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ADACAI 1O mg comprimidos; 100 ComprimidoS

MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

AdacaiTM 10 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba.

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Comprimidos de color blanco a blanquecino, con forma de cápsula y grabado con "414" en unacara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia primariaAdacai, administrado concomitantemente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa(estatina), está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes conhipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar), que no estáncontrolados adecuadamente con una estatina sola.

Adacai en monoterapia está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientescon hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) en los que unaestatina se considera inadecuada o no se tolera.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)Adacai, administrado concomitantemente con una estatina, está indicado comotratamiento adyuvante a la dieta en pacientes con HFHo. Los pacientes podrán recibirtambién otros tratamientos complementarios (por ejemplo, aféresis de las LDL).

Sitosterolemia homocigótica (Fitosterolemia)Adacai está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta en pacientes consitosterolemia familiar homocigótica.

No se han terminado todavía los estudios para demostrar la eficacia de Adacai en la prevención decomplicaciones de la ateroesclerosis.

4.2 Posología y forma de administración

El paciente deberá seguir una dieta hipolipemiante adecuada, con la que debería continuar duranteel tratamiento con Adacai.

La vía de administración es oral. La dosis recomendada es un comprimido de Adacai 10 mg aldía. Adacai puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Cuando Adacai se añade a una estatina, debe continuarse con la administración de la estatina a ladosis de inicio habitual de la misma, o bien continuar con la dosis más alta previamenteestablecida. En cualquier caso, deben consultarse las instrucciones de uso de la estatina.

Administración con secuestrantes de ácidos biliaresAdacai deberá tomarse al menos 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de unsecuestrante de ácidos biliares.

Uso en pacientes ancianosNo se precisa el ajuste de dosis en pacientes ancianos (véase la sección 5.2).

Uso en pacientes pediátricosNiños y adolescentes mayores de 10 años: No se precisa ajuste de dosis (véase la sección 5.2). Sinembargo, la experiencia clínica en niños y adolescentes (entre 9 y 17 años) es limitada.

Niños menores de 10 años: No están disponibles suficientes datos clínicos, por tanto, no serecomienda el tratamiento con Adacai.

Uso en la insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis de Adacai en pacientes con insuficiencia hepática leve(puntuación de Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con Adacai en pacientescon disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación deChild Pugh > 9). (Véanse las secciones 4.4 y 5.2.)

Uso en la insuficiencia renalNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

Cuando Adacai se administre junto con una estatina, debe consultarse la Ficha Técnica de laestatina.

La administración de Adacai junto con una estatina está contraindicada durante el embarazo y lalactancia.

La administración de Adacai junto con una estatina está contraindicada en pacientes conhepatopatía activa o elevaciones persistentes y de origen desconocido de las transaminasasséricas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando Adacai se administra junto con una estatina, debe consultarse la Ficha Técnica de laestatina.Enzimas hepáticasEn ensayos clínicos controlados en los que se administró Adacai junto a una estatina, seobservaron elevaciones consecutivas de las transaminasas ( 3 x límite superior de la normal[LSN]). Cuando se administre Adacai junto a una estatina, deben realizarse pruebas de funciónhepática al inicio del tratamiento y seguir las recomendaciones de la estatina a este respecto.(Véase la sección 4.8.)

Sistema músculo esqueléticoEn la experiencia post-comercialización con Adacai, se han comunicado casos de miopatía yrabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis tomaban una estatinaconcomitantemente con Adacai. Sin embargo, se han comunicado muy raramente casos derabdomiólisis con Adacai en monoterapia y muy raramente con la adición de Adacai a otrosfármacos que aumentan el riesgo de rabdomiólisis. Si se sospecha miopatía en base a los síntomasmusculares o si se confirma por un nivel de la creatinina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límitesuperior normal, Adacai, cualquier estatina y cualquiera de estos otros fármacos que el pacientesesté tomando concomitantemente deben interrumpirse inmediatamente. Todos los pacientes queempiecen el tratamiento con Adacai deben ser advertidos del riesgo de miopatía y que debeninformar rápidamente si aparece dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular sin causaaparente (véase la sección 4.8).

