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CISPLATINO RCA 0,5 MG/ML concentrado para solucion para perfusion, 1 vial de 25 mg/50 ml

RCA (REGULATORY AND CLINICAL AFFAIRS), S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cisplatino RCA 0,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 0,5 mg de cisplatino.

1 vial de 20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de cisplatino1 vial de 50 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 25 mg de cisplatino1 vial de 100 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg decisplatino

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 9 mg de cloruro sódico.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión

El concentrado es una solución clara e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cisplatino está indicado como tratamiento paliativo en los siguientes tipos de tumores:

Tumores testiculares metastásicos: En terapia de combinación establecida con otrosquimioterápicos, en pacientes con tumores testiculares metastásicos ya sometidos acirugía y/o radioterapia.Tumores de ovario metastásicos: En terapia de combinación establecida con otrosquimioterápicos, en pacientes con tumores de ovario metastásicos ya sometidas a cirugíay/o radioterapia. Cisplatino como fármaco único está indicado como terapia secundaria enpacientes con tumores ováricos metastásicos refractarios a la quimioterapia estándar, yque no han recibido previamente cisplatino.Cáncer avanzado de vejiga: Cisplatino está indicado como fármaco único en el caso depacientes con cáncer de células transicionales de vejiga, que no es posible controlar contratamientos locales tales como cirugía y/o radioterapia.Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: En terapia de combinaciónestablecida con otros quimioterápicos, además de la cirugía y/o radioterapia apropiadas.Carcinoma de pulmón (microcítico y no microcítico): en terapias de combinaciónestablecidas con otros quimioterápicos o además de la cirugía y/o radioterapia apropiadas.Una terapia de combinación establecida para el tratamiento del carcinoma de pulmón nomicrocítico avanzado es la de cisplatino con paclitaxel.

4.2 Posología y forma de administración

Cisplatino RCA 0,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión tiene que diluirseantes de su uso (ver sección 6.6).La solución diluida debe administrarse sólo por perfusión intravenosa (ver más adelante).Para la administración debe evitarse cualquier material que contenga aluminio y quepueda ponerse en contacto con el cisplatino (utensilios para perfusión intravenosa, agujas,catéteres, jeringas,...) (ver sección 6.2.).

Tumores testiculares metastásicos: La dosis habitual de Cisplatino para el tratamientode tumores testiculares metastásicos en combinación con otros quimioterápicos es de 20mg/m2 al día, administrados por perfusión intravenosa durante 5 días cada 3 semanasdurante un mínimo de 3 ciclos.

Tumores de ovario metastásicos: La dosis habitual de Cisplatino para el tratamiento detumores ováricos metastásicos en combinación con otros quimioterápicos es de 75-100mg/m2 administrados por perfusión intravenosa, una vez cada 3-4 semanas durante unmínimo de 4 ciclos.

En monoterapia, Cisplatino deberá ser administrado a una dosis de 100 mg/m2administrados por perfusión intravenosa, cada 4 semanas.

Cáncer de vejiga avanzado: Cisplatino deberá ser administrado como agente único adosis de 50-70 mg/m2 administrados por perfusión intravenosa, una vez cada 3 a 4semanas, en función de la cuantía de la exposición previa a radioterapia y/oquimioterapia. En el caso de pacientes intensamente pretratados, se recomienda una dosisinicial de 50 mg/m2 cada 4 semanas.

Carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello: La dosis habitual de Cisplatinopara el tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, encombinación con otros agentes quimioterápicos autorizados, es de 60-100 mg/m2administrados por perfusión intravenosa, una vez cada 3 semanas.

Carcinoma de pulmón (microcítico y no microcítico): La dosis habitual de Cisplatinopara el tratamiento del carcinoma de pulmón en combinación con otros agentesquimioterápicos autorizados, es de 60-100 mg/m2 administrados por perfusiónintravenosa, una vez cada 3 a 4 semanas.Una combinación eficaz para el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcíticoavanzado incluye paclitaxel y cisplatino a las dosis siguientes: paclitaxel 175 mg/m2durante un período de 3 horas seguido de 80 mg/m2 de cisplatino con un intervalo de 3semanas entre ciclo.

