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CISAL 300 mg capsulas , 500 capsulas

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

CISAL 300 mg cápsulas EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 300 mg de triflusal.

Para excipientes, ver punto 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Se presenta en forma de cápsulas duras para administración por vía oral.Cápsulas de gelatina dura con cuerpo rosa y tapa crema conteniendo polvo blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis secundaria, tras un primer episodio isquémico coronario o cerebrovascular, de:

- infarto de miocardio- angina estable o inestable- accidente cerebrovascular no hemorrágico transitorio o permanente- reducción de la oclusión del injerto después de realizar un by-pass coronario.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos y ancianos: la dosis recomendada es de 600 mg/día en dosis única o fraccionada o de900 mg/día en dosis fraccionada.

Se recomienda que CISALse tome preferentemente con las comidas.

Uso en niños: la seguridad y eficacia no se han establecido en sujetos menores de 18 años.

Uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática: la experiencia clínica en pacientes coninsuficiencia renal o hepática es limitada, por lo que se recomienda un cuidado especial al iniciarel tratamiento en este tipo de pacientes.En pacientes con insuficiencia renal severa sometidos a hemodiálisis convencional, lasconcentraciones plasmáticas pre y postdiálisis del metabolito principal de triflusal, HTB (ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzoico), no han mostrado variaciones significativas, por lo que no seprecisa un ajuste de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

CISAL 300 mg cápsulas está contraindicado en pacientes con:

- hipersensibilidad a CISALu otros salicilatos;- ulcera péptica activa o antecedentes de úlcera péptica complicada;- hemorragia activa.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal o hepática: la experiencia es limitada. En pacientes con insuficiencia renalsevera sometidos a hemodiálisis convencional, las concentraciones plasmáticas pre y postdiálisisdel metabolito principal de triflusal, HTB (ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzoico), sonsimilares (ver sección 4.2).

Riesgo hemorrágico: a pesar de que CISALha producido una baja incidencia de complicacioneshemorrágicas en los estudios clínicos, deberá utilizarse con precaución en pacientes con riesgo dehemorragia debido a traumatismo u otras condiciones patológicas. Asimismo, los fármacos quepueden inducir hemorragias, como ácido acetilsalicílico (AAS) u otros antiinflamatorios noesteroides (AINEs), deberán utilizarse con precaución en pacientes tratados con CISAL(versección 4.5).Si un paciente va a ser sometido a cirugía programada, debe evaluarse el riesgo hemorrágico y, encaso de que se considere necesario, debe suspenderse la administración de CISAL7 días antes dela intervención.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro de unión a proteínas mostraron aumento de la fracción libre de HTB (principalmetabolito activo de triflusal) en presencia de AINEs. Por otra parte, concentraciones elevadas deHTB hacen aumentar las fracciones libres y, con ello, posiblemente el efecto de AINEs, glisentiday warfarina (véase sección 5.2). Puede ser necesario ajustar la dosis de estos fármacos si seadministran conjuntamente con triflusal.

En pacientes con infarto agudo de miocardio se evaluó la seguridad de la administraciónconcomitante de CISALcon agentes trombolíticos (rt-PA y estreptoquinasa). La incidencia dehemorragia intracraneal fue menor que en pacientes tratados con una combinación de AAS yagentes trombolíticos (0,1% vs. 1,1%, p= 0,04) (ver sección 5.1).

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos clínicos acerca de exposiciones a CISALdurante el embarazo. Los estudios enanimales no indican efectos nocivos directos o indirectos con relación al embarazo, el desarrollodel embrión/feto, el parto ni el desarrollo postnatal. Por lo tanto, deberá valorarse elbeneficio/riesgo cuando se administre a mujeres embarazadas.

No se conoce si CISALse excreta en la leche. Por lo tanto, deberá valorarse el beneficio/riesgocuando se administre en el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han descrito efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas que han sido notificadas como más frecuentes afectan al aparatodigestivo y suelen desaparecer al cabo de pocos días incluso sin suspender el tratamiento.

Las reacciones adversas ordenadas por sistemas y frecuencias fueron las siguientes:muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10), poco frecuente (>1/1.000, <1/100), raramente(>1/10.000, <1/1.000), muy raramente (<1/10.000), informes aislados.

Piel y anejos: poco frecuente: prurito / erupción cutánea.Sistema nervioso central y periférico: frecuente: cefalea. Poco frecuente: confusión / vértigo /mareo / convulsiones.

Audición y vestibular: poco frecuente: acufenos / hipoacusia.

