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CICLOSPORINA CANTABRIA 100 mg capsulas blandas, 30 capsulas

CANTABRIA PHARMA, S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CICLOSPORINA CANTABRIA 25 mg cápsulas blandas

CICLOSPORINA CANTABRIA 50 mg cápsulas blandas

CICLOSPORINA CANTABRIA 100 mg cápsulas blandas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El principio activo es ciclosporina (DOE) para microemulsión.

Principio activo/excipientes Ciclosporina Ciclosporina Ciclosporina 100Ciclosporina paramicroemulsiónEtanol

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

- CICLOSPORINA CANTABRIA 25 mg cápsulas blandas:Cápsulas blandas de color gris conteniendo un líquido amarillolímpido

- CICLOSPORINA CANTABRIA 50 mg cápsulas blandas:Cápsulas blandas de color blanco conteniendo un líquido amarillo límpido

- CICLOSPORINA CANTABRIA 100 mg cápsulas blandas:Cápsulas blandas de color gris conteniendo un líquido amarillo límpido


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasTrasplantesTrasplante de órganosPara prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado,corazón, corazón-pulmón, pulmón y páncreas.Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibidootros agentes inmunosupresores.Trasplante de médula ósea

Para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea. Profilaxis ytratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

Enfermedades autoinmunesUveítis endógena- Uveítis intermedia o posterior no infecciosa, refractaria, activa con riesgo depérdida de visión.- Uveítis de la enfermedad de Behçet.

PsoriasisCiclosporina está indicado en pacientes con psoriasis severa en placas, enquienes la terapia convencional, tópica y sistémica, resulta ineficaz o inadecuada.

El médico deberá valorar la relación beneficio/riesgo al instaurar el tratamiento conciclosporina.

No se ha demostrado su eficacia y seguridad en niños.

Síndrome nefróticoCiclosporina está indicado en el Síndrome Nefrótico secundario a nefropatía decambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria o glomerulonefritismembranosa, en pacientes dependientes de esteroides o resistentes a losmismos.

Artritis reumatoideCiclosporina está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activasevera.

No se ha demostrado su eficacia y seguridad en niños.

Dermatitis atópicaCiclosporina está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica severacuando se requiera una terapia sistémica.

4.2. Posología y forma de administración

POSOLOGÍALa dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada en dos dosis.

TrasplantesTrasplante de órganosInicialmente, se administrará una dosis de 10-15 mg/kg/día administrada en dosdosis, durante las 12 horas antes del trasplante. Esta dosis se mantiene durante 1-2 semanas después de la operación y posteriormente se reduce de forma gradualen función de los niveles sanguíneos hasta llegar a una dosis de mantenimientode 2-6 mg/kg/día administrada en dos dosis. Cuando ciclosporina se administrajunto a otros inmunosupresores (con corticosteroides o como parte de una terapiatriple a cuádruple) pueden usarse dosis más bajas (3 a 6 mg/kg/día p.o.inicialmente administrados en dos dosis)..

Trasplante de médula óseaEn esta indicación, la vía oral se usará preferentemente en la terapia demantenimiento a una dosis recomendada de 12,5 mg/kg/día en dos dosis. Seprecisarán dosis mayores en caso de trastornos gastrointestinales que puedandisminuir la absorción. Si la administración oral se usa para iniciar el tratamiento,la dosis recomendada es 12,5-15 mg/kg/día, administrada en dos dosisempezando el día antes del trasplante.

La terapia de mantenimiento se continuará durante al menos 3-6 meses(preferiblemente 6 meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero alaño después del trasplante.

En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento conciclosporina que suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento.Para el tratamiento de la EICH crónica y moderada se usarán dosis más bajas.

Enfermedades autoinmunesUveítis endógenaPara inducir la remisión, inicialmente se recomienda administrar una dosis oralde 5 mg/kg/día repartida en dos dosis, hasta conseguir la remisión de lainflamación uveal activa y la mejoría de la agudeza visual.

La dosis podrá aumentarse hasta 7 mg/kg/día en casos refractarios durante unperíodo de tiempo limitado.