Cuando se administra cisplatino conviene tener en cuenta las siguientes normas:

1. Cisplatino debe administrarse en una solución intravenosa que contenga cloruro sódico0,3% como mínimo. Esta concentración es esencial para mantener la estabilidad decisplatino en solución intravenosa. Cisplatino se deberá disolver en una solución salina al0,9% o en una solución salina fisiológica 1/2 ó 1/3 N con dextrosa al 5%.

2. Una excreción urinaria de 100 ml/hora o superior tiende a disminuir al mínimo lanefrotoxicidad por cisplatino. Para ello es preciso prehidratar con 2 litros de una soluciónintravenosa apropiada, e hidratación similar después de cisplatino (se recomiendan 2.500ml/m2/24 horas). Si la hidratación no es capaz de inducir o mantener una excreciónurinaria adecuada, es aconsejable la administración de un diurético osmótico (manitol).

3. Se han administrado dosis de 60 mg/m2 sin peligro, sobre 1-2 horas: Dosis superiores a60 mg/m2 se administrarán sobre 6-8 horas o el tiempo adecuado con líquido suficientecomo para mantener una excreción urinaria adecuada durante y después de laadministración.4. La administración de cisplatino se asocia con alteraciones electrolíticas, inclusohipomagnesemia sintomática. Por ello, es recomendable el control de los electrolitosséricos, antes, durante y después de los ciclos de tratamiento de cisplatino.No se darán nuevos ciclos hasta que la creatinina sérica esté por debajo de 1,5 mg/100 ml,y el BUN por debajo de 25 mg/100 ml, las plaquetas 100.000/mm3, leucocitos4000/mm3 y las pruebas audiométricas dentro de los límites normales.

De la misma forma que con otras sustancias potencialmente tóxicas, deben guardarse lasdebidas precauciones al manipular la solución de cisplatino. Se recomienda el uso deguantes. Si la solución de cisplatino entra en contacto con la piel o las mucosas, hay quelavar inmediatamente la zona expuesta con abundante agua y jabón.

4.3 Contraindicaciones

Cisplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal previa, con neuropatíacausada por cisplatino y alteración auditiva, a menos que, a juicio del médico, los posiblesbeneficios para el paciente superen los riesgos.Cisplatino no debe administrarse a pacientes con mielosupresión.Cisplatino está también contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones dehipersensibilidad a cisplatino, o a otros compuestos que contengan platino.Cisplatino no debe administrarse a las pacientes que estén embarazadas o en período delactancia (ver el apartado 4.6. `Embarazo y lactancia').Cisplatino está contraindicado en combinación con la vacuna de la fiebre amarilla yfenitoína como uso profiláctico (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cisplatino deberá administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en lautilización de quimioterápicos. La enfermedad causal y sus complicaciones sólo podránser debidamente tratadas si se dispone de un diagnóstico adecuado y de facilidades detratamiento.

Cisplatino produce nefrotoxicidad acumulativa que puede potenciarse por antibióticosaminoglucósidos. Es necesario determinar la creatinina sérica, BUN, aclaramiento decreatinina, así como los niveles de magnesio, potasio y calcio antes de iniciar eltratamiento y previamente a cada ciclo. A las dosis recomendadas, cisplatino no debeadministrarse con una frecuencia superior a la de una vez cada 3 a 4 semanas (ver sección4.8.).La nefrotoxicidad puede prevenirse manteniendo una hidratación adecuada antes, durantey después de la perfusión intravenosa de cisplatino.

Se han descrito neuropatías graves generalmente en pacientes tratados con una intensidadde dosis superior a la recomendada. Estas neuropatías pueden ser irreversibles y semanifiestan como parestesias con distribución en "guante-calcetín", arreflexia, y pérdidade sensibilidad propioceptiva y vibratoria. También se ha descrito la pérdida de funciónmotora.Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con neuropatía periférica no causadapor el cisplatino.