Insuficiencia hepáticaDado que no se conocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en los pacientes coninsuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de Adacai (véase lasección 5.2).

FibratosNo se ha establecido la seguridad y la eficacia de Adacai cuando se administra junto con fibratos;por tanto, no se recomienda su administración concomitante (véase la sección 4.5).

CiclosporinaSe debe tener precaución cuando se inicia el tratamiento con Adacai en pacientes que recibenciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en pacientes que esténrecibiendo Adacai y ciclosporina (véase la sección 4.5).

WarfarinaSi se añade Adacai a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el cociente internacionalnormalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.5).

ExcipientesLos pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasade Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción deglucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimasmetabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interaccionesfarmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por lasisoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa.

En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona,dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), glipizida,tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó labiodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente.

Antiácidos: La administración simultánea de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba,pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no seconsideró clínicamente relevante.

Colestiramina: La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajola curva (ABC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un55 %. Es posible que el incremento en la reducción de C-LDL que se produciría al añadir Adacaia colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (véase la sección 4.2).

Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta laconcentración total de ezetimiba aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente; no obstante,estos aumentos no se consideraron clínicamente relevantes.

Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En unestudio preclínico en el perro, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (véase lasección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en el ser humano, nose recomienda la administración de Adacai junto con fibratos hasta que se haya estudiado el usoen seres humanos (véase la sección 4.4).

Estatinas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes cuandoezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina,fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina: En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de Adacai a ochopacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y entratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9veces) del área bajo la curva (ABC) media para ezetimiba total en comparación con una poblacióncontrol sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudiodiferente, se encontró en un paciente con transplante renal e insuficiencia renal grave que recibíaciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a laencontrada en sujetos controles que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudiocruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimibadurante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento mediodel 15 % en el ABC de ciclosporina (intervalo del 10 % de descenso al 51 % de aumento), encomparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg deciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administraciónconjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes contransplante renal. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con Adacai en pacientes quereciben ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben vigilarse en pacientes que esténrecibiendo Adacai y ciclosporina (véase la sección 4.4).

Warfarina: la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efectosignificativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio endoce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de lacomercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes quetomaron Adacai y warfarina. Si se añade Adacai a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico,el INR debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.4).4.6 Uso en el embarazo y lactancia

Adacai administrado junto con una estatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia(véase la sección 4.3). En estos casos, debe consultarse la Ficha Técnica de la estatina.

Embarazo:Solo se debe administrar Adacai a mujeres embarazadas si es claramente necesario. No se disponede datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animales sobre eluso de Adacai en monoterapia no han demostrado efectos lesivos directos o indirectos sobre elembarazo, el desarrollo embrio-fetal, el nacimiento o el desarrollo posnatal (véase la sección 5.3).

Lactancia:No se debe utilizar Adacai durante la lactancia. Los estudios en la rata han demostrado queezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios que evalúen los efectos de Adacai sobre la capacidad de conducir yel uso de maquinaria. No obstante, no se espera que Adacai influya sobre la capacidad deconducir y el uso de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Estudios clínicos

En ensayos clínicos de 8 a 14 semanas de duración, se administró 10 mg de Adacai al día solo ocon una estatina a 3.366 pacientes. Las reacciones adversas eran habitualmente leves y pasajeras.La incidencia global de reacciones adversas comunicadas con Adacai fue similar entre Adacai yplacebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue tambiéncomparable entre Adacai y placebo.

