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CIALIS 10MG 4 COMP CUB PELICULAR

ELI LILLY NETHERLAND BV

FT280108

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CIALIS 2,5 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2,5 mg de tadalafilo.

Excipientes: Cada comprimido recubierto contiene 92 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película (comprimido).

Comprimidos naranja pálido-amarillo, con forma de almendra y llevan grabado "C 2 ½" en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la disfunción eréctil.

Para que tadalafilo sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

El uso de CIALIS no está indicado en mujeres.

4.2 Posología y forma de administración

Administración por vía oral. CIALIS está disponible en comprimidos recubiertos de 2,5; 5; 10 y20 mg.

Uso en varones adultosEn general, la dosis recomendada de CIALIS es de 10 mg tomados antes de la actividad sexual, con osin alimentos.En aquellos pacientes en los que tadalafilo 10 mg no produzca el efecto adecuado, se puede probar conla dosis de 20 mg. Puede tomarse desde al menos 30 minutos antes de la actividad sexual.

La frecuencia máxima de dosificación es de un comprimido una vez al día.

Tadalafilo 10 y 20 mg se utilizarán antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda su usodiario continuo.

En aquellos pacientes que hayan respondido a un tratamiento a demanda y que prevean un usofrecuente de Cialis (es decir, por lo menos dos veces por semana) puede ser adecuado el uso diario delas dosis más bajas de CIALIS, teniendo en cuenta tanto la elección del paciente como el juicio clínicodel médico.

En estos pacientes la dosis recomendada es de 5 mg tomados una vez al día, aproximadamente a lamisma hora. La dosis puede ser reducida a 2,5 mg una vez al dia, dependiendo de la tolerabilidad delpaciente.

2Debe reevaluarse periódicamente la idoneidad del uso continuado de este régimen de administracióndiaria.

Uso en varones ancianosNo se requiere ajuste de la dosis en ancianos.

Uso en varones con insuficiencia renalNo se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pacientescon insuficiencia renal grave, la dosis máxima recomendada es de 10 mg. En pacientes coninsuficiencia renal grave, no se recomienda la administración diaria de tadalafilo (ver secciones 4.4 y5.2.).

Uso en varones con insuficiencia hepáticaLa dosis recomendada de CIALIS es de 10 mg tomados antes de la relación sexual, con o sinalimentos. Existen datos clínicos limitados acerca de la seguridad de CIALIS en pacientes coninsuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh grado C). En caso de prescribirse en estosgrupos de pacientes, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.No existen datos disponibles sobre la administración de dosis de tadalafilo superiores a 10 mg enpacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado el régimen de administración diaria enpacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto, en caso de prescribirse, el médico debe realizar unaevaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente (ver sección 5.2.).

Uso en varones diabéticosNo se requiere ajuste de la dosis en pacientes diabéticos.

Uso en niños y adolescentesCIALIS no debe utilizarse en menores de 18 años de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Durante los ensayos clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de losnitratos, lo que se piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratossobre la vía óxido nítrico/guanosin monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, CIALIS está contraindicadoen pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.5).

No se deben utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo CIALIS, envarones con enfermedades cardíacas en los que la actividad sexual está desaconsejada. El médico debeconsiderar el riesgo cardíaco potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes deenfermedad cardiovascular.

En los ensayos clínicos no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedadescardiovasculares, y por tanto el uso de tadalafilo está contraindicado en:- pacientes que hubieran sufrido infarto de miocardio en los 90 días previos,- pacientes con angina inestable o angina producida durante la actividad sexual,- pacientes con insuficiencia cardíaca correspondiente a la clase II o superior de la clasificaciónde la New York Heart Association (NYHA) en los 6 meses anteriores,- pacientes con arritmias incontroladas, hipotensión (tensión arterial < 90/50 mm Hg), ohipertensión no controlada,- pacientes que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular en los 6 meses previos.

CIALIS está contraindicado en pacientes que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia deuna neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodiotuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

34.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de considerar cualquier tratamiento farmacológico es necesario realizar una historia clínica y unexamen físico para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las potenciales causas subyacentes.

Antes de comenzar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, el médico debe considerar elestado cardiovascular de sus pacientes, debido a que existe un cierto grado de riesgo cardíaco asociadocon la actividad sexual. Tadalafilo tiene propiedades vasodilatadoras, lo que produce una disminuciónligera y transitoria de la presión sanguínea (ver sección 5.1) que potencia el efecto hipotensor de losnitratos (ver sección 4.3).

En pacientes que estén en tratamiento concomitante con antihipertensivos, tadalafilo puede inducir unadisminución de la presión sanguínea. Cuando se inicie una pauta de administración diaria de tadalafilo,deberá valorarse adecuadamente desde el punto de vista clínico la posiblidad de realizar un ajuste dedosis de la medicación antihipertensiva.

Tanto durante los ensayos clínicos como después de la comercialización, se notificaronacontecimientos cardiovasculares graves, que incluyeron infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita,angina de pecho inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataques isquémicostransitorios, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los pacientes en los que seobservaron estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. Sinembargo, no es posible determinar definitivamente si esos acontecimientos están relacionadosdirectamente con estos factores de riesgo, con CIALIS, con la actividad sexual o si se deben a unacombinación de estos u otros factores.

Se han notificado alteraciones visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica(NAION) en relación con la utilización de CIALIS y otros inhibidores de la PDE5. Se debe informaral paciente de que en caso de presentar una alteración visual súbita debe interrumpir el tratamiento conCIALIS y consultar con un médico inmediatamente (ver sección 4.3).

El régimen de administración diaria de CIALIS no está recomendado en pacientes con insuficienciarenal grave, debido a que existe un aumento en la exposición a tadalafilo (AUC), a la limitadaexperiencia clínica y a la imposibilidad para influir sobre el aclaramiento renal mediante diálisis.

Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad de administrar dosis únicas de CIALIS a pacientescon insuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh grado C). No se ha estudiado el régimen deadministración diaria en pacientes con insuficiencia hepática. En caso de prescribirse CIALIS, elmédico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente.

Se debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de duración o más,deben acudir inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocardaño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia.

Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluido CIALIS, se deben utilizar conprecaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosiscavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer alpriapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir la determinación de las potenciales causassubyacentes y la identificación del tratamiento apropiado tras una adecuada evaluación médica . No seconoce si CIALIS es efectivo en pacientes sometidos a cirugía pélvica o prostatectomía radical sinpreservación de fascículos neurovasculares.

En pacientes que están tomando alfa(1) bloqueantes, tales como doxazosina, la administraciónconcomitante de CIALIS puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección4.5). Por tanto, no se recomienda la combinación de tadalafilo y alfa bloqueantes.

Debe tenerse precaución cuando se prescriba CIALIS a pacientes que estén utilizando inhibidorespotentes del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, y eritromicina) ya que se haobservado que su administración simultánea, aumenta la exposición a tadalafilo (AUC) (ver sección4.5).

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de CIALIS con otros tratamientos para ladisfunción eréctil. Por ello, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

CIALIS contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se realizaron con 10 mg y/ó 20 mg de tadalafilo como se indica acontinuación. Respecto a aquellos estudios de interacción en los que sólo se emplearon 10 mg detadalafilo, no se pueden excluir completamente interacciones clínicamente relevantes con dosissuperiores.

Efectos de otras sustancias sobre tadalafilo

Tadalafilo se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Cuando se administraron 200 mgdiarios de ketoconazol, un inhibidor selectivo del citocromo CYP3A4, la exposición (AUC) atadalafilo 10 mg se duplicó y la Cmax aumentó en un 15%, en relación con los valores de AUC yCmax para tadalafilo solo. Cuando se administraron 400 mg diarios de Ketoconazol se produjo unaumento de cuatro veces en la exposición (AUC) a tadalafilo 20 mg, y de un 22% en la Cmax . Laadministración de un inhibidor de la proteasa como ritonavir (200 mg dos veces al día), que inhibe lasisoformas CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, duplicó la exposición (AUC) a tadalafilo(20 mg) sin que hubiera modificación de la Cmax. Aunque no se han estudiado interaccionesespecíficas, otros inhibidores de la proteasa como saquinavir y otros inhibidores del citocromoCYP3A4 como eritromicina, claritromicina, itraconazol y zumo de pomelo deben administrarse conprecaución ya que se podría esperar que se incrementasen las concentraciones plasmáticas detadalafilo (ver sección 4.4).Por consiguiente, la incidencia de efectos adversos relacionados en la sección 4.8 podría verseaumentada.

Se desconoce el papel de los transportadores (por ejemplo la p-glicoproteína) sobre la disponibilidadde tadalafilo. Por tanto, podría existir un riesgo potencial de interacciones farmacológicas mediadaspor la inhibición de estos transportadores.

Rifampicina, un inductor del citocromo CYP3A4, disminuyó el AUC de tadalafilo en un 88 %, enrelación con los valores de AUC para tadalafilo solo (10 mg). Cabe esperar que esta reducción en laexposición disminuya la eficacia de tadalafilo, si bien se desconoce la magnitud de esta disminuciónde eficacia. Otros inductores del citocromo CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína y carbamacepinapueden también disminuir la concentración plasmática de tadalafilo.

Efectos de tadalafilo sobre otros fármacos

En ensayos clínicos, tadalafilo (5, 10 y 20 mg) ha presentado un incremento en el efecto hipotensor delos nitratos. Por ello, está contraindicada la administración de CIALIS a pacientes que están tomandocualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.3). En función de los resultados de un ensayoclínico, en el que 150 sujetos que recibían dosis diarias de 20 mg de tadalafilo durante 7 días y 0,4 mgde nitroglicerina sublingüal en diferentes momentos, esta interacción duró más de 24 horas y no sedetectó después de 48 horas tras la administración de la última dosis de tadalafilo. De esta manera,enaquellos pacientes que estén utilizando cualquiera de las dosis de CIALIS (2,5-20 mg) y presentenuna situación clínica que suponga un riesgo para la vida en la que, a juicio del facultativo sea

5imprescindible el uso de nitratos, la administración de éstos no debe producirse hasta pasadas 48 horasdesde la última dosis de CIALIS. En tales circunstancias, sólo deben administrarse nitratos bajosupervisión médica y con una monitorización hemodinámica adecuada.

En estudios de farmacología clínica, se examinó el potencial de tadalafilo para aumentar el efectohipotensor de los agentes antihipertensivos. Se estudiaron la mayoría de las clases deantihipertensivos, incluyendo bloqueantes de los canales de calcio (amlodipino), inhibidores delenzima convertidora de angiotensina (IECA, como enalapril), bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), y bloqueantes del receptor de laangiotensina II (diferentes tipos y dosis, solos o en combinación con tiazidas, bloqueantes de loscanales de calcio, beta-bloqueantes y/o alfa-bloqueantes). No existió interacción clínicamentesignificativa de tadalafilo con ninguna de estas clases (se utilizó la dosis de 10 mg excepto para losestudios con bloqueantes del receptor de angiotensina II y amlodipino en los que se utilizó la dosis de20 mg). En otro estudio de farmacología clínica, se estudió tadalafilo (20 mg) en combinación conhasta cuatro clases de antihipertensivos. En sujetos que tomaban varios antihipertensivos lasvariaciones ambulatorias de la presión sanguínea parecían estar relacionadas con el grado de controlde la presión sanguínea. Así, en los sujetos del estudio con la presión sanguínea bien controlada, lareducción de la misma fue mínima y similar a la observada en sujetos sanos. En los sujetos del estudiocon la presión sanguínea sin controlar, la reducción fue mayor, aunque ésta no se asoció con síntomasde hipotensión en la mayoría de los sujetos. En pacientes que reciban medicación antihipertensivaconcomitante, tadalafilo 20 mg puede inducir una disminución en la presión sanguínea, que (exceptocon los alfa-bloqueantes ­ver más abajo-) es, en general, pequeña y no se espera que tenga relevanciaclínica. El análisis de los datos de los ensayos clínicos fase 3 mostró que no existían diferencias encuanto a reacciones adversas en pacientes que tomaron tadalafilo con o sin medicamentosantihipertensivos. A pesar ello, se debe informar adecuadamente a los pacientes sobre la posibledisminución de la presión sanguínea que puede aparecer cuando estén siendo tratados conmedicamentos antihipertensivos.