La ototoxicidad es significativa, pudiendo ser más acusada en niños. Se manifiesta portinnitus y/o pérdida de las frecuencias auditivas elevadas y ocasionalmente sordera.Debido a que la ototoxicidad es acumulativa, deben realizarse pruebas audiométricasantes y durante el tratamiento (ver sección 4.8.).Se han comunicado reacciones anafilácticas con cisplatino, que incluyen edema facial,broncoconstricción, taquicardia e hipotensión. Estas reacciones aparecieron a los pocosminutos de la administración, en pacientes previamente expuestos a Cisplatino, y se hanutilizado para su tratamiento adrenalina, corticosteroides y antihistamínicos.

Es necesario un cuidado especial en pacientes con infecciones agudas bacterianas ovíricas.

Periódicamente deben realizarse recuentos en sangre periférica, monitorización de lafunción hepática y exámenes neurológicos (ver sección 4.8.).

Tanto los pacientes varones como mujeres deben usar anticonceptivos para prevenir laconcepción y/o reproducción durante y por lo menos 6 meses después del tratamiento concisplatino. Se recomienda asesoramiento genético si el paciente desea tener niños tras lafinalización del tratamiento. Debido a que el tratamiento con cisplatino puede causaresterilidad irreversible, se recomienda que los hombres que deseen ser padres en el futuro,pidan consejo referente a la crioconservación de su esperma antes del tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los niveles plasmáticos de anticonvulsivantes pueden llegar a ser subterapéuticos duranteel tratamiento con cisplatino. En ensayos aleatorizados realizados en cáncer de ovarioavanzado, la reacción fue adversa cuando se usó piridoxina con altretamina(hexametilmelamina) y Cisplatino.

El uso simultáneo de mielosupresores o radiación aumentará los efectos de la actividadmielosupresora del cisplatino.

La aparición de nefrotoxicidad causada por cisplatino puede ser intensificada por eltratamiento concomitante con antihipertensivos que contengan furosemida, hidralazina,diazoxido, y propranolol.

Puede ser necesario ajustar la dosis de alopurinol, colchicina, probenecid o sulfinpirazonasi se utilizan conjuntamente con cisplatino, ya que el cisplatino causa un aumento de laconcentración de ácido úrico sérico.

Excepto en pacientes que reciben dosis de cisplatino superiores a 60 mg/m2, cuyasecreción de orina es inferior a 1.000 ml por 24 horas, no debe aplicarse diuresis forzadacon diuréticos del asa en vista de una posible lesión en las vías renales y ototoxicidad.

El uso simultáneo de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina,fenotiazinas, tioxantenos o trimetobenzamidas pueden enmascarar síntomas deototoxicidad (tales como mareo y tinnitus).

El uso simultáneo de medicamentos nefrotóxicos (p.e. cefalosporinas, aminoglucósidos) uototóxicos (p.e. aminoglucósidos) puede potenciar los efectos tóxicos del cisplatino en losrespectivos órganos. Se tomarán precauciones durante o después del tratamiento concisplatino con las sustancias eliminadas principalmente por vía renal, por ejemplo agentescitostáticos tales como bleomicina y metotrexato, ya que la secreción renal puede serreducida.

El uso simultáneo de ifosfamida incrementa la excreción de proteínas. La ototoxicidadcausada por cisplatino aumentó con el uso concomitante de ifosfamida, un agente que noes ototóxico cuando se da solo.En un estudio aleatorizado con pacientes que presentaban carcinoma avanzado de ovariola respuesta al tratamiento fue influenciada negativamente por la administraciónsimultánea de piridoxina y hexametilmelamina.

El cisplatino administrado en combinación con bleomicina y vinblastina puede conduciral fenómeno de Raynaud.

Se ha demostrado que el tratamiento con cisplatino previo a una perfusión con paclitaxelpuede reducir el aclaramiento de paclitaxel en un 70-75%. y por lo tanto, puedeintensificar la neurotoxicidad (en el 70% de los pacientes o más).