En pacientes tratados con Adacai solo (n = 1.691) o junto a una estatina (n = 1.675), secomunicaron los siguientes acontecimientos adversos frecuentes (1/100, <1/10) relacionados conel fármaco:

Adacai administrado solo:Trastornos del sistema nervioso: cefaleaTrastornos gastrointestinales: dolor abdominal y diarrea

Adacai coadministrado con una estatina:Trastornos del sistema nervioso: cefalea y cansancioTrastornos gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia y náuseasTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia

Valores de laboratorio:En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamenterelevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST 3 X LSN, consecutivas) fue similar conAdacai (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia enlos pacientes tratados con Adacai junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientestratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se

MINISTERIOasociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con elmismo. (Véase la sección 4.4.)

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1674 (0,2 %) pacientesa los que se les administró Adacai solo frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se lesadministró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró Adacai y unaestatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No huboexceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a Adacai en comparación con el grupo controlcorrespondiente (placebo o estatina sola). (Véase la sección 4.4).

Experiencia post-comercialización

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas adicionales raras ( 1/10000, < 1/1000) omuy raras (<1/10000) en la experiencia tras la comercialización:Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia (muy rara)Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea (rara), urticaria(rara) y angioedema (muy rara)Trastornos gastrointestinales: nauseas (rara); pancreatitis (muy rara)Trastornos hepatobiliares: hepatitis (rara), colelitiasis (muy rara) y colecistitis (muy rara)Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia (rara); mialgia (rara);miopatía/rabdomiólisis (muy rara; véase la sección 4.4).

Valores de laboratorio: elevaciones de las transaminasas (rara), aumento de CPK (rara).

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos a dosis de 50 mg/díadurante 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fuegeneralmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de5.000 mg/kg de ezetimiba en la rata y el ratón y dosis de 3.000 mg/kg en el perro.

Se han comunicado unos pocos casos de sobredosis con Adacai; la mayoría no se han asociadocon experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves. En caso desobredosis, deberán instituirse medidas sintomáticas y de apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros reductores del colesterol y de los triglicéridos, código ATC:C10A X09

Adacai pertenece a una nueva familia de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamentela absorción intestinal de colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados. Adacai esactivo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que le diferencia de otras familias de agenteshipocolesterolemiantes (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas],derivados del ácido fíbrico y estanoles de origen vegetal).

Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción decolesterol, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado; las estatinas reducen lasíntesis de colesterol en el hígado y estos diferentes mecanismos juntos proporcionan unareducción complementaria del colesterol. El mecanismo de acción molecular no se conocetotalmente. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en el que se incluyeron 18 pacientescon hipercolesterolemia, Adacai inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54 % encomparación con el placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba parainhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin efectosobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol olas vitaminas liposolubles A y D.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascularesvarían directamente con el nivel de C-total y de C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL.Todavía no se han completado los estudios para demostrar la eficacia de Adacai en la prevenciónde las complicaciones de la aterosclerosis.

ENSAYOS CLÍNICOS

En ensayos clínicos controlados, Adacai tanto en monoterapia como administrado junto con unaestatina, redujo significativamente el colesterol total (C-total), el colesterol unido a lipoproteínasde baja densidad (C-LDL), la apolipoproteína B (Apo B) y los triglicéridos (TG) y aumentó elcolesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

En un estudio doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración, se aleatorizaron769 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban en monoterapia con una estatina y que nohabían alcanzado el objetivo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl] dependiendo de lascaracterísticas basales) señalado por el National Colesterol Education Program (NCEP), a 10 mgde Adacai o placebo, además de continuar recibiendo la estatina.

Entre los pacientes tratados con una estatina que no habían alcanzado el objetivo de C-LDL alinicio del estudio (~82 %), un porcentaje significativamente superior de pacientes aleatorizados aAdacai alcanzaron el objetivo de C-LDL en la evaluación final del estudio, en comparación con elporcentaje de pacientes aleatorizados a placebo (72% y 19%, respectivamente). Las reduccionescorrespondientes de C-LDL fueron significativamente diferentes (25% y 4% para Adacai frente aplacebo, respectivamente). Además, Adacai, añadido al tratamiento previo con una estatina,disminuyó significativamente los valores de C-total, Apo B y TG y elevó los de C-HDL, encomparación con el placebo. Adacai o el placebo añadidos al tratamiento con una estatinaredujeron la mediana de la proteína C reactiva un 10 % ó 0 % frente al basal, respectivamente.

