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CICLOSPORINA DEPRONAL 25 mg capsulas blandas, 30 capsulas

VEGAL FARMACEUTICA, S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ciclosporina Depronal 25 mg cápsulas blandas

Ciclosporina Depronal 50 mg cápsulas blandas

Ciclosporina Depronal 100 mg cápsulas blandas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El principio activo es ciclosporina (DOE) para microemulsión.

Cada cápsula de Ciclosporina Depronal 25 mg contiene 25 mg de ciclosporina paramicroemulsión. Cada cápsula contiene 25 mg de etanol como excipiente.

Cada cápsula de Ciclosporina Depronal 50 mg contiene 50 mg de ciclosporina paramicroemulsión. Cada cápsula contiene 50 mg de etanol como excipiente.

Cada cápsula de Ciclosporina Depronal 100 mg contiene 100 mg de ciclosporina paramicroemulsión. Cada cápsula contiene 100 mg de etanol como excipiente.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

- Ciclosporina Depronal 25 mg cápsulas blandas: cápsulas blandas de color grisconteniendo un líquido amarillo límpido.

- Ciclosporina Depronal 50 mg cápsulas blandas: cápsulas blandas de color blancoconteniendo un líquido amarillo límpido.

- Ciclosporina Depronal 100 mg cápsulas blandas: cápsulas blandas de color grisconteniendo un líquido amarillo límpido.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasTrasplantesTrasplante de órganosPara prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón,corazón-pulmón, pulmón y páncreas.Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otrosagentes inmunosupresores.

Trasplante de médula óseaPara prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea. Profilaxis y tratamientode la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

Enfermedades autoinmunesUveítis endógena- Uveítis intermedia o posterior no infecciosa, refractaria, activa con riesgo de pérdida devisión.- Uveítis de la enfermedad de Behçet.

PsoriasisCiclosporina Depronal está indicado en pacientes con psoriasis severa en placas, en quienesla terapia convencional, tópica y sistémica, resulta ineficaz o inadecuada.

El médico deberá valorar la relación beneficio/riesgo al instaurar el tratamiento con estemedicamento.

No se ha demostrado su eficacia y seguridad en niños.

Síndrome nefróticoCiclosporina Depronal está indicado en el Síndrome Nefrótico secundario a nefropatía decambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria o glomerulonefritis membranosa,en pacientes dependientes de esteroides o resistentes a los mismos.

Artritis reumatoideCiclosporina Depronal está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activasevera.

No se ha demostrado su eficacia y seguridad en niños.

Dermatitis atópicaCiclosporina Depronal está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica severacuando se requiera una terapia sistémica.

4.2. Posología y forma de administración

POSOLOGÍALa dosis diaria de Ciclosporina Depronal deberá ser administrada en dos dosis.

TrasplantesTrasplante de órganosInicialmente, se administrará una dosis de 10-15 mg/kg/día administrada en dos dosis,durante las 12 horas antes del trasplante. Esta dosis se mantiene durante 1-2 semanasdespués de la operación y posteriormente se reduce de forma gradual en función de losniveles sanguíneos hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2-6 mg/kg/díaadministrada en dos dosis. Cuando este medicamento se administra junto a otrosinmunosupresores (con corticosteroides o como parte de una terapia triple a cuádruple)pueden usarse dosis más bajas (3 a 6 mg/kg/día p.o. inicialmente administrados en dosdosis).

Trasplante de médula óseaEn esta indicación, la vía oral se usará preferentemente en la terapia de mantenimiento auna dosis recomendada de 12,5 mg/kg/día en dos dosis. Se precisarán dosis mayores encaso de trastornos gastrointestinales que puedan disminuir la absorción. Si laadministración oral se usa para iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es 12,5-15mg/kg/día, administrado en dos dosis empezando el día antes del trasplante.

La terapia de mantenimiento se continuará durante al menos 3-6 meses (preferiblemente 6meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero al año después del trasplante.

En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con estemedicamento, que suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. Para eltratamiento de la EICH crónica y moderada se usarán dosis más bajas.

