en el grosor máximo de la íntima con respecto al valor basal 0,5 mm, en almenos un corte emparejado de una secuencia de retroceso automático), un importante factor deriesgo para la pérdida del injerto a largo plazo.Las dosis de ciclosporina se basaron en los niveles valle diana de la siguiente forma: semanas 1-4:250-400 ng/ml, meses 1-6: 200-350 ng/ml, meses 7-24: 100-300 ng/ml.Las concentraciones valle reales (C0) se describen en la tabla siguiente:Tabla 3 Ensayo B253: Datos estadísticos de los niveles valle de ciclosporinaA (CsA) (C0)Visita Everolimus 1,5 mg Everolimus 3 mgSemana 1 220 ± 120 226 ± 132Mes 1 270 ± 119 255 ± 111Mes 6 201 ± 109 185 ± 87Mes 12 166 ± 84 148 ± 70Mes 24 150 ± 92 137 ± 55Las concentraciones (ng/ml) son la media ± DEEn los pacientes tratados con Certican en combinación con dosis plenas de ciclosporina paramicroemulsión, se observó la elevación de la creatinina sérica con mayor frecuencia que en lospacientes tratados con AZA. Este efecto sugiere que Certican incrementa la nefrotoxicidadinducida por ciclosporina. Esto puede ser reversible reduciendo la dosis de ciclosporina, sinembargo, existen datos limitados con respecto a la dosis de Certican con concentraciones valle deciclosporina por debajo de 100 ng/ml después de los 6 meses del trasplante cardíaco.5.2. Propiedades farmacocinéticasAbsorción: Después de la dosis oral, las concentraciones máximas de everolimus se alcanzanentre 1 y 2 h después de la dosis. Las concentraciones sanguíneas de everolimus sonproporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 0,25 a 15 mg en pacientes trasplantados. Labiodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables comparada con la de los comprimidoses de 0,90 (90% CI 0,76-1,07) basándose en el cociente del AUC. Efecto del alimento: La Cmaxy el AUC de everolimus se reducen en un 60% y un 16% cuando la formulación en comprimidosse administra con una comida rica en grasas. Para minimizar la variabilidad, se recomienda tomarCertican bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo.Distribución: La relación sangre/plasma de everolimus es dependiente de la concentración,oscilando entre el 17% y el 73% en el intervalo de 5 a 5000 ng/ml. La unión a las proteínasplasmáticas es aproximadamente del 74% en voluntarios sanos y en pacientes con insuficienciahepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase final (Vz/F) en los pacientescon trasplante renal de mantenimiento es de 342 ± 107 l.Metabolismo: Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y glicoproteína P. Las principales víasmetabólicas identificadas en el hombre fueron mono-hidroxilaciones y O-dealquilaciones. Seformaron dos metabolitos principales por hidrólisis de la lactona cíclica. Everolimus fue elprincipal componente circulante en sangre. Ninguno de los metabolitos principales contribuyesignificativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus.Excreción: Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados querecibieron ciclosporina, la mayoría (80%) de la radioactividad se recuperó de las heces y sólo unapequeña cantidad (5%) se excretó en orina. El fármaco original no se detectó ni en orina ni enheces.Farmacocinética en estado estacionario: La farmacocinética fue comparable para los pacientes contrasplante de riñón y corazón que recibieron everolimus dos veces al día simultáneamente conciclosporina para microemulsión. El estado estacionario se alcanzó al 4º día con una acumulaciónen los niveles sanguíneos de 2 a 3 veces en comparación con la exposición después de la primeradosis. La Tmax se alcanzó de 1 a 2 h después de la dosis. Las Cmax medias fueron de 11,1 ± 4,6 y20,3 ± 8,0 ng/ml y las AUC medias fueron de 75 ± 31 y 131 ± 59 ng.h/ml a las dosis de 0,75 y 1,5mg dos veces al día, respectivamente. La media de los niveles sanguíneos valle predosis (Cmin)fueron de 4,1 ± 2,1 y 7,1 ± 4,6 ng/ml a las dosis de 0,75 y 1,5 mg dos veces al día,respectivamente. La exposición a everolimus permanece estable con el tiempo en el primer añopostrasplante. La Cmin está significativamente correlacionada con el AUC dando lugar a uncoeficiente de correlación entre 0,86 y 0,94. En base a un análisis farmacocinético de lapoblación, el aclaramiento oral (CL/F) es