En aquellos casos en los que la administración de ciclosporina en monoterapia, alas dosis recomendadas resultase insuficiente, podrá añadirse un tratamientosistémico con corticoides a dosis de 0,2-0,6 mg/kg/día de prednisona oequivalente para alcanzar la remisión inicial o impedir los ataques ocularesinflamatorios.

En la terapia de mantenimiento, debe reducirse lentamente la dosis a la mínimaeficaz, la cual durante las fases de remisión, no debería exceder de 5 mg/kg/día.

PsoriasisDebido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.

Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/díaadministrada en dos dosis repartidas. Si pasado 1 mes no se observa mejoría, ladosis puede aumentarse gradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. En lospacientes que no pueda lograrse una respuesta suficiente de las lesionespsoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o en quienes la dosis efectiva nosea compatible con las normas de seguridad (ver sección 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo" en el apartado de Psoriasis) deberásuspenderse el tratamiento.

Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en losque se precise una rápida mejoría.

El tratamiento con ciclosporina podrá ser interrumpido cuando se obtenga unarespuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar el mismo en la posterior recidiva, a la

MINISTERIOdosis previa eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia demantenimiento.

En la terapia de mantenimiento, la dosis ha de ajustarse individualmente al nivelmínimo efectivo, y no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día.

Síndrome nefróticoPara inducir la remisión, la dosis diaria recomendada administrada en dos tomases de 5 mg/kg/día en adultos y de 6 mg/kg/día en niños si la función renal esnormal. En pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial no debesobrepasar los 2,5 mg/kg/día.Si no se observa eficacia pasados 3 meses de tratamiento, debe interrumpirse laterapia con ciclosporina.

La dosis debe ajustarse individualmente según la eficacia (proteinuria) y seguridad(fundamentalmente creatinina plasmática) pero no debe sobrepasar los 5mg/kg/día en adultos y los 6 mg/kg/día en niños.

Si el efecto de ciclosporina en monoterapia no es satisfactorio, se recomienda lacombinación de ciclosporina con dosis bajas de corticoides orales, especialmenteen pacientes resistentes a los esteroides.

En la terapia de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente al nivelmínimo efectivo.

No se conocen datos acerca de la seguridad y eficacia a partir de los 2 años detratamiento con ciclosporina.

Artritis reumatoideDurante las 6 primeras semanas de tratamiento la dosis recomendada es de 3mg/kg/día administrada por vía oral y repartida en dos dosis. Si el efecto no essuficiente, puede aumentarse gradualmente la dosis diaria hasta que la tolerancialo permita (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo")pero no deben sobrepasarse los 5 mg/kg/día. Para lograr eficacia puedennecesitarse hasta 12 semanas de tratamiento con ciclosporina. En cualquier casosi a los 6 meses no se ha observado eficacia, se suspenderá el tratamiento conciclosporina.

En la terapia de mantenimiento la dosis debe ajustarse de forma individualsegún la tolerancia de cada paciente. No se conocen datos acerca de la seguridady eficacia a partir de los 12 meses de tratamiento con ciclosporina.

Ciclosporina puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoidesy/o fármacos antiinflamatorios no-esteroideos. Ciclosporina también puedecombinarse semanalmente con dosis bajas de metotrexato en pacientes queresponden insuficientemente a metotrexato solo, utilizando inicialmente 2,5mg/kg/día de Ciclosporina, repartidos en dos dosis, con la opción de incrementarla dosis hasta que la tolerancia lo permita.

No se conocen datos acerca de la seguridad y eficacia del tratamiento conjunto deCiclosporina con metotrexato durante un período superior a 6 meses.

MINISTERIODermatitis atópicaDebido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg/día repartida en dos dosisorales. Si con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuestasatisfactoria en dos semanas de tratamiento, la dosis diaria puede incrementarsehasta un máximo de 5 mg/kg/día. En casos muy severos es más probable que seproduzca un control rápido y adecuado de la enfermedad, usando desde elprincipio 5 mg/kg/día.

Si después de un tratamiento de aproximadamente un mes a la dosis máxima nose observa una respuesta, se debería retirar el tratamiento.