Enfermedades autoinmunesUveítis endógenaPara inducir la remisión, inicialmente se recomienda administrar una dosis oral de 5mg/kg/día repartida en dos dosis, hasta conseguir la remisión de la inflamación uveal activay la mejoría de la agudeza visual.

La dosis podrá aumentarse hasta 7 mg/kg/día en casos refractarios durante un período detiempo limitado.

En aquellos casos en los que la administración de este medicamento en monoterapia, a lasdosis recomendadas resultase insuficiente, podrá añadirse un tratamiento sistémico concorticoides a dosis de 0,2-0,6 mg/kg/día de prednisona o equivalente para alcanzar laremisión inicial o impedir los ataques oculares inflamatorios.

En la terapia de mantenimiento, debe reducirse lentamente la dosis a la mínima eficaz, lacual durante las fases de remisión, no debería exceder de 5 mg/kg/día.

PsoriasisDebido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.

Para inducir la remisión, a dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada endos dosis repartidas. Si pasado 1 mes no se observa mejoría, la dosis puede aumentarsegradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. En los pacientes que no pueda lograrse unarespuesta suficiente de las lesiones psoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o enquienes la dosis efectiva no sea compatible con las normas de seguridad (ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo" en el apartado de Psoriasis) deberásuspenderse el tratamiento.

Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en los que seprecise una rápida mejoría.

El tratamiento con este medicamento podrá ser interrumpido cuando se obtenga unarespuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar el mismo en la posterior recidiva, a la dosisprevia eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia de mantenimiento.

En la terapia de mantenimiento, la dosis ha de ajustarse individualmente al nivel mínimoefectivo, y no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día.

Síndrome nefróticoPara inducir la remisión, la dosis diaria recomendada administrada en dos tomas es de 5mg/kg/día en adultos y de 6 mg/kg/día en niños si la función renal es normal. En pacientescon alteración de la función renal, la dosis inicial no debe sobrepasar los 2,5 mg/kg/día.

Si no se observa eficacia pasados 3 meses de tratamiento, debe interrumpirse la terapia coneste medicamento.

La dosis debe ajustarse individualmente según la eficacia (proteinuria) y seguridad(fundamentalmente creatinina plasmática) pero no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día enadultos y los 6 mg/kg/día en niños.

Si el efecto de ciclosporina en monoterapia no es satisfactorio, se recomienda lacombinación de este medicamento con dosis bajas de corticoides orales, especialmente enpacientes resistentes a los esteroides.

En la terapia de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente al nivel mínimoefectivo.

No se conocen datos acerca de la seguridad y eficacia a partir de los 2 años de tratamientocon ciclosporina.

Artritis reumatoideDurante las 6 primeras semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 3 mg/kg/díaadministrada por vía oral y repartida en dos dosis. Si el efecto no es suficiente, puedeaumentarse gradualmente la dosis diaria hasta que la tolerancia lo permita (ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo") pero no deben sobrepasarse los 5mg/kg/día. Para lograr eficacia pueden necesitarse hasta 12 semanas de tratamiento conciclosporina. En cualquier caso si a los 6 meses no se ha observado eficacia, se suspenderáel tratamiento con este medicamento.

En la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual según latolerancia de cada paciente. No se conocen datos acerca de la seguridad y eficacia a partirde los 12 meses de tratamiento con ciclosporina.

Ciclosporina puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoides y/ofármacos antiinflamatorios no-esteroideos. Este medicamento también puede combinarsesemanalmente con dosis bajas de metotrexato en pacientes que responden insuficientementea metotrexato solo, utilizando inicialmente 2,5 mg/kg/día de ciclosporina, repartidos en dosdosis, con la opción de incrementar la dosis hasta que la tolerancia lo permita.

No se conocen datos acerca de la seguridad y eficacia del tratamiento conjunto deciclosporina con metotrexato durante un período superior a 6 meses.