Otros sentidos: poco frecuente: alteración del gusto.

Aparato digestivo: muy frecuente: dispepsia. Frecuente: dolor abdominal / náuseas / estreñimiento/ vómitos / flatulencia / anorexia. Poco frecuente: diarrea / hemorragia gastrointestinal / melenas /rectorragia.

Cardiovasculares, general: poco frecuente: hipertensión.

Cardiovasculares, alteraciones vasculares extracardíacas: poco frecuente: accidente isquémicotransitorio / hemorragia cerebral.

Respiratorias: poco frecuente: disnea / infección respiratoria alta.

Hematológicas, serie roja: poco frecuente: anemia.

Hematológicas, plaquetas y coagulación: poco frecuente: epistaxis / hematoma / púrpura /hemorragia gingival.

Aparato urinario: poco frecuente: hematuria / infección de las vías urinarias.

Generales: poco frecuente: abdomen distendido / fiebre / síntomas de gripe.

Se han descrito algunos casos aislados de reacción de fotosensibilidad.

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis.

En caso de sobredosis accidental, que sólo puede producirse por la ingestión de dosis muyelevadas, pueden aparecer síntomas de intoxicación por salicilatos. En tal caso debe suspendersela administración del medicamento y aplicarse un tratamiento sintomático así como las medidasde apoyo necesarias.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la agregación plaquetaria, excluida la heparina.Código ATC: B01AC18.

CISALreduce la biosíntesis del tromboxano a través de una inhibición irreversible de laciclooxigenasa plaquetaria, respetando la biosíntesis de la prostaciclina debido a que su efectosobre la ciclooxigenasa vascular a dosis terapéuticas es insignificante. Por otra parte, el principalmetabolito de triflusal, el ácido 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzoico (HTB), es un inhibidorreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria y, debido a su prolongada semivida de eliminación(aproximadamente 34 h), contribuye a la actividad antiplaquetaria de triflusal. Tanto CISALcomoHTB son capaces de aumentar la concentración de adenosina 5-monofosfato cíclico (AMPc) enlas plaquetas a través de la inhibición de las fosfodiesterasas plaquetarias. Además, se hademostrado in vitro y ex vivo que CISALestimula la liberación de óxido nítrico en neutrófiloshumanos, lo que también contribuye al efecto antiplaquetario.

CISALha demostrado inhibición de la agregación plaquetaria tanto en voluntarios sanos como enpacientes. En estudios ex vivo, CISALinhibió en un 65% la agregación plaquetaria inducida porácido araquidónico en plasma rico en plaquetas (PRP) de voluntarios sanos 24 horas después de laadministración de una dosis única de 600 mg. La administración reiterada de CISAL(600 mg/díadurante 7 días) produjo una inhibición del 50 al 75% de la agregación plaquetaria (PRP) inducidapor ácido araquidónico, ADP (adenosina difosfato), epinefrina o colágeno.

En un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, queincluyó 122 pacientes de ambos sexos de 40 a 75 años afectados de arteriopatía periféricaobliterante crónica en estadio II de Lériche-Fontaine, de los cuales 59 recibieron CISAL(600mg/día) y 63 placebo durante un periodo de 6 meses, los porcentajes de éxito (definido como unaumento del 40% de la distancia total caminada en comparación con el control basal) fueron del63,6% con CISALfrente al 22,5% con placebo (p=0,0001). El análisis de la distancia totalcaminada sin sufrir dolor en comparación con el valor basal demostró que CISALfue superior aplacebo pero sin diferencia estadísticamente significativa (p=0,05). Por otro lado, se observarondiferencias significativas favorables a CISAL(p=0,003) en la mejoría de los síntomas relacionadoscon la vasculopatía (parestesias, pesadez y frialdad de extremidades).

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, que incluyó 2270 pacientes con infarto agudo demiocardio tratados durante 35 días con CISAL(600 mg una vez/día) o AAS (300 mg una vez/día)(estudio TIM), la incidencia de hemorragia gastrointestinal fue del 0,9% (triflusal) frente al 1,5%(AAS) y la incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,3% (triflusal) frente al 1% (AAS). Lamayoría de esas hemorragias, en ambos grupos, se observaron en pacientes que recibierontratamiento concomitante con agentes trombolíticos y heparina. En otro estudio clínicoaleatorizado, doble ciego, que incluyó 2107 pacientes con ictus tratados durante una media de30 meses con CISAL(600 mg una vez/día) o AAS (325 mg una vez/día) (estudio TACIP), laincidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue significativamente menor (p=0.004) enpacientes tratados con CISAL(1,9% vs. 4,0%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