En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se podrá reducir gradualmentela dosis y, siempre que sea posible, interrumpir el tratamiento con ciclosporina.

Si bien 8 semanas de terapia pueden ser suficientes para conseguir un alivio, eltratamiento de hasta 1 año de duración ha mostrado ser eficaz y tolerado, siempreque se sigan las instrucciones de monitorización.

FORMA DE ADMINISTRACIÓNLos límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendaciónya que, para conseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es precisomonitorizar rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puederealizarse mediante RIA basado en anticuerpos monoclonales. Los resultadosobtenidos determinarán la dosificación requerida en cada paciente para conseguirlas concentraciones deseadas. (Ver sección 4.4 "Advertencias y precaucionesespeciales de empleo" en lo relacionado con la monitorización).

La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada siempre repartida en dosdosis.

Las cápsulas deberán tragarse enteras.

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADALa experiencia con ciclosporina en pacientes de edad avanzada es limitada, sinembargo, no se ha informado de problemas particulares tras la administración delfármaco a la dosis recomendada.

El 17,5% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con ciclosporina queparticiparon en ensayos clínicos, tenían una edad igual o superior a los 65 años.Era más probable que estos pacientes desarrollasen hipertensión sistólica bajotratamiento, y más probable que mostrasen aumentos de creatinina sérica 50%por encima del valor basal después de 3-4 meses de tratamiento.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes trasplantados y con psoriasis,tratados con ciclosporina, no se incluyó un número suficiente de pacientes deedad igual o superior a los 65 años, para determinar si respondían de formadiferente a los pacientes más jóvenes. En general, para un paciente de edadavanzada, la selección de la dosis debe realizarse con precaución, normalmenteempezando por el límite inferior del intervalo de dosis, reflejando la mayorfrecuencia de alteraciones de la función hepática, renal o cardiaca en estapoblación, así como la existencia de enfermedades concomitantes u otrostratamientos.

USO EN NIÑOSLa experiencia con ciclosporina en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1año de edad han recibido ciclosporina en dosis estándar sin presentar problemasparticulares. La dosis pediátrica recomendada es la misma que la de adultos,aunque en la profilaxis de rechazo de transplante de órganos, la dosis requeridaeventualmente puede exceder la dosis habitual en adultos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina o a cualquiera de sus excipientes.

Pacientes con enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, psoriasis, síndromenefrótico, uveítis endógena, dermatitis atópica) con alteración de la función renal(excepto proteinuria en pacientes con síndrome nefrótico), o hipertensión nocontrolada.

Pacientes con psoriasis que están recibiendo otros inmunosupresores, PUVA,UVB, coal tar y radioterapia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ciclosporina debe ser usado sólo por médicos con experiencia en terapiainmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado y regular, queincluya examen físico completo, monitorización de la presión arterial y control delos parámetros de seguridad de laboratorio (creatinina sérica, urea, ácido úrico,aclaramiento de creatinina, potasio, calcio, magnesio, enzimas hepáticos,bilirrubina, lípidos séricos).

Los pacientes trasplantados tratados con ciclosporina serán controlados encentros asistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten conpersonal sanitario experimentado. El médico responsable del tratamiento demantenimiento recibirá la información completa y necesaria para el seguimientodel paciente.

La complicación más frecuente y potencialmente la más grave que puedeaparecer durante las primeras semanas de tratamiento con ciclosporina es unaumento de la creatinina y urea séricas. Estos cambios funcionales son dosis-dependientes y reversibles y responden generalmente a una reducción de la dosis.Durante el tratamiento a largo plazo, algunos pacientes pueden desarrollarcambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial), los cuales enpacientes trasplantados deben diferenciarse de los cambios debidos a un rechazocrónico. Ciclosporina puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis-dependientes de la bilirrubina sérica y ocasionalmente de los enzimas hepáticos.Será necesaria una estricta monitorización de los parámetros adecuada paraevaluar la función renal y hepática. Los valores anormales de estas pruebas,pueden precisar una reducción de la dosis.

En pacientes de edad avanzada, deberá prestarse especial atención a lamonitorización de la función renal.