Dermatitis atópicaDebido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg/día repartida en dos dosis orales. Sicon una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuesta satisfactoria en dossemanas de tratamiento, la dosis diaria puede incrementarse hasta un máximo de 5mg/kg/día. En casos muy severos es más probable que se produzca un control rápido yadecuado de la enfermedad, usando desde el principio 5 mg/kg/día.

Si después de un tratamiento de aproximadamente un mes a la dosis máxima no se observauna respuesta, se debería retirar el tratamiento.

En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se podrá reducir gradualmente la dosis y,siempre que sea posible, interrumpir el tratamiento con este medicamento.

Si bien 8 semanas de terapia pueden ser suficientes para conseguir un alivio, el tratamientode hasta 1 año de duración ha mostrado ser eficaz y tolerado, siempre que se sigan lasinstrucciones de monitorización.

FORMA DE ADMINISTRACIÓNLos límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación ya que,para conseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es preciso monitorizarrutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede realizarse mediante RIAbasado en anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos determinarán la dosificaciónrequerida en cada paciente para conseguir las concentraciones deseadas. (Ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo" en lo relacionado con lamonitorización).

La dosis diaria de Ciclosporina Depronal deberá ser administrada siempre repartida en dosdosis.

Las cápsulas deberán tragarse enteras.

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADALa experiencia con ciclosporina en pacientes de edad avanzada es limitada, sin embargo, nose ha informado de problemas particulares tras la administración del fármaco a la dosisrecomendada.

El 17,5% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con ciclosporina que participaronen ensayos clínicos, tenían una edad igual o superior a los 65 años. Era más probable queestos pacientes desarrollasen hipertensión sistólica bajo tratamiento, y más probable quemostrasen aumentos de creatinina sérica 50% por encima del valor basal después de 3-4meses de tratamiento.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes trasplantados y con psoriasis, tratados conciclosporina, no se incluyó un número suficiente de pacientes de edad igual o superior a los65 años, para determinar si respondían de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Engeneral, para un paciente de edad avanzada, la selección de la dosis debe realizarse conprecaución, normalmente empezando por el límite inferior del intervalo de dosis, reflejandola mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática, renal o cardiaca en estapoblación, así como la existencia de enfermedades concomitantes u otros tratamientos.

USO EN NIÑOSLa experiencia con ciclosporina en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1 año deedad han recibido ciclosporina en dosis estándar sin presentar problemas particulares. Ladosis pediátrica recomendada es la misma que la de adultos, aunque en la profilaxis derechazo de transplante de órganos, la dosis requerida eventualmente puede exceder la dosishabitual en adultos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina o a cualquiera de sus excipientes.

Pacientes con enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, psoriasis, síndromenefrótico, uveítis endógena, dermatitis atópica) con alteración de la función renal (exceptoproteinuria en pacientes con síndrome nefrótico), o hipertensión no controlada.

Pacientes con psoriasis que están recibiendo otros inmunosupresores, PUVA, UVB, coal tary radioterapia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ciclosporina Depronal debe ser usado sólo por médicos con experiencia en terapiainmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado y regular, que incluyaexamen físico completo, monitorización de la presión arterial y control de los parámetrosde seguridad de laboratorio (creatinina sérica, urea, ácido úrico, aclaramiento de creatinina,potasio, calcio, magnesio, enzimas hepáticos, bilirrubina, lípidos séricos).

Los pacientes trasplantados tratados con este medicamento serán controlados en centrosasistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten con personal sanitarioexperimentado. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento recibirá lainformación completa y necesaria para el seguimiento del paciente.

La complicación más frecuente y potencialmente la más grave que puede aparecer durantelas primeras semanas de tratamiento con este medicamento es un aumento de la creatinina yurea séricas. Estos cambios funcionales son dosis-dependientes y reversibles y respondengeneralmente a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo, algunospacientes pueden desarrollar cambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial),los cuales en pacientes trasplantados deben diferenciarse de los cambios debidos a unrechazo crónico. Este medicamento puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis-dependientes de la bilirrubina sérica y ocasionalmente de los enzimas hepáticos. Seránecesaria una estricta monitorización de los parámetros adecuada para evaluar la funciónrenal y hepática. Los valores anormales de estas pruebas, pueden precisar una reducción dela dosis.En pacientes de edad avanzada, deberá prestarse especial atención a la monitorización de lafunción renal.