En sujetos a los que se administró de forma concomitante tadalafilo (20 mg) y doxazosina (8 mgdiarios), un bloqueante del receptor alfa (1) adrenérgico, se produjo un aumento del efecto hipotensorde doxazosina. Este efecto seguía presente a las 12 horas después de la dosis y, en general, habíadesaparecido a las 24 horas. El número de sujetos con disminuciones de la presión sanguínea enbipedestación, potencialmente significativas desde un punto de vista clínico, fue superior para lacombinación. Algunos sujetos experimentaron mareos pero no se notificó ningún caso de síncope. Nose han estudiado dosis menores de doxazosina. Por tanto, no se recomienda la combinación detadalafilo y alfa bloqueantes. En un ensayo en 18 voluntarios sanos, tadalafilo (10 y 20 mg) no mostróun efecto clínicamente significativo sobre los cambios de presión sanguínea inducidos portamsulosina, un agente bloqueante selectivo de los receptores alfa (1A) adrenérgicos. Se desconoce siesto es extrapolable a otros agentes bloqueantes de los receptores alfa (1A) adrenérgicos.

La concentración de alcohol (nivel máximo de alcohol en sangre de 0,08 %) no se vio afectada por laadministración concomitante de tadalafilo (dosis de 10 ó 20 mg). Además, no se produjeronvariaciones en las concentraciones de tadalafilo tres horas después de la coadministración con alcohol.El alcohol se administró de manera que se maximizase la velocidad de absorción del alcohol (ayunodurante la noche y sin tomar alimentos hasta dos horas después de la ingesta de alcohol). Tadalafilo(20 mg) no aumentó el descenso medio de la presión sanguínea producido por el alcohol (0,7 g/kg oaproximadamente 180 ml de alcohol 40 % (vodka) en un varón de 80 kg) pero en algunos sujetos, seobservaron mareos posturales e hipotensión ortostática. Cuando se administró tadalafilo junto condosis de alcohol más bajas (0,6 g/kg), no se observó hipotensión y los mareos se produjeron con lamisma frecuencia que con alcohol solo. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no aumentócon tadalafilo (10 mg).

Se ha observado que tadalafilo produce un aumento en la biodisponibilidad del etinilestradiol oral; unincremento similar debe esperarse con la administración oral de terbutalina, aunque las consecuenciasclínicas son inciertas.

6En un estudio de farmacología clínica, cuando se administró tadalafilo 10 mg con teofilina (uninhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa) no hubo interacción farmacocinética alguna. El únicoefecto farmacodinámico fue un pequeño aumento (3,5 lpm) en la frecuencia cardíaca. Aunque esteefecto es menor y no tuvo relevancia clínica en este estudio, debería tenerse en cuenta cuando se vayaa administrar con estos medicamentos.

No se espera que tadalafilo produzca una inhibición o inducción clínicamente significativa delaclaramiento de medicamentos metabolizados por las isoformas del citocromo CYP450. Los estudioshan confirmado que tadalafilo no inhibe o induce las isoformas del citocromo CYP450, incluyendoCYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) ala S-warfarina o R-warfarina (sustrato del citocromo CYP2C9), ni sobre los cambios en el tiempo deprotrombina inducido por warfarina.

Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácidoacetilsalicílico.

No se han realizado estudios de interacción específicos con fármacos antidiabéticos.

4.6 Embarazo y lactancia

El uso de CIALIS no está indicado en mujeres.

No se dispone de datos clínicos acerca de la exposición a tadalafilo en embarazadas. Los estudios enanimales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrolloembrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Aunque en ensayos clínicos la frecuencia de la notificación de mareo fue similar en los dos brazos detratamiento, tadalafilo y placebo, los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a CIALIS,antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron cefalea y dispepsia. Las reaccionesadversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas. Los datos de reaccionesadversas en pacientes mayores de 75 años son limitados.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de registrocontrolados con placebo en pacientes tratados con CIALIS a demanda y en régimen de administracióndiaria. Así mismo se incluyen las reacciones adversas notificadas después de la comercialización enpacientes que toman CIALIS a demanda.

Reacciones adversas:Frecuencia estimada: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes( 1/1.000, < 1/100), Raras ( 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida(reacciones no notificadas en los ensayos de registro, no puede estimarse a partir de las notificacionesespontáneas postcomercialización).

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no(1/100, <1/10) (1/1.000, <1/100)frecuentes conocida(1/10)Sistema de clasificación de órganos: Trastornos del sistema inmunológicoSistema de clasificación de órganos: Trastornos del sistema nerviosoCefalea Mareo Accidente Convulsiones,Sistema de clasificación de órganos: Trastornos ocularesSistema de clasificación de órganos: Trastornos del oído y del laberintoSistema de clasificación de órganos: Trastornos cardiacosPalpitaciones Taquicardia Infarto de Angina de pechoSistema de clasificación de órganos: Trastornos vascularesRubor HipotensiónSistema de clasificación de órganos: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosCongestión nasal EpistaxisSistema de clasificación de órganos: Trastornos gastrointestinalesDispepsia Dolor abdominal,ReflujogastroesofágicoSistema de clasificación de órganos: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoSistema de clasificación de órganos: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor de espalda,MialgiaSistema de clasificación de órganos: Trastornos del aparato reproductor y de la mama

8Sistema de clasificación de órganos: Trastornos generales y alteraciones en el lugar deadministración1).La mayoría de los pacientes en los que se observaron estas reacciones adversas tenían antecedentesde factores de riesgo cardiovascular (ver sección 4.4).(2).Se han notificado un número pequeño de casos de disminución o pérdida súbita de la audicióndespués de la comercialización y en ensayos clínicos de todos los inhibidores de la PDE5, incluidotadalafilo.

Se ha notificado un ligero aumento en la incidencia de alteraciones electrocardiográficas,fundamentalmente bradicardia sinusal, en pacientes tratados con tadalafilo en régimen deadministración diaria en comparación con placebo. La mayoría de estas alteraciones en el ECG noestuvieron asociadas a reacciones adversas.

4.9 Sobredosis

Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios sanos, y dosis diarias múltiples de hasta100 mg a pacientes. Los acontecimientos adversos fueron similares a los observados con dosis másbajas. En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales. La hemodiálisiscontribuye de manera insignificante a la eliminación de tadalafilo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármacoterapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréctil, código ATC: G04BE.