En este sentido, para realizar la determinación de los niveles plasmáticos delmedicamento, es preferible realizar la monitorización en sangre total mediante eluso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activoinalterado), aunque se pueden determinar también por el método HPLC.

Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo deseparación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de lospacientes con trasplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonalesespecíficos o se realizarán mediciones paralelas mediante anticuerposmonoclonales específicos y no específicos para asegurar una inmunosupresiónadecuada.

Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma osuero es sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínicodel paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía detratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio.

La ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologíasmalignas, particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar másrelacionado con el grado y duración de la inmunosupresión que con el uso deagentes específicos. Por lo tanto, deberá utilizarse con precaución un régimen detratamiento conteniendo inmunosupresores múltiples ya que puede dar lugar aalteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganos sólidos, algunos con fatalpronóstico.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientestratados con Ciclosporina deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta.

La ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infeccionesbacterianas, fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenosoportunistas. Debido a que esto puede conducir a un desenlace fatal, deberánemplearse estrategias profilácticas y terapéuticas efectivas, particularmente enpacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor múltiple a largo plazo.

Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea duranteel tratamiento con ciclosporina; si se desarrolla hipertensión, debe instaurarsetratamiento antihipertensivo adecuado.

Debido a que en raras ocasiones se ha descrito que ciclosporina induce a unaumento ligero y reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizardeterminaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes después de iniciado elmismo. En caso de detectarse un aumento de los lípidos sanguíneos debevalorarse una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una reducciónde la dosis de ciclosporina.

La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientescon disfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina seadministra conjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticosahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina,antagonistas del receptor de la angiotensina II) y fármacos conteniendo potasio,así como en pacientes sometidos a una dieta rica en potasio (ver sección 4.5"Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). En estassituaciones se aconseja controlar los niveles de potasio.

La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir auna hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Porlo tanto, se recomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodoperi-trasplante, particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Sise considera necesario, deberá administrarse un suplemento de magnesio.

Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia.

Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede versereducido; asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Se requiere precaución cuando se administre conjuntamente lercanidipino conciclosporina (ver sección 4.5 "Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción").

Este medicamento contiene 10 % de etanol en volumen (alcohol). Perjudicial parapersonas que padecen alcoholismo. Debe ser tenido en cuenta en mujeres

MINISTERIOembarazadas o lactantes, niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes conenfermedades hepáticas o epilepsia.

Precauciones adicionales en enfermedades autoinmunesLos pacientes con infecciones no controladas o algún tipo de proceso maligno, nodeberán ser tratados con ciclosporina.

Precauciones adicionales en uveítis endógenaDebido a que Ciclosporina puede ocasionar deterioro de la función renal, espreciso controlar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-50%cuando la creatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% de losniveles basales en más de una determinación. Estas recomendaciones son válidasincluso si los valores del paciente todavía se encuentran dentro del intervalonormal.

Existe experiencia limitada con el uso de Ciclosporina en niños con uveítisendógena.

Precauciones adicionales en psoriasisDebido a que Ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse unnivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinacionesprevias al tratamiento, y ésta debe monitorizarse a intervalos quincenales durantelos 3 primeros meses de terapia. A continuación, si la creatinina permaneceestable, las determinaciones deben realizarse a intervalos mensuales. La dosisdebe reducirse en un 25-50% cuando la creatinina sérica incremente ypermanezca incrementada por encima del 30% de los niveles de creatininabasales en más de una determinación. Si al mes no se produce mejoría de lafunción renal, deberá interrumpirse la medicación con Ciclosporina. Estasrecomendaciones son válidas incluso si los valores del paciente todavía seencuentran dentro del intervalo normal.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presenciade psoriasis incapacitante, debiéndose prestar especial atención a lamonitorización de la función renal.

Existe experiencia limitada con el uso de Ciclosporina en niños con psoriasis.

Se ha informado del desarrollo de tumores (en particular de la piel) en pacientespsoriásicos recibiendo ciclosporina, así como en pacientes que recibieron unaterapia convencional inmunosupresora. Antes de iniciar el tratamiento conCiclosporina debe realizarse una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de lapsoriasis en las que se sospeche malignidad o premalignidad. Los pacientes conalteraciones de la piel malignas o premalignas sólo deben ser tratados conCiclosporina después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones y siempreque no exista otra opción terapéutica.