En este sentido, para realizar la determinación de los niveles plasmáticos del medicamento,es preferible realizar la monitorización en sangre total mediante el uso de anticuerposmonoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado), aunque se puedendeterminar también por el método HPLC.

Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo deseparación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientescon trasplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales específicos o se realizaránmediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos paraasegurar una inmunosupresión adecuada.

Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero essólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Losresultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otrosparámetros clínicos y de laboratorio.

La ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías malignas,particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más relacionado con elgrado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos. Por lo tanto,deberá utilizarse con precaución un régimen de tratamiento conteniendo inmunosupresoresmúltiples ya que puede dar lugar a alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganossólidos, algunos con fatal pronóstico.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados conciclosporina deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta.

La ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas,fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas. Debido a que estopuede conducir a un desenlace fatal, deberán emplearse estrategias profilácticas yterapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un tratamientoinmunosupresor múltiple a largo plazo.

Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante eltratamiento con este medicamento; si se desarrolla hipertensión, debe instaurarsetratamiento antihipertensivo adecuado.

Debido a que en raras ocasiones se ha descrito que ciclosporina induce a un aumento ligeroy reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizar determinaciones de lípidos antesdel tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumentode los lípidos sanguíneos debe valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si esnecesario, una reducción de la dosis del medicamento.

La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes condisfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina se administraconjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio,inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de laangiotensina II) y fármacos conteniendo potasio, así como en pacientes sometidos a unadieta rica en potasio (ver sección 4.5 "Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción"). En estas situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio.

La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir a unahipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Por lo tanto, serecomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodo peri-trasplante,particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Si se considera necesario,deberá administrarse un suplemento de magnesio.

Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia.

Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido;asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Se requiere precaución cuando se administre conjuntamente lercanidipino con ciclosporina(ver sección 4.5 "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Este medicamento contiene 10% de etanol en volumen (alcohol). Perjudicial para personasque padecen alcoholismo. Debe ser tenido en cuenta en mujeres embarazadas o lactantes,niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Precauciones adicionales en enfermedades autoinmunesLos pacientes con infecciones no controladas o algún tipo de proceso maligno, no deberánser tratados con ciclosporina.

Precauciones adicionales en uveítis endógenaDebido a que este medicamento puede ocasionar deterioro de la función renal, es precisocontrolar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-50% cuando lacreatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles basales enmás de una determinación. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores delpaciente todavía se encuentran dentro del intervalo normal.

Existe experiencia limitada con el uso de ciclosporina en niños con uveítis endógena.

Precauciones adicionales en psoriasisDebido a que este medicamento puede alterar la función renal, debe establecerse un nivelde referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones previas altratamiento, y ésta debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los 3 primerosmeses de terapia. A continuación, si la creatinina permanece estable, las determinacionesdeben realizarse a intervalos mensuales. La dosis debe reducirse en un 25-50% cuando lacreatinina sérica incremente y permanezca incrementada por encima del 30% de los nivelesde creatinina basales en más de una determinación. Si al mes no se produce mejoría de lafunción renal, deberá interrumpirse la medicación con este medicamento. Estasrecomendaciones son válidas incluso si los valores del paciente todavía se encuentrandentro del intervalo normal.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de psoriasisincapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal.

Existe experiencia limitada con el uso de ciclosporina en niños con psoriasis.

MINISTERIOSe ha informado del desarrollo de tumores (en particular de la piel) en pacientes psoriásicosrecibiendo ciclosporina, así como en pacientes que recibieron una terapia convencionalinmunosupresora. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento debe realizarse unabiopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis en las que se sospeche malignidad opremalignidad. Los pacientes con alteraciones de la piel malignas o premalignas sólo debenser tratados con ciclosporina después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones ysiempre que no exista otra opción terapéutica.