Tadalafilo es un inhibidor reversible, y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica delguanosin monofosfato cíclico (GMPc). Cuando la estimulación sexual produce la liberación local deóxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por tadalafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc enlos cuerpos cavernosos. El resultado es una relajación del músculo liso, permitiendo la afluencia desangre a los tejidos del pene, produciendo por tanto una erección. Tadalafilo no produce efectos enausencia de estimulación sexual.

Los estudios in vitro han mostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es unenzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo lisovascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto detadalafilo sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. La selectividad detadalafilo para la PDE5 es más de 10.000 veces mayor que para la PDE1, la PDE2, y la PDE4,enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. Laselectividad de tadalafilo es más de 10.000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, un enzimaque se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 esimportante porque la PDE3 es un enzima implicado en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafiloes aproximadamente 700 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE6, un enzima que seencuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. También tadalafilo es más de 10.000veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Se realizaron tres ensayos clínicos en 1054 pacientes en un entorno domiciliario para definir el períodode respuesta a CIALIS. Tadalafilo demostró una mejoría estadísticamente significativa en la funcióneréctil y en la capacidad para mantener una relación sexual satisfactoria hasta 36 horas después de ladosificación. De igual modo, CIALIS mostró una mejoría estadísticamente significativa frente aplacebo en la capacidad de alcanzar y mantener erecciones para lograr relaciones sexualessatisfactorias en un periodo de tiempo tan corto como 16 minutos después de la dosificación.

9La administración de tadalafilo a sujetos sanos no produjo diferencias significativas en comparacióncon placebo en la presión sanguínea sistólica y diastólica, tanto en posición supina (disminución mediamáxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), como en bipedestación (disminución media máxima de0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la frecuencia cardíaca.

En un estudio para evaluar los efectos de tadalafilo sobre la visión, no se detectó deterioro de ladiscriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue. Estehecho es consistente con la baja afinidad de tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. A lolargo de los ensayos clínicos, las notificaciones de cambios en el color de la visión fueron raras(< 0,1 %).

Se realizaron tres ensayos en varones para investigar el efecto potencial sobre la espermatogénesis deCIALIS 10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses)administrados diariamente. En dos de estos ensayos se observaron disminuciones en el recuentoespermático y en la concentración de esperma asociadas al tratamiento con tadalafilo que no parecentener relevancia clínica. Estos efectos no estuvieron asociados a alteraciones de otros parámetros talescomo motilidad, morfología y FSH.

La administración diaria de dosis de 2,5, 5 y 10 mg de tadalafilo ha sido evaluada en 3 ensayosclínicos en los que se incluyeron un total de 853 pacientes con diferentes edades (rango 21-82 años) yrazas, disfunción eréctil de diferentes grados de gravedad (leve, moderada, grave) y etiologías. Lamayoría de los pacientes en los tres ensayos habían respondido previamente a un tratamiento ademanda con inhibidores de la PDE5. En los dos estudios principales de eficacia en población generalcon disfunción eréctil, el porcentaje medio por paciente de tentativas de coito satisfactorias fue de un57-67 % en los pacientes tratados con CIALIS 5 mg, y de un 50 % en los pacientes tratados conCIALIS 2,5 mg, en comparación con un 31-37 % en los pacientes del grupo placebo. En el ensayo enpacientes diabéticos con disfunción eréctil, el porcentaje medio por paciente de tentativas de coitosatisfactorias fue de un 41 % y de un 46 % en los pacientes tratados con CIALIS 5 mg y 2,5 mgrespectivamente, en comparación con un 28 % en los pacientes del grupo placebo.

En un ensayo de 12 semanas de duración que incluyó 186 pacientes (142 tratados con tadalafilo y 44con placebo) con disfunción eréctil causada por lesión en la médula espinal, tadalafilo mejorósignificativamente la función eréctil, alcanzando un porcentaje medio por paciente de tentativas decoito satisfactorias de un 48 % en los pacientes tratados con tadalafilo 10 mg ó 20 mg (dosis flexible, ademanda) en comparación con un 17 % en los pacientes del grupo placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTadalafilo se absorbe por vía oral y la concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza en untiempo medio de 2 horas después de la dosificación. No se ha determinado la biodisponibilidadabsoluta de tadalafilo después de la administración oral.Ni la velocidad ni la magnitud de absorción de tadalafilo se ven influidos por la ingesta, por lo queCIALIS puede tomarse con o sin alimentos. La hora de dosificación (mañana o tarde) no tuvo efectosclínicos relevantes en la velocidad y la magnitud de absorción.

DistribuciónEl volumen medio de distribución es aproximadamente 63 l, indicando que tadalafilo se distribuye enlos tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % de tadalafilo en plasma se encuentra unido aproteínas plasmáticas. La unión a proteínas no se ve afectada por la función renal alterada.En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005 % de la dosis administrada.

MetabolismoTadalafilo se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo CYP450. El metabolitoprincipal circulante es el metilcatecol glucurónido. Este metabolito es al menos 13,000 veces menos

selectivo que tadalafilo para la PDE5. Por consiguiente, no se espera que sea clínicamente activo a lasconcentraciones de metabolito observadas.

EliminaciónEl aclaramiento medio de tadalafilo es de 2,5 l/h y la semivida plasmática es 17,5 horas en individuossanos. Tadalafilo se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente enheces (aproximadamente el 61 % de la dosis administrada) y en menor medida en la orina(aproximadamente el 36 % de la dosis).

Linealidad/no-linealidadLa farmacocinética de tadalafilo en individuos sanos es lineal respecto al tiempo y a la dosis. En elrango de dosis de 2,5 hasta 20 mg, la exposición (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosisadministrada. El estado estacionario se alcanza a los 5 días, con una dosis única diaria.

La farmacocinética determinada en un grupo de pacientes con disfunción eréctil es similar a lafarmacocinética en individuos sin disfunción eréctil.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

AncianosTadalafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios sanos ancianos (65 años o más), resultandoen una exposición (AUC) un 25 % superior en comparación con voluntarios sanos, de edadescomprendidas entre 19 y 45 años. Esta influencia de la edad no es clínicamente significativa y norequiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia renalEn estudios de farmacología clínica en los que se emplearon dosis únicas de tadalafilo (5 mg-20 mg),la exposición a tadalafilo (AUC) fue aproximadamente el doble en individuos con insuficiencia renalleve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a50 ml/min) y en individuos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis. En pacientessometidos a hemodiálisis, la Cmax fue hasta un 41% superior que la observada en voluntarios sanos. Lahemodiálisis contribuye de forma insignificante a la eliminación de tadalafilo.