de 8,8 l/h (27% de variación interpaciente) y el volumende distribución central (Vc/F) es de 110 l (36% de variación interpaciente). La variabilidadresidual en las concentraciones sanguíneas es del 31%. La semivida de eliminación es de 28 ± 7 h.Insuficiencia hepática: El AUC de everolimus se incrementó en un promedio de 2 veces en 8pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clasificación de Child-Pugh B) comparado con 8voluntarios sanos. El AUC presentó una correlación positiva con la concentración de bilirrubinasérica y con la prolongación del tiempo de protrombina y una correlación negativa con laconcentración de albúmina sérica. El AUC de everolimus tendía a ser mayor que la de losvoluntarios sanos si la bilirrubina era >34 micromol/l, el INR era >1,3 (tiempo de protrombinaprolongado >4 segundos) y/o la concentración de albúmina era <35 g/l. No se ha evaluado elimpacto de la insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C) pero es probable queel efecto sobre el AUC de everolimus sea igual o mayor comparado con la insuficienciamoderada. Ver sección 4.2.Insuficiencia renal: La insuficiencia renal postrasplante (intervalo del aclaramiento de creatinina,11-107 ml/min) no afectó a la farmacocinética del everolimus.Pediatría: El CL/F de everolimus incrementó de forma lineal con la edad del paciente (1 a 16años), área de la superficie corporal (0,49 -1,92 m2) y peso (11-77 kg). El CL/F en estadoestacionario fue de 10,2 ± 3,0 l/h/m2 y la semivida de eliminación fue de 30 ± 11 h. Diecinuevepacientes pediátricos (1 a 16 años) con trasplante renal de novo, recibieron Certican comprimidosdispersables a la dosis de 0,8 mg/m2 (1,5 mg máximo) dos veces al día junto con ciclosporina paramicroemulsión. Alcanzaron un AUC de everolimus de 87 ± 27 ng.h/ml el cual fue similar al

MINISTERIOalcanzado en adultos que recibieron dosis de 0,75 mg dos veces al día. Los niveles valle en estadoestacionario fueron de 4,4 ± 1,7 ng/ml.Ancianos: En adultos (el intervalo de edades estudiado fue de 16-70 años) se estimó unareducción limitada en el aclaramiento oral de everolimus de un 0,33% por año. No se consideranecesario un ajuste de la dosis.Etnicidad: Basándose en un análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento oral (CL/F)es, en promedio, 20% más elevado en pacientes trasplantados de raza negra. Ver sección 4.2.Relación exposición-respuesta: La concentración valle media de everolimus durante los primeros6 meses postrasplante estuvo relacionada con la incidencia de rechazo agudo confirmadomediante biopsia y con la trombocitopenia, en pacientes con trasplante de riñón y corazón. (Vertabla 4 a continuación).Tabla 4Trasplante de riñón:Nivel valle (ng/ml) 3,4 3,5 ­ 4,5 4,6 ­ 5,7 5,8 ­ 7,7 7,8 ­ 15,0Libre de rechazo 68% 81% 86% 81% 91%Trombocitopenia (<100 x 10% 9% 7% 14% 17%109/l)Trasplante de corazón:Nivel valle (ng/ml) 3,5 3,6 ­ 5,3 5,4 ­ 7,3 7,4 ­ 10,2 10,3 ­ 21,8Libre de rechazo 65% 69% 80% 85% 85%Trombocitopenia (<75 x 5% 5% 6% 8% 9%109/l)5.3. Datos preclínicos sobre seguridadSe evaluó el perfil de seguridad preclínica de everolimus en ratones, ratas, cerdos enanos, monosy conejos. En varias especies, los órganos diana principales fueron los sistemas reproductoresmasculinos y femeninos (degeneración tubular testicular, contenido de esperma reducido en elepidídimo y atrofia uterina) y solo en las ratas se identificaron los pulmones (macrófagos alveolarincrementado) y los ojos (opacidades en la línea de sutura anterior lenticular). En las ratas seobservaron cambios menores en el riñón (exacerbación de la lipofuscina relacionada con la edad,en el epitelio tubular) y en el ratón (exacerbación de las lesiones de base). No hubo signos detoxicidad renal en monos o cerdos enanos.Enfermedades de base que aparecieron espontáneamente (miocarditis crónica en la rata, infecciónpor virus Coxsackie en plasma y corazón en monos, infestación coccidial del tractogastrointestinal en cerdos enanos, lesiones de la piel en ratones y monos), se vieron exacerbadaspor el tratamiento con everolimus. Estos hallazgos se observaron generalmente a los niveles deexposición sistémica dentro del intervalo de exposición terapéutica o superior, con la excepciónde los hallazgos en ratas, los