Algunos pacientes psoriásicos tratados con ciclosporina desarrollaron procesoslinfoproliferativos, los cuales respondieron a una interrupción inmediata del fármaco.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados conciclosporina deben evitar el exceso de exposición solar sin protección.

Precauciones adicionales en síndrome nefróticoDebido a que este medicamento puede ocasionar deterioro de la función renal, es necesariomonitorizar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-50% cuando lacreatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles basales, enmás de una determinación. Los pacientes con la función renal anormal en el valor dereferencia deben tratarse inicialmente con 2,5 mg/kg/día y deben ser controladoscuidadosamente.

En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducida por estemedicamento debido a cambios de la función renal relacionados con el propio síndromenefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones renales estructuralesasociadas con ciclosporina hayan sido observadas sin incrementos de la creatinina sérica.Debe considerarse la biopsia renal en pacientes con nefropatía de cambios mínimosdependiente de los esteroides, cuya terapia con ciclosporina se ha mantenido durante másde un año.

Precauciones adicionales en artritis reumatoideDebido a que este medicamento puede alterar la función renal, debe establecerse un nivelde referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones previas altratamiento y debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los 3 primeros meses detratamiento y posteriormente una vez al mes. Después de 6 meses de tratamiento, esnecesario determinar la creatinina plasmática cada 4 a 8 semanas dependiendo de laestabilidad de la enfermedad y de las co-medicaciones y enfermedades concomitantes. Sonnecesarios controles más frecuentes cuando se incrementa la dosis de ciclosporina o cuandose inicia un tratamiento concomitante con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o seincrementan sus dosis.

Si la creatinina plasmática permanece incrementada por encima del 30% de los nivelesbasales, en más de una determinación, debe reducirse la dosis de ciclosporina. Si lacreatinina plasmática aumenta en más del 50%, es imprescindible una reducción de la dosisdel 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavíase encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis noconsigue reducir los niveles en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con estemedicamento.

Como en otras indicaciones, por existir un mayor riesgo de alteraciones linfoproliferativas,deberá observarse una especial precaución si ciclosporina se utiliza en combinación conMetotrexato.

Precauciones adicionales en dermatitis atópicaDebido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel dereferencia fiable de creatinina sérica mediante al menos dos determinaciones previas altratamiento y debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los tres primeros mesesde terapia. Posteriormente, si la creatinina permanece estable, las determinaciones deberánefectuarse a intervalos mensuales. Si la creatinina sérica aumenta y permaneceincrementada por encima del 30% del valor de referencia en más de una determinación, ladosis de este medicamento debe reducirse en un 25-50%. Estas recomendaciones se aplicanincluso si los valores de los pacientes permanecen entre el intervalo normal del laboratorio.

Si en un mes de tratamiento no se logran reducir los niveles, se deberá interrumpir eltratamiento con este medicamento.

La experiencia con ciclosporina en niños con dermatitis atópica es limitada.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de dermatitisatópica incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de lafunción renal.

La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en la dermatitisatópica, y desaparece invariablemente de forma espontánea o con la mejora general de laenfermedad.

La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina deberá ser monitorizadaregularmente. Si ésta persiste a pesar de la mejora en la enfermedad, debería evaluarse unabiopsia como medida preventiva, con la finalidad de garantizar la ausencia de linfoma.

Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar eltratamiento con este medicamento, pero no es necesariamente una razón para interrumpir eltratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto si se trata de una infecciónsevera.

Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicación absolutapara el tratamiento con este medicamento, pero deben ser controladas con agentesantibacterianos apropiados. Se conoce que la eritromicina oral posee potencial paraincrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver sección 4.5 "Interacciones conotros medicamentos y otras formas de interacción") por lo que debe evitarse el tratamientoconcomitante o si no hay alternativa se recomienda una monitorización estricta de losniveles de ciclosporina en sangre, de la función renal y de los efectos secundarios deciclosporina.

Los pacientes tratados con este medicamento no deben recibir concomitantementeirradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con los alimentosLa ingesta concomitante de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina.Interacción con otros medicamentosSe describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que tienenimplicaciones clínicas.

Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los nivelesplásmaticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de losenzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto de los enzimas delcitocromo P450.

Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina:Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.;rifampicina; octreotida; probucol; orlistat; hypericum perforatum (hierba de San Juan);ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano.

Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina:Antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, azitromicina y claritromicina); ketoconazol,fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipino, verapamilo; metoclopramida;contraceptivos orales; danazol; metilprednisolona (dosis elevada); alopurinol; amiodarona;ácido cólico y derivados; inhibidores de la proteasa, imatinib, colchicina.

Otras interacciones medicamentosas relevantes:Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos quepueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos gentamicina,tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+sulfametoxazol); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco,naproxeno, sulindaco); melfalán, antagonistas del receptor H2 de la histamina (p. ej.cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver sección 4.4 "Advertencias y precaucionesespeciales de empleo"); asimismo, deberá realizarse una monitorización cuidadosa de lafunción renal (en particular de la creatinina sérica) si se administra simultáneamenteciclosporina con cualquiera de estos medicamentos. Si se produce un deterioro significativode la función renal, deberá reducirse la dosis del fármaco coadministrado o considerar untratamiento alternativo.

Debe evitarse el uso concomitante con tacrolimus debido a un incremento en el potencial denefrotoxicidad.

Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC delercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, serecomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino(ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce unincremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, potenciando la toxicidadrenal de ciclosporina, por lo que se recomienda monitorizar los niveles circulantes deciclosporina ajustando la dosis si fuera necesario. Si aparecieran signos/síntomas quemanifiesten la aparición de toxicidad renal, se debe suspender la administración delantiinflamatorio.

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado unincremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando seadministra ciclosporina sola.

Ciclosporina también puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona einhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

En varios pacientes que tomaban digoxina se observó toxicidad grave de los digitálicosdurante los primeros días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina. Asimismo, laciclosporina puede incrementar los efectos tóxicos de la colchicina, como son miopatía yneuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal. Si la digoxina o colchicina seutilizan conjuntamente con ciclosporina, deberá realizarse una monitorización clínica muyestricta con el fin de poder detectar de forma temprana las manifestaciones tóxicas de ladigoxina o colchicina, y proceder a una reducción de la dosis o a la retirada de dichosmedicamentos.

La administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina,pravastatina, y raramente, fluvastatina puede incrementar los efectos tóxicos musculares delas estatinas que se manifiestan como dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiolisis.Cuando se administran conjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estasestatinas de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica. El tratamiento conestatinas deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos ysíntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renalgrave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizabaeverolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina paramicroemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis deciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor sobre lafarmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementasignificativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus.

Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej.diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,antagonistas del receptor de la angiotensina II o fármacos conteniendo potasio, ya quepueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

RecomendacionesDeberán observarse las siguientes recomendaciones básicas si es inevitable laadministración conjunta de los fármacos que se conoce interaccionan con ciclosporina:

En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerable peroreversible deterioro de la función renal (con un correspondiente incremento de la creatininasérica) tras la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico (p. ej. bezafibrato,fenofibrato). Por lo tanto, deberá monitorizarse estrictamente la función renal de estospacientes. En el caso de que el deterioro de la función renal sea significativo, deberáinterrumpirse la administración de los derivados del ácido fíbrico.

Fármacos que se conoce disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina: enpacientes trasplantados se requieren determinaciones frecuentes de los niveles deciclosporina, ajustándose, si es necesario, la dosis de la misma, particularmente durante laintroducción o retirada del fármaco coadministrado. En pacientes no trasplantados lamonitorización de los niveles de ciclosporina en sangre es cuestionable, ya que en estospacientes la relación entre los niveles sanguíneos y los efectos clínicos está menosestablecida. Si se administran concomitantemente fármacos que se conoce incrementan losniveles de ciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la funciónrenal y una monitorización cuidadosa de los efectos secundarios relacionados conciclosporina, que una determinación de los niveles sanguíneos.

Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se desarrollehiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a un fuertemetabolismo de primer paso (p. ej. diclofenaco) deben administrarse a dosis inferiores a lasque se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.

Si se utiliza digoxina, colchicina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínica estrecha con el finde permitir una detección precoz de las manifestaciones tóxicas del fármaco, seguido deuna reducción de su dosis o de su retirada.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos (versección 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad".

La experiencia con ciclosporina en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeresembarazadas receptoras de un trasplante y que están siendo tratadas con inmunosupresorestienen un mayor riesgo de parto prematuro.

Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina, hasta quecumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, la función renal y presiónsanguínea fueron normales.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y,por lo tanto, este medicamento no deberá utilizarse durante el embarazo a no ser que elbeneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este tratamientodeben suspender la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Ninguno.4.8. Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosisdependiente y responden a una reducción de la dosis. En las diferentes indicaciones elespectro global de reacciones adversas es esencialmente el mismo; existen, sin embargo,diferencias en cuanto a incidencia e intensidad. Debido a que después de un trasplante serequieren dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de mantenimiento más prolongado,las reacciones adversas son más frecuentes y normalmente más intensas en pacientestrasplantados que en pacientes tratados para otras indicaciones.

Estimación de frecuencias:Muy frecuentes (1/10)Frecuentes (1/100, <1/10)Poco frecuentes (1/1.000, <1/100)Raras (1/10.000, <1/1.000)Muy raras (<1/10.000)

Trastornos renales yurinariosMuy frecuente Disfunción renal (ver sección 4.4 "Advertencias yTrastornos vascularesMuy frecuente Hipertensión.Trastornos del sistemanerviosoMuy frecuente Temblor, cefalea.

Frecuente Parestesia.

Poco frecuente Signos de encefalopatía tales como convulsiones, confusión,Rara Polineuropatía motora.

Muy rara Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, con posibleTrastornosgastrointestinalesFrecuente Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea,Trastornos hepatobiliaresFrecuente Disfunción hepática.

Rara Pancreatitis.Trastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuente Hiperlipidemia.

MINISTERIOFrecuente Hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia.

Rara Hiperglicemia.Trastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoFrecuente Calambres musculares, mialgia.

Rara Debilidad muscular, miopatía.Trastornos de la sangre ydel sistema linfáticoPoco frecuente Anemia, trombocitopenia.

Rara Anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolíticoTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoFrecuente Hipertricosis.

Poco frecuente Erupción cutánea alérgica.

Trastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónFrecuente Fatiga.

Poco frecuente Edema, aumento de peso.Trastornos endocrinosRara Alteración menstrual, ginecomastía.

4.9. Sobredosis

No se dispone de experiencia sobre la sobredosificación aguda de ciclosporina. Puedepresentarse disfunción renal que suele desaparecer al interrumpir la medicación. Si se creenecesario, se instaurarán medidas generales de sostén. La eliminación sólo puedeconseguirse mediante medidas no específicas incluido lavado gástrico, ya que laciclosporina no se elimina totalmente por diálisis ni tampoco por hemoperfusión concarbón.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo (código ATC L04A A01)

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formadopor 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el animal, lasupervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestinodelgado y pulmón. Los estudios realizados indican que la ciclosporina inhibe el desarrollode las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, lahipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritisprovocada por el adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped ytambién la producción de anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, laproducción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimientode las células T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en lasfases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas,desencadenada por antígenos.

Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico yreversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerceefecto alguno sobre la función de los fagocitos.

Los pacientes tratados con ciclosporina están menos expuestos a las infecciones que los quereciben otro tratamiento inmunosupresor.

Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizandociclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped.También se han demostrado los efectos beneficiosos de ciclosporina en una variedad deenfermedades que son o pueden considerarse de origen autoinmune.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La administración de ciclosporina (DOE) para microemulsión en comparación conciclosporina en las formulaciones convencionales proporciona una mayor relación linealentre la permanencia de la ciclosporina en sangre (determinada en términos de AUC ensangre total) y la dosis administrada, un perfil de absorción más uniforme y una menorinfluencia de la ingesta concomitante de alimentos, así como del ritmo diurno. Lacombinación de estas propiedades conduce a una menor variabilidad intraindividual de losparámetros farmacocinéticos de la ciclosporina y a una correlación más estrecha entre lasconcentraciones mínimas en sangre y el tiempo de permanencia total de la ciclosporina(determinado en términos de AUC). Como consecuencia de estas ventajas adicionales nodebe tenerse en cuenta el horario de las comidas para establecer la pauta de administraciónde este medicamento. Además, ciclosporina (DOE) para microemulsión consigue unamayor uniformidad en los niveles de ciclosporina alcanzados durante la terapia demantenimiento.

Comparado con la ciclosporina en las formulaciones convencionales (con la que sealcanzan las concentraciones sanguíneas máximas al cabo de 1 ó 6 horas), ciclosporina(DOE) para microemulsión se absorbe más rápidamente (dando como resultado lareducción en 1 hora del tmáx y un aumento de la Cmáx en un 59%) y alcanza un AUCsuperior en un 29%.

La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En lasangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en losgranulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aproximadamente está fijadoa las proteínas, principalmente a las lipoproteínas.

La biotransformación de la ciclosporina es amplia y da lugar a la formación de unos 15metabolitos. No existe una vía metabólica única principal.

La eliminación se realiza principalmente por vía biliar. Solo un 6% de la dosis oral seelimina por la orina (0,1% en forma de fármaco inalterado).

Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal de laciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de los niveles ensangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida media terminal oscila de 6,3horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral, produzcaefectos mutagénicos o teratogénicos (ratas hasta 17 mg/kg y conejos hasta 30 mg/kg pordía, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a 100 mg/kg por día, vía oral), laciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicaba el aumento en la mortalidad prenatal ypostnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación delesqueleto.

En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporina en elútero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido de nefronas,hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la semana 35de edad.

Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dos veces ladosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayor incidencia demalformación septal ventricular.

Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce su relevancia para loshumanos.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En elestudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó unatendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de laincidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los niveles de dosis media, queexcedía significativamente el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado alas dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de las células del islote pancreáticoexcedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosisinferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de las células del islotepancreático no estuvieron relacionados con la dosis.

No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho yhembra.

No se ha observado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba de Ames,prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsters chinos, ensayos deaberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino, valoración letal dominantedel ratón y ensayo de reparación del ADN en el esperma de ratones tratados. Un estudio enel que se analiza la inducción del intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina,utilizando linfocitos humanos in vitro dio un efecto positivo (es decir, inducción de ICH) aconcentraciones elevadas en este sistema.Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes deórganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas más comunes deneoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de procesos malignosdurante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en la población sana normal,pero similar al de pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se hainformado que la reducción o interrupción de la inmunosupresión puede causar un retrocesode las lesiones.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Cápsulas blandas

Contenido de la cápsula:

Etanol anhidro.Acetato de tocoferol.Eter monoetílico del dietilenglicol (Transcutol).Macrogolgliceridos de oleoilo.Hidroxiestearato de macrogolglicerol (Cremophor RH40).

Cubierta de la cápsula:

Negro óxido de hierro (E 172) (cápsulas de 25 y 100 mg).Dióxido de titanio (E 171).Glicerol.Propilenglicol.Gelatina.

6.2. Incompatibilidades

Ninguna.

6.3. Período de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Ciclosporina Depronal cápsulas blandasEnvase con 30 cápsulas de gelatina blanda, 6 blisters de 5 cápsulas cada uno. El blister estáformado por una lámina doble de aluminio, una inferior y otra cobertora.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VEGAL FARMACEUTICA, S.L.C/ Tramontana 44, 3º BPozuelo de Alarcón. 28223 Madrid.(ESPAÑA)


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ciclosporina Depronal 25 mg cápsulas blandas: 68481

Ciclosporina Depronal 50 mg cápsulas blandas: 68482Ciclosporina Depronal 100 mg cápsulas blandas: 68483

9. FECHA DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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