Insuficiencia hepáticaLa exposición a tadalafilo (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh grado A y B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos cuando seadministró una dosis de 10 mg. Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad de CIALIS enpacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh grado C). No se dispone de datosacerca de la administración diaria de tadalafilo a pacientes con insuficiencia hepática. Si se prescribeCIALIS en régimen de administración diaria, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de larelación beneficio/riesgo para el paciente.

Pacientes con diabetesLa exposición a tadalafilo (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente un 19 % inferior conrespecto al valor de AUC en individuos sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajustede la dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.No hubo evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones querecibieron hasta 1.000 mg/kg/día de tadalafilo. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, ladosis a la que no se observó efecto fue de 30 mg/kg/día. El AUC para el fármaco libre en rataspreñadas a esta dosis fue aproximadamente 18 veces el AUC humana para una dosis de 20 mg.

No se produjo alteración de la fertilidad en ratas machos ni hembras. En perros a los que se administródiariamente tadalafilo durante 6 a 12 meses, a dosis de 25 mg/kg/día (resultando en una exposición almenos 3 veces superior [intervalo de 3,7 ­ 18,6] a la observada en humanos con una dosis única de20 mg) y superiores, se produjo regresión en el epitelio seminífero tubular que supuso unadisminución de la espermatogénesis en algunos perros. Ver también sección 5.1.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:lactosa monohidrato,croscarmelosa de sodio,hidroxipropilcelulosa,celulosa microcristalina,laurilsulfato de sodio,estearato de magnesio.

Cubierta pelicular:lactosa monohidrato,hipromelosa,triacetina,dióxido de titanio (E171),óxido de hierro amarillo (E172),óxido de hierro rojo (E172),talco.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superiora 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC/PE/PCTFE en envases con 28 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V.Grootslag 1-5, Nl-3991 RA, HoutenHolanda

128. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/237/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de Noviembre de 2002.Fecha de la última renovación: 12 de Noviembre de 2007.

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CIALIS 5 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de tadalafilo.

Excipientes: Cada comprimido recubierto contiene 127 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película (comprimido).

Comprimidos amarillo pálido, con forma de almendra y llevan grabado `C 5' en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la disfunción eréctil.

Para que tadalafilo sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

El uso de CIALIS no está indicado en mujeres.

4.2 Posología y forma de administración

Administración por vía oral. CIALIS está disponible en comprimidos recubiertos de 2,5; 5; 10 y20 mg.

Uso en varones adultosEn general, la dosis recomendada de CIALIS es de 10 mg tomados antes de la actividad sexual, con osin alimentos.En aquellos pacientes en los que tadalafilo 10 mg no produzca el efecto adecuado, se puede probar conla dosis de 20 mg. Puede tomarse desde al menos 30 minutos antes de la actividad sexual.

La frecuencia máxima de dosificación es de un comprimido una vez al día.

Tadalafilo 10 y 20 mg se utilizarán antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda su usodiario continuo.

En aquellos pacientes que hayan respondido a un tratamiento a demanda y que prevean un usofrecuente de Cialis (es decir, por lo menos dos veces por semana) puede ser adecuado el uso diario delas dosis más bajas de CIALIS, teniendo en cuenta tanto la elección del paciente como el juicio clínicodel médico.

En estos pacientes la dosis recomendada es de 5 mg tomados una vez al día, aproximadamente a lamisma hora. La dosis puede ser reducida a 2,5 mg una vez al dia, dependiendo de la tolerabilidad delpaciente.

14Debe reevaluarse periódicamente la idoneidad del uso continuado de este régimen de administracióndiaria.

Uso en varones ancianosNo se requiere ajuste de la dosis en ancianos.

Uso en varones con insuficiencia renalNo se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pacientescon insuficiencia renal grave, la dosis máxima recomendada es de 10 mg. En pacientes coninsuficiencia renal grave, no se recomienda la administración diaria de tadalafilo (ver secciones 4.4 y5.2.).

Uso en varones con insuficiencia hepáticaLa dosis recomendada de CIALIS es de 10 mg tomados antes de la relación sexual con o sinalimentos. Existen datos clínicos limitados acerca de la seguridad de CIALIS en pacientes coninsuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh grado C). En caso de prescribirse en estosgrupos de pacientes, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.No existen datos disponibles sobre la administración de dosis de tadalafilo superiores a 10 mg enpacientes con insuficiencia hepática. No se ha estudiado el régimen de administración diaria enpacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto, en caso de prescribirse, el médico debe realizar unaevaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente (ver sección 5.2.).

Uso en varones diabéticosNo se requiere ajuste de la dosis en pacientes diabéticos.

Uso en niños y adolescentesCIALIS no debe utilizarse en menores de 18 años de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Durante los ensayos clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de losnitratos, lo que se piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratossobre la vía óxido nítrico/guanosin monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, CIALIS está contraindicadoen pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.5).

No se deben utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo CIALIS, envarones con enfermedades cardíacas en los que la actividad sexual está desaconsejada. El médico debeconsiderar el riesgo cardíaco potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes deenfermedad cardiovascular.

En los ensayos clínicos no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedadescardiovasculares, y por tanto el uso de tadalafilo está contraindicado en:- pacientes que hubieran sufrido infarto de miocardio en los 90 días previos,- pacientes con angina inestable o angina producida durante la actividad sexual,- pacientes con insuficiencia cardíaca correspondiente a la clase II o superior de la clasificaciónde la New York Heart Association (NYHA) en los 6 meses anteriores,- pacientes con arritmias incontroladas, hipotensión (tensión arterial < 90/50 mm Hg), ohipertensión no controlada,- pacientes que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular en los 6 meses previos.

CIALIS está contraindicado en pacientes que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia deuna neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodiotuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

154.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de considerar cualquier tratamiento farmacológico es necesario realizar una historia clínica y unexamen físico para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las potenciales causas subyacentes.