cuales se produjeron por debajo de la exposición terapéutica debido ala alta distribución tisular.La ciclosporina en combinación con everolimus produjo una exposición sistémica más elevada aeverolimus y un incremento de la toxicidad. No hubo nuevos órganos diana en la rata. Los monosmostraron hemorragia y arteritis en varios órganos.En un estudio de fertilidad masculina en ratas, la morfología testicular se vio afectada a la dosisde 0,5 mg/kg y superiores, y la motilidad y el recuento de espermatocitos y niveles de testosteronaplasmática se vieron disminuidos a la dosis de 5 mg/kg, la cual está dentro del intervalo deexposición terapéutica y causó una disminución en la fertilidad masculina. Hubo evidencia dereversibilidad. La fertilidad en la hembra no se vio afectada, sin embargo, everolimus cruzó labarrera placentaria y fue tóxico para el feto. En las ratas, everolimus causó embrio/fetotoxicidad, auna exposición sistémica por debajo de la terapéutica, que se manifestó como mortalidad yreducción del peso fetal. Se incrementó la incidencia de las variaciones y malformaciones delesqueleto a dosis de 0,3 y 0,9 mg/kg (p.ej. fisura esternal). En conejos, la embriotoxicidad fueevidente por un incremento en las resorciones tardías.Los estudios de genotoxicidad que cubren todas las variables finales relevantes de genotoxicidadno mostraron evidencia de actividad clastogénica o mutagénica. La administración de everolimusdurante un máximo de 2 años no indicó ningún potencial oncogénico en ratones y ratas hasta lasdosis más elevadas correspondientes a 8,6 y 0,3 veces, respectivamente, la exposición clínicaestimada.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesButilhidroxitolueno (E321)Estearato de magnesioLactosa monohidratoHipromelosaCrospovidonaLactosa anhidraSílice coloidal anhidra6.2. IncompatibilidadesCuando la ciclosporina para microemulsión se administre vía sonda nasogástrica, deberáadministrarse antes de Certican. No deberán mezclarse los dos fármacos.6.3. Periodo de validez3 años.6.4. Precauciones especiales de conservaciónConservar en el envase original para preservarlo de la luz y la humedad.6.5. Naturaleza y contenido del envaseBlister de Aluminio /poliamida/aluminio/ PVC.Envases conteniendo 50/60/100/250 comprimidos dispersables.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.6.6. Instrucciones de uso y manipulación y Comprimidos dispersablesAdministración en una jeringa de 10 ml vía oral. Colocar Certican comprimidos dispersables enuna jeringa. La cantidad máxima de Certican que puede dispersarse en una jeringa de 10 ml es1,25 mg. Añadir agua hasta la marca de 5 ml. Esperar 90 segundos mientras se agita suavemente.Después de la dispersión, aplicar directamente en la boca. Lavar la jeringa con 5 ml de agua yvolver aplicar en la boca. Posteriormente beber entre 10 y 100 ml de agua o jarabe diluido.Administración con una taza de plástico. Colocar Certican comprimidos dispersables en una tazade plástico con 25 ml de agua aproximadamente. La cantidad máxima de Certican que puededispersarse en 25 ml de agua es 1,5 mg. Esperar durante 2 minutos aproximadamente parapermitir que se disgreguen los comprimidos y agitar suavemente antes de beber. Lavarinmediatamente la taza con 25 ml de agua adicionales y beber todo el contenido.Administración vía sonda nasogástrica. Colocar Certican comprimidos dispersables en un vaso deprecipitados de plástico pequeño que contenga 10 ml de agua y esperar 90 segundos mientras seagita suavemente. Colocar la dispersión en una jeringa e inyectar lentamente (durante 40segundos) en una sonda nasogástrica. Lavar el vaso de precipitados (y la jeringa) 3 veces con 5 mlde agua e inyectar en la sonda. Finalmente limpiar la sonda con 10 ml de agua. La sondanasogástrica debe pinzarse durante un mínimo de 30 minutos después de la administración deCertican.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.Gan Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNCertican 0,1 mg comprimidos dispersables: 66.009Certican 0,25 mg comprimidos dispersables: 66.0029. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNMarzo 200410. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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