Algunos pacientes psoriásicos tratados con ciclosporina desarrollaron procesoslinfoproliferativos, los cuales respondieron a una interrupción inmediata delfármaco.

MINISTERIOEn vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientestratados con ciclosporina deben evitar el exceso de exposición solar sinprotección.

Precauciones adicionales en síndrome nefróticoDebido a que ciclosporina puede ocasionar deterioro de la función renal, esnecesario monitorizar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-50% cuando la creatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% delos niveles basales en más de una determinación. Los pacientes con la funciónrenal anormal en el valor de referencia deben tratarse inicialmente con 2,5mg/kg/día y deben ser controlados cuidadosamente.

En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducidapor ciclosporina debido a cambios de la función renal relacionados con el propiosíndrome nefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones renalesestructurales asociadas con ciclosporina hayan sido observadas sin incrementosde la creatinina sérica. Debe considerarse la biopsia renal en pacientes connefropatía de cambios mínimos dependiente de los esteroides, cuya terapia conciclosporina se ha mantenido durante más de un año.

Precauciones adicionales en artritis reumatoideDebido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse unnivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinacionesprevias al tratamiento y debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los 3primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Después de 6meses de tratamiento, es necesario determinar la creatinina plasmática cada 4 a 8semanas dependiendo de la estabilidad de la enfermedad y de las co-medicaciones y enfermedades concomitantes. Son necesarios controles másfrecuentes cuando se incrementa la dosis de ciclosporina o cuando se inicia untratamiento concomitante con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o seincrementan sus dosis.

Si la creatinina plasmática permanece incrementada por encima del 30% de losniveles basales, en más de una determinación, debe reducirse la dosis deciclosporina. Si la creatinina plasmática aumenta en más del 50%, esimprescindible una reducción de la dosis del 50%. Estas recomendaciones sonválidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro delintervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis no consigue reducir losniveles en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con ciclosporina.

Como en otras indicaciones, por existir un mayor riesgo de alteracioneslinfoproliferativas, deberá observarse una especial precaución si ciclosporina seutiliza en combinación con Metotrexato.

Precauciones adicionales en dermatitis atópicaDebido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse unnivel de referencia fiable de creatinina sérica mediante al menos dosdeterminaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse a intervalosquincenales durante los tres primeros meses de terapia. Posteriormente, si lacreatinina permanece estable, las determinaciones deberán efectuarse aintervalos mensuales. Si la creatinina sérica aumenta y permanece incrementadapor encima del 30% del valor de referencia en más de una determinación, la dosisde ciclosporina debe reducirse en un 25-50%. Estas recomendaciones se aplicanincluso si los valores de los pacientes permanecen entre el intervalo normal dellaboratorio.

Si en un mes de tratamiento no se logran reducir los niveles, se deberá interrumpirel tratamiento con Ciclosporina.

La experiencia con Ciclosporina en niños con dermatitis atópica es limitada.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presenciade dermatitis atópica incapacitante, debiéndose prestar especial atención a lamonitorización de la función renal.

La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en ladermatitis atópica, y desaparece invariablemente de forma espontánea o con lamejora general de la enfermedad.

La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina deberá sermonitorizada regularmente. Si ésta persiste a pesar de la mejora en laenfermedad, debería evaluarse una biopsia como medida preventiva, con lafinalidad de garantizar la ausencia de linfoma.

Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar eltratamiento con ciclosporina, pero no es necesariamente una razón parainterrumpir el tratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto sise trata de una infección severa.

Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicaciónabsoluta para el tratamiento con ciclosporina, pero deben ser controladas conagentes antibacterianos apropiados. Se conoce que la eritromicina oral poseepotencial para incrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver sección4.5 "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción") por loque debe evitarse el tratamiento concomitante o si no hay alternativa serecomienda una monitorización estricta de los niveles de ciclosporina en sangre,de la función renal y de los efectos secundarios de ciclosporina.