Antes de comenzar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, el médico debe considerar elestado cardiovascular de sus pacientes, debido a que existe un cierto grado de riesgo cardíaco asociadocon la actividad sexual. Tadalafilo tiene propiedades vasodilatadoras, lo que produce una disminuciónligera y transitoria de la presión sanguínea (ver sección 5.1) que potencia el efecto hipotensor de losnitratos (ver sección 4.3).

En pacientes que estén en tratamiento concomitante con antihipertensivos, tadalafilo puede inducir unadisminución de la presión sanguínea. Cuando se inicie una pauta de administración diaria de tadalafilo,deberá valorarse adecuadamente desde el punto de vista clínico la posibilidad de realizar un ajuste dedosis de la medicación antihipertensiva.

Tanto durante los ensayos clínicos como después de la comercialización, se notificarionacontecimientos cardiovasculares graves, que incluyeron infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita,angina de pecho inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataques isquémicostransitorios, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los pacientes en los que seobservaron estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. Sinembargo, no es posible determinar definitivamente si esos acontecimientos están relacionadosdirectamente con estos factores de riesgo, con CIALIS, con la actividad sexual o si se deben a unacombinación de estos u otros factores.

Se han notificado alteraciones visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica(NAION) en relación con la utilización de CIALIS y otros inhibidores de la PDE5. Se debe informaral paciente de que en caso de presentar una alteración visual súbita debe interrumpir el tratamiento conCIALIS y consultar con un médico inmediatamente (ver sección 4.3).

El régimen de administración diaria de CIALIS no está recomendado en pacientes con insuficienciarenal grave, debido a que existe un aumento en la exposición a tadalafilo (AUC), a la limitadaexperiencia clínica y a la imposibilidad para influir sobre el aclaramiento renal mediante diálisis.

Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad de administrar de dosis únicas de CIALIS apacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh grado C). No se ha estudiado elrégimen de administración diaria en pacientes con insuficiencia hepática. En caso de prescribirseCIALIS, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para elpaciente.

Se debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de duración o más,deben acudir inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocardaño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia.

Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluido CIALIS, se deben utilizar conprecaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosiscavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer alpriapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir la determinación de las potenciales causassubyacentes y la identificación del tratamiento apropiado tras una adecuada evaluación médica. No seconoce si CIALIS es efectivo en pacientes sometidos a cirugía pélvica o prostatectomía radical sinpreservación de fascículos neurovasculares.

En pacientes que están tomando alfa(1) bloqueantes, tales como doxazosina, la administraciónconcomitante de CIALIS puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección4.5). Por tanto, no se recomienda la combinación de tadalafilo y alfa bloqueantes.

16Debe tenerse precaución cuando se prescriba CIALIS a pacientes que estén utilizando inhibidorespotentes del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, y eritromicina) ya que se haobservado que su administración simulténea, aumenta la exposición a tadalafilo (AUC) (ver sección4.5).

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de CIALIS con otros tratamientos para ladisfunción eréctil. Por ello, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

CIALIS contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se realizaron con 10 mg y/ó 20 mg de tadalafilo como se indica acontinuación. Respecto a aquellos estudios de interacción en los que sólo se emplearon 10 mg detadalafilo, no se pueden excluir completamente interacciones clínicamente relevantes con dosissuperiores.

Efectos de otras sustancias sobre tadalafilo

Tadalafilo se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Cuando se administraron 200 mgdiarios de ketoconazol, un inhibidor selectivo del citocromo CYP3A4, la exposición (AUC) atadalafilo 10 mg se duplicó y la Cmax aumentó en un 15%, en relación con los valores de AUC yCmax para tadalafilo solo. Cuando se administraron 400 mg diarios de Ketoconazol se produjo unaumento de cuatro veces en la exposición (AUC) a tadalafilo 20 mg, y de un 22 % en la Cmax. Laadministración de un inhibidor de la proteasa como ritonavir (200 mg dos veces al día), que inhibe lasisoformas CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, duplicó la exposición (AUC) a tadalafilo(20 mg) sin que hubiera modificación de la Cmax. Aunque no se han estudiado interaccionesespecíficas, otros inhibidores de la proteasa como saquinavir y otros inhibidores del citocromoCYP3A4 como eritromicina, claritromicina, itraconazol y zumo de pomelo deben administrarse conprecaución ya que se podría esperar que se incrementasen las concentraciones plasmáticas detadalafilo (ver sección 4.4).Por consiguiente, la incidencia de efectos adversos relacionados en la sección 4.8. podría verseaumentada.

Se desconoce el papel de los transportadores (por ejemplo la p-glicoproteína) sobre la disponibilidadde tadalafilo. Por tanto, podría existir un riesgo potencial de interacciones farmacológicas mediadaspor la inhibición de estos transportadores.

Rifampicina, un inductor del citocromo CYP3A4, disminuyó el AUC de tadalafilo en un 88 %, enrelación con los valores de AUC para tadalafilo solo (10 mg). Cabe esperar que esta reducción en laexposición disminuya la eficacia de tadalafilo, si bien se desconoce la magnitud de esta disminuciónde eficacia. Otros inductores del citocromo CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína y carbamacepinapueden también disminuir la concentración plasmática de tadalafilo.

Efectos de tadalafilo sobre otros fármacos

En ensayos clínicos, tadalafilo (5, 10 y 20 mg) ha presentado un incremento en el efecto hipotensor delos nitratos. Por ello, está contraindicada la administración de CIALIS a pacientes que están tomandocualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.3). En función de los resultados de un ensayoclínico, en el que 150 sujetos que recibían dosis diarias de 20 mg de tadalafilo durante 7 días y 0,4 mgde nitroglicerina sublingüal en diferentes momentos, esta interacción duró más de 24 horas y no sedetectó después de 48 horas tras la administración de la última dosis de tadalafilo. De esta manera, enaquellos pacientes que estén utilizando cualquiera de las dosis de CIALIS (2,5-20 mg) y presenten una

17situación clínica que suponga un riesgo para la vida en la que, a juicio del facultativo seaimprescindible el uso de nitratos, la administración de éstos no debe producirse hasta pasadas 48 horasdesde la última dosis de CIALIS. En tales circunstancias, sólo deben administrarse nitratos bajosupervisión médica y con una monitorización hemodinámica adecuada.