En un estudio en pacientes con cáncer con tumores metastásicos o avanzados, el docetaxelen combinación con cisplatino indujo más efectos neurotóxicos graves (relacionados conla dosis y sensoriales) que el fármaco como agente solo en dosis similares.

Se observó una reducción de los valores de litio en sangre en unos cuantos casos despuésdel tratamiento con cisplatino combinado con bleomicina y etopósido. Se recomienda, porlo tanto, monitorizar los valores de litio.

El cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína con un menor control de la epilepsiacuando fenitoína se administra como tratamiento actual. Durante el tratamiento concisplatino está estrictamente contraindicado el inicio de un nuevo tratamientoanticonvulsivante con fenitoína (ver sección 4.3).

Los agentes quelantes como la penicialmina pueden disminuir la efectividad delcisplatino.

La alta variabilidad intraindividual de la coagulación durante las enfermedades y laposibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapiaanticancerosa requiere un aumento en la frecuencia de la monitorización INR (tiempo deprotrombina).

Debe tenerse en consideración la excesiva inmunosupresión con riesgo delinfoproliferación en el uso concomitante de cisplatino y ciclosporina.

No deben administrarse vacunas de virus vivos durante los tres meses siguientes al finaldel tratamiento con cisplatino.

La vacuna de la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada debido al riesgo de unaenfermedad vacunal sistémica mortal (ver sección 4.3).

4.6 Embarazo y lactancia

Cisplatino puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Deberáaconsejarse a las pacientes que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento. Si estemedicamento se administra durante el embarazo o si la paciente queda embarazadadurante el tratamiento, se le advertirá acerca del potencial riesgo para el feto.Se sospecha que el cisplatino causa graves defectos congénitos cuando se usa durante elembarazo. El cisplatino está contraindicado durante el período de embarazo.

Las mujeres en edad de concebir deberían tomar anticonceptivos para prevenir laconcepción y/o reproducción durante y al menos 6 meses después del tratamiento concisplatino. Se recomienda el asesoramiento genético si el paciente desea tener un hijodespués de acabar el tratamiento. Para los pacientes varones, consultar la sección 4.4.El cisplatino se ha encontrado en la leche de animales productores de leche. Estácontraindicada la lactancia durante el tratamiento.Cisplatino se excreta en la leche materna. Las pacientes en tratamiento con cisplatinodeben interrumpir la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se dispone de datos acerca del efecto de cisplatino sobre la capacidad para conducirvehículos o utilizar maquinaria.

El perfil de efectos secundarios (sistema nervioso central y sentidos especiales) puededisminuir la habilidad de los pacientes para conducir y para utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas dependen de la dosis utilizada y pueden tener efectosacumulativos.

Durante el tratamiento con cisplatino en la mayoría de pacientes ocurren náuseas yvómitos graves; las náuseas pueden persistir hasta durante una semana.

Se han descrito efectos tóxicos serios en los riñones, médula ósea y oídos hasta en untercio de los pacientes administrados con una dosis única de cisplatino; los efectos estángeneralmente relacionados con la dosis y son acumulativos. La otoxicidad puede ser másgrave en niños.

Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos)El cisplatino aumenta el riesgo de leucemia secundaria. El riesgo de leucemia secundariaes dosis-dependiente y no relacionado con la edad y el sexo.Teóricamente, es posible la carcinogénesis (en base al mecanismo de acción delcisplatino) pero no se ha demostrado

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuentes:Se ha observado leucopenia, trombocitopenia y anemia dosis-dependientes, acumulativas,y en su mayoría reversibles en el 25-30% de los pacientes tratados con cisplatino.

Frecuentes:A menudo ocurre una disminución considerable del número de leucocitos,aproximadamente 14 días después del uso (inferior a 1,5 × 109/l en el 5% de lospacientes). Se observa una disminución del número de plaquetas después de,aproximadamente, 21 días (menos del 10% de los pacientes mostraron un total inferior a50 × 109/l) (el período de recuperación es de, aproximadamente, 39 días).Aproximadamente con la misma frecuencia ocurre anemia (disminuciones mayores a 2 gde hemoglobina), pero generalmente con un inicio posterior al de la leucopenia ytrombocitopenia.