En dos estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, con 1.719 pacientes conhipercolesterolemia primaria y de 12 semanas de duración, Adacai a dosis de 10 mg redujosignificativamente los niveles de C-total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%) y TG (8%) yaumentó los niveles de C-HDL (3%) en comparación con el placebo. Además, Adacai no tuvoefecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E, no modificóel tiempo de protrombina y, como otros fármacos hipolipemiantes, no afectó a la producción dehormonas esteroideas por la corteza suprarrenal.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

Un estudio aleatorizado, doble ciego y de 12 semanas de duración incluyó a 50 pacientes condiagnóstico clínico y/o genotípico de HFHo que estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina(40 mg) con o sin aféresis de LDL concomitante. Adacai, administrado concomitantemente conatorvastatina (40 u 80 mg) o simvastatina (40 u 80 mg), redujo significativamente el C-LDL en un15% en comparación con el aumento de la dosis de la monoterapia de simvastatina o atorvastatinadesde 40 a 80 mg.

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia)

En un ensayo, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración, se aleatorizaron37 pacientes con sitosterolemia homocigótica a Adacai 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Algunospacientes recibían además otros tratamientos (p. ej., estatinas, resinas). Adacai redujosignificativamente los dos esteroles vegetales principales, sitosterol y campesterol, un 21 % y24 % frente al basal, respectivamente. Se desconocen los efectos sobre la morbilidad y lamortalidad en esta población al disminuir el sitosterol.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Tras su administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjugaampliamente conjugada con un glucurónido fenólico que es farmacológicamente activo(ezetimiba-glucurónido). La media de las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) tienelugar entre 1 y 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y entre 4 y 12 horas en el caso deezetimiba. No pudo determinarse la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que el compuestoes prácticamente insoluble en los medios acuosos adecuados para inyección.

La administración concomitante de alimentos (comidas con/sin alto contenido en grasa) no tuvoefecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba en su administración en forma de comprimidosde 10 mg de Adacai. Adacai puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y del 88 al92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Biotransformación: Ezetimiba se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y elhígado a través de su conjugación con glucurónidos (una reacción de fase II), con excreción biliarposterior. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (unareacción de fase I). Ezetimiba y el complejo ezetimiba-glucurónido son los principalescompuestos derivados del fármaco que se detectan en plasma, representando aproximadamentedel 10 al 20 % y del 80 al 90 % del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimibacomo el complejo ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de unaimportante recirculación enterohepática. La semivida de ezetimiba y del complejo ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación: Tras la administración oral de ezetimiba marcada con C14 (20 mg) a voluntarios,ezetimiba total supuso aproximadamente el 93 % de la radiactividad total en plasma.Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la radiactividad administrada se recuperó en heces yorina, respectivamente, a lo largo de los 10 días del periodo de recogida de muestras. A las48 horas ya no había niveles de radiactividad detectables en plasma.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricosLa absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años)y adultos. Con respecto a ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes yadultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 10 años de edad. Laexperiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades, 9 a 17) se limita a pacientescon HFHo o sitosterolemia.

Pacientes geriátricosLas concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son unas dos veces más altas en las personasde edad avanzada ( 65 años) que en las jóvenes (18 a 45 años). Tanto la reducción de C-LDLcomo el perfil de seguridad son comparables en los sujetos de edad avanzada y en los jóvenestratados con Adacai. Por tanto, no se precisan ajustes de dosis en ancianos.