En estudios de farmacología clínica, se examinó el potencial de tadalafilo para aumentar el efectohipotensor de los agentes antihipertensivos. Se estudiaron la mayoría de las clases deantihipertensivos, incluyendo bloqueantes de los canales de calcio (amlodipino), inhibidores delenzima convertidora de angiotensina (IECA, como enalapril), bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), y bloqueantes del receptor de laangiotensina II (diferentes tipos y dosis, solos o en combinación con tiazidas, bloqueantes de loscanales de calcio, beta-bloqueantes y/o alfa-bloqueantes). No existió interacción clínicamentesignificativa de tadalafilo con ninguna de estas clases (se utilizó la dosis de 10 mg excepto para losestudios con bloqueantes del receptor de angiotensina II y amlodipino en los que se utilizó la dosis de20 mg). En otro estudio de farmacología clínica, se estudió tadalafilo (20 mg) en combinación conhasta cuatro clases de antihipertensivos. En sujetos que tomaban varios antihipertensivos lasvariaciones ambulatorias de la presión sanguínea parecían estar relacionadas con el grado de controlde la presión sanguínea. Así, en los sujetos del estudio con la presión sanguínea bien controlada, lareducción de la misma fue mínima y similar a la observada en sujetos sanos. En los sujetos del estudiocon la presión sanguínea sin controlar, la reducción fue mayor, aunque ésta no se asoció con síntomasde hipotensión en la mayoría de los sujetos. En pacientes que reciban medicaciónantihipertensivamedicamentos antihipertensivos concomitante, tadalafilo 20 mg puede inducir unadisminución en la presión sanguínea, que (excepto con los alfa-bloqueantes -ver más abajo-) es, engeneral, pequeña y no se espera que tenga relevancia clínica. El análisis de los datos de los ensayosclínicos fase 3 mostró que no existían diferencias en cuanto a reacciones adversas en pacientes quetomaron tadalafilo con o sin medicamentos antihipertensivos. A pesar ello, se debe informaradecuadamente a los pacientes sobre la posible disminución de la presión sanguínea que puedeaparecer cuando estén siendo tratados con medicamentos antihipertensivos.

En sujetos que a los que se administró de forma concomitante tadalafilo (20 mg) y doxazosina (8 mgdiarios), un bloqueante del receptor alfa (1) adrenérgico, se produjo un aumento del efecto hipotensorde doxazosina. Este efecto seguía presente a las 12 horas después de la dosis y, en general, habíadesaparecido en general a las 24 horas. El número de sujetos con disminuciones de la presiónsanguínea en bipedestación, potencialmente significativas desde un punto de vista clínico, fue superiorpara la combinación. Algunos sujetos experimentaron mareos pero no se notificó ningún caso desíncope. No se han estudiado dosis menores de doxazosina. Por tanto, no se recomienda lacombinación de tadalafilo y alfa bloqueantes. En un ensayo sencillo en 18 voluntarios sanos, tadalafilo(10 y 20 mg) no mostró un efecto clínicamente significativo sobre los cambios de presión sanguíneainducidos por tamsulosina, un agente bloqueante selectivo de los receptores alfa (1A) adrenérgicos. Sedesconoce si esto es extrapolable a otros agentes bloqueantes de los receptores alfa (1A) adrenérgicos.

La concentración de alcohol (nivel máximo de alcohol en sangre de 0,08 %) no se vio afectada por laadministración concomitante de tadalafilo (dosis de 10 ó 20 mg). Además, no se produjeronvariaciones en las concentraciones de tadalafilo tres horas después de la coadministración con alcohol.El alcohol se administró de manera que se maximizase la velocidad de absorción del alcohol (ayunodurante la noche y sin tomar alimentos hasta dos horas después de la ingesta de alcohol). Tadalafilo(20 mg) no aumentó el descenso medio de la presión sanguínea producido por el alcohol (0,7 g/kg oaproximadamente 180 ml de alcohol 40 % (vodka) en un varón de 80 kg) pero en algunos sujetos, seobservaron mareos posturales e hipotensión ortostática. Cuando se administró tadalafilo junto condosis de alcohol más bajas (0,6 g/kg), no se observó hipotensión y los mareos se produjeron con lamisma frecuencia que con alcohol solo. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no aumentócon tadalafilo (10 mg).

Se ha observado que tadalafilo produce un aumento en la biodisponibilidad del etinilestradiol oral; unincremento similar debe esperarse con la administración oral de terbutalina, aunque las consecuenciasclínicas son inciertas.

En un estudio de farmacología clínica, cuando se administró tadalafilo 10 mg con teofilina (uninhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa) no hubo interacción farmacocinética alguna. El únicoefecto farmacodinámico fue un pequeño aumento (3,5 lpm) en la frecuencia cardíaca. Aunque esteefecto es menor y no tuvo relevancia clínica en este estudio, debería tenerse en cuenta cuando se vayaa administrar con estos medicamentos.

No se espera que tadalafilo produzca una inhibición o inducción clínicamente significativa delaclaramiento de medicamentos metabolizados por las isoformas del citocromo CYP450. Los estudioshan confirmado que tadalafilo no inhibe o induce las isoformas del citocromo CYP450, incluyendoCYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) ala S-warfarina o R-warfarina (sustrato del citocromo CYP2C9), ni sobre los cambios en el tiempo deprotrombina inducido por warfarina.

Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácidoacetilsalicílico.

No se han realizado estudios de interacción específicos con fármacos antidiabéticos.

4.6 Embarazo y lactancia

El uso de CIALIS no está indicado en mujeres.

No se dispone de datos clínicos acerca de la exposición a tadalafilo en embarazadas. Los estudios enanimales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrolloembrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Aunque en ensayos clínicos la frecuencia de la notificación de mareo fue similar en los dos brazos detratamiento, tadalafilo y placebo, los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a CIALIS,antes de conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron cefalea y dispepsia. Las reaccionesadversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas. Los datos de reaccionesadversas en pacientes mayores de 75 años son limitados.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de registrocontrolados con placebo en pacientes tratados con CIALIS a demanda y en régimen de administracióndiaria. Así mismo se incluyen las reacciones adversas notificadas después de la comercialización enpacientes que toman CIALIS a demanda.