Raros:Se ha descrito anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva y fue reversible sifinalizó el uso de cisplatino. Se ha publicado bibliografía referente a la hemolisisposiblemente causada por cisplatino. Puede ocurrir una depresión de la médula ósea grave(incluyendo agranulocitosis y/o anemia aplásica) después de altas dosis de cisplatino.

Trastornos del sistema inmunológico:Poco frecuentes:Pueden presentarse reacciones alérgicas como rashes, urticaria eritema o prurito.Raros:Se han descrito reacciones anafilácticas. Se han descrito hipotensión, taquicardia, disnea,broncoespasmo, edema facial y fiebre.Puede requerirse tratamiento con antihistamínicos, epinefrina (adrenalina) y esteroides.Se ha documentado inmunosupresión.

Trastornos endocrinos:Muy raros:Secreción inadecuada de ADH.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:Raros:Ocurre hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia e hipocalemia concalambres musculares y/o alteraciones del ECG como resultado de lesión del riñóncausada por cisplatino al reducir la reabsorción tubular de cationes.Hipercolesterolemia.Amilasa sérica incrementada.Muy raros:Se han descrito concentraciones elevadas de hierro.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes:La neurotoxicidad causada por cisplatino se caracteriza por neuropatía periférica(típicamente bilateral y sensorial), y raramente por pérdida del gusto o tacto, o por neuritisretrobulbar con pérdida de la visión y disfunción cerebral (confusión, lenguaje pococomprensible, casos individuales de ceguera cortical, pérdida de memoria, parálisis). Seha descrito el síndrome de Lhermitte, neuropatía autónoma y mielopatía de la médulaespinal.Raros:Pérdida de las funciones cerebrales vitales (incluyendo un informe de complicacionescerebrovasculares agudas, arteritis cerebral, oclusión de la arteria carótida yencefalopatía).

El uso de cisplatino debe finalizar inmediatamente si aparece uno de los síntomascerebrales mencionados anteriormente. La neurotoxicidad causada por cisplatino puedeser reversible. Sin embargo, el proceso es irreversible para el 30-50% de los pacientes,incluso después de la discontinuación del tratamiento. La neurotoxicidad puede ocurrirdespués de la primera dosis de cisplatino o después de un tratamiento prolongado. Puedeproducirse neurotoxicidad grave en pacientes que hayan recibido cisplatino a altasconcentraciones o durante un periodo prolongado.

Trastornos oculares:Raros:Pérdida de visión durante un tratamiento combinado con cisplatino. Tras la aplicación deuna dosis alta de cisplatino se ha descrito pérdida en la visión de los colores y en elmovimiento de los ojos.Muy raros:Se han descrito papiledema, neuritis óptica y ceguera cerebral tras el tratamiento concisplatino. Sólo se ha descrito un caso de neuritis retrobulbar unilateral con pérdida de laagudeza visual después de quimioterapia de combinación seguida de tratamiento concisplatino.

Trastornos del oído y del laberinto:Muy frecuentes:Se ha documentado perdida auditiva en aproximadamente un 31% de los pacientestratados con 50 mg/m2 de cisplatino. El defecto es acumulativo, puede ser irreversible, yse limita algunas veces a un oído. La ototoxicidad se manifiesta como tinnitus y/odisminución auditiva a frecuencias altas (4.000-8.000 Hz). La disminución auditiva afrecuencias de 250-2.000 Hz (límites auditivos normales) se observó para el 10 al 15% delos pacientes.Frecuentes:Puede ocurrir sordera y toxicidad vestibular combinadas con vértigo. La radiación cranealprevia o simultánea aumenta el riesgo de la pérdida de audición.Raros:Los pacientes pueden perder la capacidad de mantener una conversación normal. Ladisminución auditiva inducida por cisplatino puede ser grave en niños y ancianos (versección 4.4.).