CISALse absorbe rápidamente (t1/2 Ka = 0,44 h), presentando una biodisponibilidad absoluta del83 al 100%. Por acción de las esterasas, se hidroliza de forma rápida dando lugar a su metabolitoprincipal HTB, también activo. En orina se identificó un metabolito secundario como conjugadoHTB-glicina. La semivida plasmática (t1/2) fue de 0,53 ± 0,12 h para CISALy de 34,3 ± 5,3 h paraHTB. La eliminación tiene lugar preferentemente por excreción renal (aclaramiento renal > 60% alas 48 horas). En orina se detectó CISALno metabolizado, HTB y el conjugado HTB-glicina.

Tras administración de una dosis oral única de 300 ó 900 mg de CISALa voluntarios sanos, lamedia de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) para CISALfue de 3,2 ± 1,9 g/ml y de11,6 ± 1,7 g/ml, respectivamente, mientras que la Cmax para HTB alcanzó 36,4 ± 6,1 g/ml y92,7 ± 17,1 g/ml. El tiempo necesario para alcanzar la Cmax (tmax) fue de 0,88 ± 0,26 h paraCISALy de 4,96 ± 1,37 h para HTB a la dosis de 900 mg. Los parámetros farmacocinéticos deHTB después de administración reiterada (300 mg tres veces/día o 600 mg una vez/día deCISALdurante 13 días) mostraron concentraciones plasmáticas máximas de HTB en estado deequilibrio estacionario (Cmax ss) de 178 ± 42 g/ml y 153 ± 37 g/ml, respectivamente.HTB, a concentraciones terapéuticas, tiene una tasa de unión a la albúmina plasmática del 98 al99%. Esta unión no se modificó significativamente por la presencia de cafeína, teofilina,glisentida, enalapril, cimetidina ni warfarina. Sin embargo, la fracción libre de HTB aumentósignificativamente en presencia de antiinflamatorios no esteroides (AINEs) como diclofenaco,ibuprofeno, indometacina, naproxeno, piroxicam o ácido salicílico. A concentraciones elevadas,HTB desplazó a los AINEs, a glisentida y a warfarina de sus sitios de unión a las proteínas. Estoscompuestos presentan afinidad por los mismos sitios de unión a albúminas y pueden desplazarsemutuamente en función de sus afinidades por la proteína y la concentración total del agentedesplazante.

Poblaciones especiales

En voluntarios ancianos, las concentraciones plasmáticas de CISALy HTB en estado de equilibrioestacionario se alcanzaron entre 3 y 5 días después de la administración de 300 mg de CISALdosveces/día. Los valores de AUCss, Cmax y tmax en los voluntarios ancianos no fueronsignificativamente distintos de los descritos en voluntarios jóvenes. Las semividas plasmáticas(t1/2) fueron de 0,92 ± 0,16 h para CISALy de 64,6 ± 6,6 h para HTB, ambas superiores a lasdescritas en voluntarios jóvenes. No obstante, este aumento no tiene una relevancia clínica quejustifique un ajuste de la dosis en sujetos ancianos.

En pacientes con insuficiencia renal crónica terminal sometidos a hemodiálisis convencional, lasconcentraciones plasmáticas de HTB medidas pre y postdiálisis fueron similares.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para humanos, de acuerdo con losresultados de los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad poradministración reiterada, genotoxicidad y reprotoxicidad.

Tras administración prolongada de CISALa ratas y perros (10, 25 y 50 mg/kg/día durante12 meses), cambios bioquímicos, morfológicos o histopatológicos se hallaron sólo a la dosis alta.Los signos patológicos más importantes fueron la intolerancia gastrointestinal, con aparición deúlceras gástricas, anemia moderada, vómitos (en perros), ligeros cambios en el peso de losórganos (hígado, riñones, corazón y bazo) y nefrosclerosis leve a moderada. La mayoría de estosefectos, con excepción de la nefrosclerosis, fueron reversibles 13 semanas después de lainterrupción del tratamiento.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cápsulas duras compuestas por: gelatina, eritrosina (E-127) óxidos de hierro (E-172), dióxido detitanio (E-171), c.s.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

MINISTERIO2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

CISAL 300 mg cápsulas se presenta en blister PVC-PVDC/Aluminio y en formatos de 30 y 50cápsulas duras y envase clínico de 500 cápsulas duras.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.Avda. de Burgos 16-D, 5ª planta28036 Madrid


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.268

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Marzo de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2004

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