Los pacientes tratados con ciclosporina no deben recibir concomitantementeirradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con los alimentosLa ingesta concomitante de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad deciclosporina.

Interacción con otros medicamentosSe describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, quetienen implicaciones clínicas.

Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los nivelesplasmáticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de

MINISTERIOlos enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto de losenzimas del citocromo P450.

Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina:Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.;rifampicina; octreotida; probucol; orlistat; hypericum perforatum (hierba de SanJuan); ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano.

Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina:Antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, azitromicina y claritromicina);ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipino,verapamilo; metoclopramida; contraceptivos orales; danazol; metilprednisolona(dosis elevada); alopurinol; amiodarona; ácido cólico y derivados; inhibidores de laproteasa, imatinib, colchicina.

Otras interacciones medicamentosas relevantes:Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacosque pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidosgentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina,trimetoprima (+ sulfametoxazol); fármacos antiinflamatorios no esteroideos(incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco); melfalán, antagonistas del receptorH2 de la histamina (p. ej. cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo"); asimismo, deberá realizarseuna monitorización cuidadosa de la función renal (en particular de la creatininasérica) si se administra simultáneamente ciclosporina con cualquiera de estosmedicamentos. Si se produce un deterioro significativo de la función renal, deberáreducirse la dosis del fármaco coadministrado o considerar un tratamientoalternativo.

Debe evitarse el uso concomitante con tacrolimus debido a un incremento en elpotencial de nefrotoxicidad.

Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC delercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lotanto, se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporinacon lercanidipino (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales deempleo").

Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produceun incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, potenciando latoxicidad renal de ciclosporina, por lo que se recomienda monitorizar los nivelescirculantes de ciclosporina ajustando la dosis si fuera necesario. Si aparecieransignos/síntomas que manifiesten la aparición de toxicidad renal, se debesuspender la administración del antiinflamatorio.

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar comoresultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con laobservada cuando se administra ciclosporina sola.

Ciclosporina también puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina,prednisolona e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

MINISTERIOEn varios pacientes que tomaban digoxina se observó toxicidad grave de losdigitálicos durante los primeros días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina.Asimismo, la ciclosporina puede incrementar los efectos tóxicos de la colchicina,como son miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal.Si la digoxina o colchicina se utilizan conjuntamente con ciclosporina, deberárealizarse una monitorización clínica muy estricta con el fin de poder detectar deforma temprana las manifestaciones tóxicas de la digoxina o colchicina, y procedera una reducción de la dosis o a la retirada de dichos medicamentos.

La administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina,atorvastatina, pravastatina, y raramente, fluvastatina puede incrementar losefectos tóxicos musculares de las estatinas que se manifiestan como dolormuscular y debilidad, miositis y rabdomiolisis. Cuando se administranconjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estas estatinas deacuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica. El tratamiento conestatinas deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes consignos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongana un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que seutilizaba everolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporinapara microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de ladosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menorsobre la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta deciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimus ysirolimus.

Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores depotasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II ofármacos conteniendo potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativodel potasio sérico (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales deempleo").

RecomendacionesDeberán observarse las siguientes recomendaciones básicas si es inevitable laadministración conjunta de los fármacos que se conoce interaccionan conciclosporina:

En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerablepero reversible deterioro de la función renal (con un correspondiente incrementode la creatinina sérica) tras la administración concomitante de derivados del ácidofíbrico (p. ej. bezafibrato, fenofibrato). Por lo tanto, deberá monitorizarseestrictamente la función renal de estos pacientes. En el caso de que el deteriorode la función renal sea significativo, deberá interrumpirse la administración de losderivados del ácido fíbrico.

Fármacos que se conoce disminuyen o aumentan la biodisponibilidad deciclosporina: en pacientes trasplantados se requieren determinaciones frecuentesde los niveles de ciclosporina, ajustándose, si es necesario, la dosis de la misma,particularmente durante la introducción o retirada del fármaco coadministrado. Enpacientes no trasplantados la monitorización de los niveles de ciclosporina ensangre es cuestionable, ya que en estos pacientes la relación entre los nivelessanguíneos y los efectos clínicos está menos establecida. Si se administranconcomitantemente fármacos que se conoce incrementan los niveles deciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la funciónrenal y una monitorización cuidadosa de los efectos secundarios relacionados conciclosporina, que una determinación de los niveles sanguíneos.

Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que sedesarrolle hiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos aun fuerte metabolismo de primer paso (p. ej. diclofenaco) deben administrarse adosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.

Si se utiliza digoxina, colchicina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa(estatinas) conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínicaestrecha con el fin de permitir una detección precoz de las manifestaciones tóxicasdel fármaco, seguido de una reducción de su dosis o de su retirada.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas yconejos (ver sección 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad".

La experiencia con Ciclosporina en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeresembarazadas receptoras de un trasplante y que están siendo tratadas coninmunosupresores tienen un mayor riesgo de parto prematuro.

Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina,hasta que cumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, lafunción renal y presión sanguínea fueron normales.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeresembarazadas y, por lo tanto, Ciclosporina no deberá utilizarse durante elembarazo a no ser que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgopotencial para el feto.

Lactancia

La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a estetratamiento deben suspender la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Ninguno.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporinason dosis dependiente y responden a una reducción de la dosis. En las diferentesindicaciones el espectro global de reacciones adversas es esencialmente elmismo; existen, sin embargo, diferencias en cuanto a incidencia e intensidad.Debido a que después de un trasplante se requieren dosis iniciales más elevadasy un tratamiento de mantenimiento más prolongado, las reacciones adversas sonmás frecuentes y normalmente más intensas en pacientes trasplantados que enpacientes tratados para otras indicaciones.

Estimación de frecuencias:Muy frecuentes (1/10)Frecuentes (1/100, <1/10)Poco frecuentes (1/1.000, <1/100)Raras (1/10.000, <1/1.000)Muy raras (<1/10.000)

Trastornos renales yurinariosMuy frecuente Disfunción renal (ver sección 4.4 "Advertencias yTrastornos vascularesMuy frecuente Hipertensión.Trastornos del sistemanerviosoMuy frecuente Temblor, cefalea.

Frecuente Parestesia.

Poco frecuente Signos de encefalopatía tales como convulsiones,Rara Polineuropatía motora.

Muy rara Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, conTrastornosgastrointestinalesFrecuente Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea,

TrastornoshepatobiliaresFrecuenteRaraTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuente Hiperlipidemia.

Frecuente Hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia.

Rara Hiperglicemia.Trastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivoFrecuente Calambres musculares, mialgia.

Rara Debilidad muscular, miopatía.Trastornos de lasangre y del sistemalinfáticoPoco frecuenteRara hemolítico urémico.Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneoFrecuente Hipertricosis.

Poco frecuente Erupción cutánea alérgica.Trastornos generales yalteraciones en el lugarde administraciónFrecuente Fatiga.

Poco frecuente Edema, aumento de peso.Trastornos endocrinosRara Alteración menstrual, ginecomastia.

4.9. Sobredosis

No se dispone de experiencia sobre la sobredosificación aguda de Ciclosporina.Puede presentarse disfunción renal que suele desaparecer al interrumpir lamedicación. Si se cree necesario, se instaurarán medidas generales de sostén. Laeliminación sólo puede conseguirse mediante medidas no específicas incluidolavado gástrico, ya que la ciclosporina no se elimina totalmente por diálisis nitampoco por hemoperfusión con carbón.

MINISTERIO


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo (código ATC L04A A01)

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclicoformado por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en elanimal, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas,médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que laciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células talescomo la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, laencefalomielitis alérgica experimental, la artritis provocada por el adyuvante deFreund, la enfermedad del injerto contra el huésped y también la producción deanticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la producción yliberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de lascélulas T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo enlas fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células Tactivadas, desencadenada por antígenos.

Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modoespecífico y reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime lahematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos.

Los pacientes tratados con Ciclosporina están menos expuestos a las infeccionesque los que reciben otro tratamiento inmunosupresor.

Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito,utilizando Ciclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injertocontra el huésped. También se han demostrado los efectos beneficiosos deCiclosporina en una variedad de enfermedades que son o pueden considerarse deorigen autoinmune.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La administración de ciclosporina para microemulsión en comparación conciclosporina en las formulaciones convencionales proporciona una mayor relaciónlineal entre la permanencia de la ciclosporina en sangre (determinada en términosde AUC en sangre total) y la dosis administrada, un perfil de absorción másuniforme y una menor influencia de la ingesta concomitante de alimentos, asícomo del ritmo diurno. La combinación de estas propiedades conduce a unamenor variabilidad intraindividual de los parámetros farmacocinéticos de laciclosporina y a una correlación más estrecha entre las concentraciones mínimasen sangre y el tiempo de permanencia total de la ciclosporina (determinado entérminos de AUC). Como consecuencia de estas ventajas adicionales, ya no debetenerse en cuenta el horario de las comidas para establecer la pauta deadministración de Ciclosporina. Además, Ciclosporina consigue una mayoruniformidad en los niveles de ciclosporina alcanzados durante la terapia demantenimiento.

Comparado con la ciclosporina en las formulaciones convencionales (con la quese alcanzan las concentraciones sanguíneas máximas al cabo de 1 ó 6 horas),Ciclosporina se absorbe más rápidamente (dando como resultado la reducción en1 hora del tmáx y un aumento de la Cmáx en un 59%) y alcanza un AUC superior enun 29%.

La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. Enla sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12%en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90%aproximadamente está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas.

La biotransformación de la ciclosporina es amplia y da lugar a la formación deunos 15 metabolitos. No existe una vía metabólica única principal.

La eliminación se realiza principalmente por vía biliar. Solo un 6% de la dosis oralse elimina por la orina (0,1% en forma de fármaco inalterado).

Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminalde la ciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de losniveles en sangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida mediaterminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes conenfermedad hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral,produzca efectos mutagénicos o teratogénicos (ratas hasta 17 mg/kg y conejoshasta 30 mg/kg por día, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a100 mg/kg por día, vía oral), la ciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicabael aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducidojunto con un retraso en la formación del esqueleto.

En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporinaen el útero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido denefronas, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresivahasta la semana 35 de edad.

Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dosveces la dosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayorincidencia de malformación septal ventricular.

Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce surelevancia para los humanos.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras.En el estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, seobservó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos enhembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los nivelesde dosis media, que excedía significativamente el valor control. En el estudio enratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas delas células del islote pancreático excedieron significativamente el valor control enlos animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas hepatocelulares y losadenomas de las células del islote pancreático no estuvieron relacionados con ladosis.

No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas machoy hembra.No se ha observado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la pruebade Ames, prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsterschinos, ensayos de aberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino,valoración letal dominante del ratón y ensayo de reparación del ADN en elesperma de ratones tratados. Un estudio en el que se analiza la inducción delintercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina, utilizando linfocitoshumanos in vitro dió un efecto positivo (es decir, inducción de ICH) aconcentraciones elevadas en este sistema.

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantesde órganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas máscomunes de neoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo deprocesos malignos durante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que enla población sana normal, pero similar al de pacientes que reciben otrostratamientos inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o interrupciónde la inmunosupresión puede causar un retroceso de las lesiones.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:Etanol anhidro,Acetato de tocoferol,Eter monoetílico del dietilenglicol (Transcutol),Macrogolgliceridos de oleoilo,Hidroxiestearato de macrogolglicerol (Cremophor RH40).

Cubierta de la cápsula:Negro óxido de hierro (E 172), (sólo para Ciclosporina Cantabria 25 mg y 100 mg)Dióxido de titanio (E 171),Glicerol,Propilenglicol,Gelatina.

6.2. Incompatibilidades

Ninguna.

6.3. Período de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación. Las cápsulas debenmantenerse en su envase blister hasta que se vayan a tomar. Cuando se abre elblister, se percibe un olor característico, que es totalmente normal y no quieredecir que la cápsula esté en mal estado..6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Envase con 30 cápsulas de gelatina blanda. El blister está formado por una láminadoble de aluminio.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayanestado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Cantabria Pharma SLArequipa nº 1, 2ª planta28043 Madrid


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68.499

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Febrero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOFebrero 2007

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