Trastornos cardiacos:Frecuentes:Se han observado arritmias cardíacas incluyendo bradicardia, taquicardia, arritmia y otroscambios del ECG, p.e. cambios del segmento ST, señales de isquemia, particularmente encombinación con otros citostáticos.Raros:Puede ocurrir hipertensión e infarto de miocardio, incluso algunos años después de laquimioterapia.Muy raros:Se ha descrito paro cardíaco después del tratamiento con cisplatino combinado con otroscitotóxicos.

Trastornos vasculares:Muy raros:Se relacionaron trastornos vasculares (isquemia cerebral o coronaria, deterioro de lacirculación periférica asociada al síndrome de Raynaud) con quimioterapia con cisplatino.Microangiopatía trombótica combinada con síndrome hemolítico - urémico.

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes:Entre 1 y 4 horas después de la administración de cisplatino aparecen anorexia, náuseas,vómitos y diarrea. Estos síntomas desaparecen en la mayoría de pacientes después de 24horas. Pueden continuar náuseas y anorexia menos graves hasta siete días después deltratamiento.Poco frecuentes:Coloración metálica de las encías.Raros:Mucositis oral.

Trastornos hepatobiliaresFrecuentes:Disfunción hepática con niveles séricos elevados de transaminasas y bilirrubina que esreversible.Raros:Se detectaron niveles reducidos de albúmina y pueden estar relacionados con eltratamiento con cisplatino.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes:Alopecia.Trastornos renales y urinarios:Muy frecuentes:Disfunción renal después de una dosis única o múltiples de cisplatino. Se puede observaruna disfunción renal moderada y reversible después de la administración única de unadosis intermedia (de 20 mg/m2 a < 50 mg/m2). La administración de una dosis únicaelevada (50-120 mg/m2), o el uso diario repetido de cisplatino, puede causar fallo renalcon necrosis tubular manifestada como uremia o anuria. El fallo renal puede serirreversible.

La nefrotoxicidad es acumulativa y puede ocurrir a los 2-3 días, o dos semanas después dela primera dosis de cisplatino. Las concentraciones séricas de creatinina y urea puedenaumentar. La diuresis forzada por hidratación o por hidratación y diuréticos adecuadosantes y después de la administración de cisplatino reduce el riesgo de nefrotoxicidad. Seha observado nefrotoxicidad en un 28-36% de pacientes con hidratación insuficientedespués de una dosis única de 50 mg/m2 de cisplatino.

La hiperuricemia ocurre asintomáticamente o como gota. Se ha descrito hiperuricemia enel 25-30% de los pacientes en combinación con nefrotoxicidad. La hiperuricemia y lahiperalbuminemia pueden predisponer a nefrotoxicidad inducida por cisplatino.

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuentes:Espermatogénesis y ovulación disfuncionales, y ginecomastia dolorosa.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes:Pueden ocurrir edema local y dolor, eritema, ulceración de la piel y flebitis en la zona dela inyección después de la administración intravenosa.Raros:En raras ocasiones se ha descrito toxicidad local en tejidos blandos como consecuencia dela extravasación de cisplatino. La infiltración de soluciones de cisplatino puede producircelulitis, fibrosis y necrosis tisular.

4.9 SobredosisDeben tomarse precauciones para evitar la sobredosificación accidental con cisplatino.

La sobredosificación aguda con este medicamento puede producir fallo renal, fallohepático, sordera, toxicidad ocular (incluyendo desprendimiento de retina),mielosupresión significativa, náuseas y vómitos intratables y/o neuritis. Además, tras unasobredosis, puede sobrevenir la muerte.

No se han establecido antídotos probados para los casos de sobredosificación porcisplatino. La hemodiálisis, incluso cuando se inicia cuatro horas después de lasobredosificación, parece tener poco efecto en la eliminación del platino del organismodebido a la rápida y elevada fijación de cisplatino a las proteínas. El tratamiento de lasobredosificación debe incluir medidas generales de soporte para el mantenimiento delpaciente durante el período en el que pueden producirse manifestaciones tóxicas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos/ compuestos del platinoCódigo ATC: L01XA01Cisplatino (cis-diaminodicloroplatino) es un complejo metálico pesado, que contiene unátomo central de platino rodeado por dos átomos de cloro y dos moléculas de amonio enposición cis.