Insuficiencia hepáticaTras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentóaproximadamente 1,7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de ChildPugh de 5 ó 6) en comparación con los sujetos sanos. En un estudio en pacientes con insuficienciahepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) con administración repetida durante 14días (10 mg al día), el valor medio del ABC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 vecesel día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No se precisan ajustes de dosis en lospacientes con insuficiencia hepática leve. Dado que se desconocen los efectos del aumento de laexposición a Adacai en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación deChild Pugh > 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes (véase la sección 4.4).

Insuficiencia renalTras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedadrenal grave (n=8; CrCl medio < 30 ml/min/1,73 m2), el valor medio del ABC de ezetimiba totalaumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n=9). No seconsideró que este resultado fuera clínicamente importante. No se precisan ajustes de dosis en lospacientes con afectación renal.

En este estudio, otro paciente (sometido a trasplante renal y en tratamiento con múltiplesmedicamentos, entre ellos ciclosporina) presentó un aumento de la exposición a ezetimiba total de12 veces.

SexoLas concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente20 %) en las mujeres que en los hombres. Tanto la reducción de C-LDL como el perfil deseguridad son comparables en los hombres y las mujeres tratados con Adacai. Por tanto, no senecesita ajustes de dosis en función del sexo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales sobre toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana paraefectos tóxicos. En perros tratados con ezetimiba (> 0,03 mg/kg/día) durante cuatro semanas, laconcentración de colesterol en bilis en la vesícula se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en unestudio de un año de duración en perros a los que se administraron dosis de hasta 300 mg/kg/díala incidencia de colelitiasis no aumentó ni se observaron otros efectos hepatobiliares. Sedesconoce la relevancia de estos datos para los humanos. No puede excluirse un riesgo litogénicoasociado con el uso terapéutico de Adacai.

En estudios en los que se administró ezetimiba junto a estatinas, los efectos tóxicos observadosfueron esencialmente aquellos que se asocian típicamente a las estatinas. Algunos de los efectostóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento con estatinas solo.Esto se atribuye a interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamientoconcomitante. No se produjeron tales interacciones en los estudios clínicos. Se produjeronmiopatías en ratas solo después de la exposición a dosis que fueron varias veces superiores a ladosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel de ABC para estatinas y de 500 a2.000 veces el nivel de ABC para los metabolitos activos).

En una serie de ensayos in vivo e in vitro no se observó que ezetimiba tuviera potencialgenotóxico ni cuando se administró sola ni junto con estatinas. Los resultados de los estudios decarcinogenicidad con ezetimiba fueron negativos.

Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de la rata macho o hembra, ni fue teratógena en la ratao el conejo, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba atravesó la barrera placentaria enla rata y la coneja gestante tratadas a las que se administró dosis repetidas de 1.000 mg/kg/día. Laadministración concomitante de ezetimiba y estatinas no produjo teratogenicidad en la rata. Enconejas gestantes, se observó un pequeño número de deformidades esqueléticas (vértebrastorácicas y caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales). La administraciónconcomitante de ezetimiba y lovastatina produjo efectos embrioletales.


6. INFORMACIONES FARMACÉUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Croscarmelosa sódicaLactosa monohidratoEstearato magnésicoCelulosa microcristalinaPovidona (K29-32)Laurilsulfato sódico

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30°C.Blisters: Conservar en el envase original.Frascos: Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters despegables unidosis de policlorotrifloroetileno/PVC transparentes sellados a lámina dealuminio recubierta de vinilo, con fondo de papel y poliéster, en envases con 7, 10, 14, 20, 28, 30,50, 98, 100 ó 300 comprimidos.

Blísters para presionar de policlorotrifloroetileno/PVC transparentes sellados a lámina dealuminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 90, 98, 100 ó 300comprimidos.

MINISTERIOBlísters unidosis para presionar de policlorotrifloroetileno/PVC transparentes sellados a lámina dealuminio en envases de 50, 100 ó 300 comprimidos.

Frascos de HDPE con tapón de polipropileno, conteniendo 100 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MSD-SP Ltd.Hertford RoadUK-Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BUReino Unido.


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.382

9.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

6 de mayo de 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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