Reacciones adversas:Frecuencia estimada: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes( 1/1.000, < 1/100), Raras ( 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida(reacciones no notificadas en los ensayos de registro, no puede estimarse a partir de las notificacionesespontáneas postcomercialización).

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no(1/100, <1/10) (1/1.000, <1/100)frecuentes conocida(1/10)Sistema de clasificación de órganos: Trastornos del sistema inmunológicoSistema de clasificación de órganos: Trastornos del sistema nerviosoCefalea Mareo Accidente Convulsiones,Sistema de clasificación de órganos: Trastornos ocularesSistema de clasificación de órganos: Trastornos del oído y del laberintoSistema de clasificación de órganos: Trastornos cardiacosPalpitaciones Taquicardia Infarto de Angina de pechoSistema de clasificación de órganos: Trastornos vascularesRubor HipotensiónSistema de clasificación de órganos: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosCongestión nasal EpistaxisSistema de clasificación de órganos: Trastornos gastrointestinalesDispepsia Dolor abdominal,ReflujogastroesofágicoSistema de clasificación de órganos: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoSistema de clasificación de órganos: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor de espalda,MialgiaSistema de clasificación de órganos: Trastornos del aparato reproductor y de la mama

20Sistema de clasificación de órganos: Trastornos generales y alteraciones en el lugar deadministración1).La mayoría de los pacientes en los que se observaron estas reacciones adversas tenían antecedentesde factores de riesgo cardiovascular (ver sección 4.4).(2).Se han notificado un número pequeño de casos de disminución o pérdida súbita de la audicióndespués de la comercialización y en ensayos clínicos de todos los inhibidores de la PDE5, incluidotadalafilo.

Se ha notificado un ligero aumento en la incidencia de alteraciones electrocardiográficas,fundamentalmente bradicardia sinusal, en pacientes tratados con tadalafilo en régimen deadministración diaria en comparación con placebo. La mayoría de estas alteraciones en el ECG noestuvieron asociadas a reacciones adversas.

4.9 Sobredosis

Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios sanos, y dosis diarias múltiples de hasta100 mg a pacientes. Los acontecimientos adversos fueron similares a los observados con dosis másbajas. En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales. La hemodiálisiscontribuye de manera insignificante a la eliminación de tadalafilo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármacoterapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréctil, código ATC: G04BE.

Tadalafilo es un inhibidor reversible, y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica delguanosin monofosfato cíclico (GMPc). Cuando la estimulación sexual produce la liberación local deóxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por tadalafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc enlos cuerpos cavernosos. El resultado es una relajación del músculo liso, permitiendo la afluencia desangre a los tejidos del pene, produciendo por tanto una erección. Tadalafilo no produce efectos enausencia de estimulación sexual.

Los estudios in vitro han mostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es unenzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo lisovascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto detadalafilo sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. La selectividad detadalafilo para la PDE5 es más de 10.000 veces mayor que para la PDE1, la PDE2, y la PDE4,enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. Laselectividad de tadalafilo es más de 10.000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, un enzimaque se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 esimportante porque la PDE3 es un enzima implicado en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafiloes aproximadamente 700 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE6, un enzima que seencuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. También tadalafilo es más de 10.000veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Se realizaron tres ensayos clínicos en 1054 pacientes en un entorno domiciliario para definir el períodode respuesta a CIALIS. Tadalafilo demostró una mejoría estadísticamente significativa en la funcióneréctil y en la capacidad para mantener una relación sexual satisfactoria hasta 36 horas después de ladosificación. De igual modo, CIALIS mostró una mejoría estadísticamente significativa frente aplacebo en la capacidad de alcanzar y mantener erecciones para lograr relaciones sexualessatisfactorias en un periodo de tiempo tan corto como 16 minutos después de la dosificación.

21La administración de tadalafilo a sujetos sanos no produjo diferencias significativas en comparacióncon placebo en la presión sanguínea sistólica y diastólica, tanto en posición supina (disminución mediamáxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), como en bipedestación (disminución media máxima de0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la frecuencia cardíaca.

En un estudio para evaluar los efectos de tadalafilo sobre la visión, no se detectó deterioro de ladiscriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue. Estehecho es consistente con la baja afinidad de tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. A lolargo de los ensayos clínicos, las notificaciones de cambios en el color de la visión fueron raras(< 0,1 %).

Se realizaron tres ensayos en varones para investigar el efecto potencial sobre la espermatogénesis deCIALIS 10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses)administrados diariamente. En dos de estos ensayos se observaron disminuciones en el recuentoespermático y en la concentración de esperma asociadas al tratamiento con tadalafilo, que no parecentener relevancia clínica. Estos efectos no estuvieron asociados a alteraciones de otros parámetros talescomo motilidad, morfología y FSH.

La administración diaria de dosis de 2,5, 5 y 10 mg de tadalafilo ha sido evaluada en 3 ensayosclínicos en los que se incluyeron un total de 853 pacientes con diferentes edades (rango 21-82 años) yrazas, disfunción eréctil de diferentes grados de gravedad (leve, moderada, grave) y etiologías. Lamayoría de los pacientes en los tres ensayos habían respondido previamente a un tratamiento ademanda con inhibidores de la PDE5. En los dos estudios principales de eficacia en población generalcon disfunción eréctil, el porcentaje medio por paciente de tentativas de coito satisfactorias fue de un57-67 % en los pacientes tratados con CIALIS 5 mg, y de un 50 % en los pacientes tratados conCIALIS 2,5 mg, en comparación con un 31-37 % en los pacientes del grupo placebo. En el ensayo enpacientes diabéticos con disfunción eréctil, el porcentaje medio por paciente de tentativas de coitosatisfactorias fue de un 41 % y de un 46 % en los pacientes tratados con CIALIS 5 mg y 2,5 mgrespectivamente, en comparación con un 28 % en los pacientes del grupo placebo.

En un ensayo de 12 semanas de duración que incluyó 186 pacientes (142 tratados con tadalafilo y 44con placebo) con disfunción eréctil causada por lesión en la médula espinal, tadalafilo mejorósignificativamente la función eréctil, alcanzando un porcentaje medio por paciente de tentativas decoito satisfactorias de un 48 % en los pacientes tratados con tadalafilo 10 mg ó 20 mg (dosis flexible, ademanda) en comparación con un 17 % en los pacientes del grupo placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

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