Sus propiedades bioquímicas son similares a los agentes alquilantes bifuncionales, y portanto su mecanismo de acción produce fundamentalmente en el ADN enlaces cruzadosinter e intracatenarios. Aparentemente, es inespecífico del ciclo celular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la inyección en bolus, o la infusión intravenosa de 2 a 7 horas de dosis de 50 a 100mg/m2, la vida media plasmática de cisplatino es de aproximadamente 30 minutos. Losratios plasmáticos de cisplatino a platino total y libre (ultrafiltrable) oscilan de 0,5 a 1,1tras una dosis de 100 mg/m2.

Cisplatino no tiene la unión instantánea y reversible a proteínas plasmáticas habitual; sinembargo, el platino del cisplatino se encuentra estrechamente unido a las proteínasplasmáticas. Estos complejos son de lenta eliminación con una vida media de 5 días osuperior.

Tras la administración de dosis de cisplatino de 20 a 120 mg/m2, las mayoresconcentraciones de platino se alcanzan en hígado, próstata y riñón, algo menores envejiga, músculo, testículo, páncreas y bazo, y las más bajas en intestino, cápsulassuprarrenales, corazón, pulmón, cerebro y cerebelo. El platino permanece en tejidos hasta180 días después de la última administración. Con la excepción de los tumoresintracerebrales, las concentraciones del platino en los tumores son generalmente algomenores a las concentraciones en el órgano donde está localizado el tumor. Las diferenteslocalizaciones metastásicas en un mismo paciente pueden tener diferentesconcentraciones de platino. Las metástasis hepáticas tienen las mayores concentracionesde platino, pero éstas son similares a las concentraciones de platino en el hígado sano.

Por encima de un rango de dosis, aproximadamente del 10% al 40% del platinoadministrado en inyección en bolus o en infusión de hasta 24 horas, es excretado en laorina de 24 horas. Los recuentos de platino en orina son similares después de unaadministración diaria durante cinco días consecutivos. El cisplatino intacto representa lamayoría de platino excretado en orina durante una hora de administración. Elaclaramiento renal de cisplatino es superior al de creatinina. El aclaramiento renal deplatino libre (ultrafiltrable) también excede al de creatinina, no es lineal y depende de ladosis, del flujo de orina y de la variabilidad individual en la secreción y reabsorcióntubular. No hay correlación entre el aclaramiento renal del platino libre (ultrafiltrable) ocisplatino y el aclaramiento de creatinina. Existe la posibilidad de acumulación del platinolibre (ultrafiltrable) en plasma cuando el cisplatino se administra siguiendo una pautadiaria, pero no cuando se administra de forma intermitente.

A pesar de que tras la administración de cisplatino el platino está presente en pequeñasconcentraciones en bilis e intestino grueso, la excreción fecal de platino parece serinsignificante.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Cisplatino es mutagénico en bacterias y produce alteraciones cromosómicas en cultivostisulares de células animales.

Toxicidad de la reproducción: Fertilidad: La supresión gonadal que produce amenorrea oazoospermia puede ser irreversible y causar infertilidad definitiva. Cisplatino esteratogénico y embriotóxico en ratones.

Cisplatino es potencialmente carcinogénico en animales de laboratorio. Raramente se haobservado en humanos el desarrollo de leucemia aguda de manera coincidente con el usode cisplatino. En estos casos, cisplatino fue administrado generalmente en combinacióncon otros agentes leucemogénicos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Cloruro sódico,Ácido clorhídrico para ajustar el pHHidróxido sódico para ajustar el pHAgua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

No se utilizarán para la preparación o administración intravenosa agujas o material quecontengan aluminio que pudieran entrar en contacto con Cisplatino, ya que el aluminioreacciona con Cisplatino produciendo un precipitado y pérdida de potencia

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellosmencionados en la sección 6.6.

El concentrado de cisplatino 0,5 mg/ml no debe diluirse con solución de glucosa al 5%sola o con solución de manitol al 5% solo, solamente con las mezclas que contengancloruro sódico adicional como se indica en la sección 6.6.

Los antioxidantes (como el metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico),sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en sistemas de perfusión.

6.3 Período de validez

Envase cerrado: 36 meses

Después de la dilución: 24 horas, a no más de 25ºC, protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original paraprotegerlo de la luz.Se ha demostrado estabilidad química y física de la solución lista para su uso de 24 horasa 25ºC para soluciones con una concentración final de cisplatino de 0,1 mg/ml después dela dilución del concentrado de cisplatino de 0,5 mg/ml con una de las siguientessoluciones:- solución de cloruro de sodio al 0,9%;- mezcla de solución de cloruro de sodio al 0,9% y solución de glucosa al 5% (1:1);- mezcla de solución de cloruro de sodio al 0,9% y solución de manitol al 5% (1:1).Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si nose usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento de la solución lista para su uso y lascondiciones previas al uso son responsabilidad del manipulador y, normalmente, no seríanmás de 24 horas a 25ºC, a menos que la dilución se haya llevado a cabo en condicionesasépticas validadas y controladas. Las soluciones deben protegerse de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envases con 1 ó 50 viales de vidrio topacio tipo I, cerrados con tapón de caucho y cápsulade aluminio con la parte superior de polipropileno, conteniendo 20 ml (10 mg) ó 50 ml(25 mg) de concentrado para solución para perfusión.

Envases con 1 ó 25 viales de vidrio topacio tipo I, cerrados con tapón de caucho y cápsulade aluminio con la parte superior de polipropileno, conteniendo 100 ml (50 mg) deconcentrado para solución para perfusión.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las soluciones de Cisplatino deben ser manipuladas con precaución, como otroscompuestos potencialmente tóxicos y por personal cualificado siguiendo losprocedimientos para una adecuada manipulación y eliminación de medicamentosantineoplásicos.Pueden darse reacciones adversas dérmicas asociadas a la exposición accidental acisplatino.

Deberán utilizarse guantes, máscara y ropa protectora y tomar precauciones para evitartodo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con piel o mucosas, se lavaráinmediatamente el área afectada con agua y jabón.

El cisplatino se debe manipular, si es posible, bajo una campana protectora.

Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.

El cisplatino 0,5 mg/ml solución inyectable tiene que diluirse antes del uso. Para lapreparación de la solución para perfusión, debe evitarse cualquier instrumento quecontenga aluminio y que pueda estar en contacto con el cisplatino (utensilios paraperfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas) (ver sección 6.2.).

La preparación de la solución debe tener lugar en condiciones asépticas.

Para la dilución del concentrado, puede utilizarse una de las siguientes soluciones:- solución de cloruro sódico al 0,9%;- mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9% y solución de glucosa al 5% (1:1)(concentraciones finales resultantes: cloruro sódico 0,45%, glucosa 2,5%).

Si la hidratación previa al tratamiento fuera imposible, el concentrado puede ser diluidocon:- mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9% y solución de manitol al 5% (1:1)(concentraciones finales resultantes: cloruro sódico 0,45%, manitol 2,5%).

Preparación de la solución de cisplatino para perfusión:La cantidad requerida (dosis) de concentrado de cisplatino 0,5 mg/ml calculada deacuerdo con las instrucciones de la sección 4.2. debe ser diluida en 1-2 litros de una de lassoluciones arriba mencionadas.

La solución diluida debe administrarse sólo por perfusión intravenosa (ver sección 4.2.).Sólo deben utilizarse soluciones claras e incoloras sin partículas visibles.

Para uso único sólo.

Cualquier producto no utilizado o material de deshecho debe eliminarse de acuerdo conlos requerimientos locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Regulatory and Clinical Affairs (RCA) S.L.C/ Pez Volador nº 15 1º B28007 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Diciembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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