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ADARTREL 2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELiCULA, 28 comprimidos

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ADARTREL 2 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de ropinirol (como hidrocloruro).Excipiente(s):LactosaPara la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos rosas, ovalados, marcados "GS" en una cara y "GYG" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasADARTREL está indicado para el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietasidiopático de moderado a grave (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administraciónVía oral.

Adultos

Se recomienda ajustar individualmente la dosis, según la eficacia y tolerancia de la medicación.Ropinirol debe tomarse justo antes de acostarse, no obstante puede tomarse hasta 3 horas antes deretirarse a descansar. Ropinirol puede tomarse con alimentos para mejorar su toleranciagastrointestinal.Inicio del tratamiento (semana 1)

Se recomienda comenzar con una dosis de 0,25 mg, una vez al día (administrada como se indicaen el apartado anterior) durante dos días. Si se tolera bien esta dosis, puede incrementarse hasta0,5 mg una vez al día durante el resto de la semana 1.

Pauta de tratamiento (semana 2 en adelante)

Después del inicio del tratamiento, la dosis diaria debe aumentarse hasta que se alcance unarespuesta terapéutica óptima. La dosis media utilizada en los estudios clínicos, en pacientes conSíndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, fue de 2 mg una vez al día.La dosis puede incrementarse a 1 mg una vez al día en la semana 2. La dosis puede incrementarsedespués en 0,5 mg a la semana durante dos semanas siguientes hasta alcanzar una dosis de 2 mguna vez al día. En determinados pacientes, la dosis puede incrementarse gradualmente hasta unmáximo de 4 mg una vez al día, para alcanzar una mejoría óptima. En los ensayos clínicos, ladosis fue incrementada en 0,5 mg cada semana hasta alcanzar una dosis de 3 mg una vez al día, y

después incrementada en 1 mg hasta alcanzar la dosis máxima recomendada de 4 mg una vez aldía, como se indica en la Tabla 1.No se han investigado dosis superiores a 4 mg una vez al día en pacientes con Síndrome dePiernas Inquietas.

Tabla 1 Ajuste de dosisSemana 2 3 4 5* 6* 7*Dosis (mg)/una vez al día 1 1,5 2 2,5 3 4* Para alcanzar una mejoría óptima en algunos pacientes

La respuesta del paciente a ropinirol debe evaluarse tras 3 meses de tratamiento (ver sección 5.1).En este momento, debe considerarse la dosis prescrita y la necesidad de continuar el tratamiento.Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, debe reiniciarse utilizando el ajuste de dosisindicado previamente.

Niños y adolescentes

ADARTREL no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia dedatos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos

El aclaramiento de ropinirol está disminuido en pacientes mayores de 65 años. El aumento de ladosis, debe ser gradual y ajustarse según la respuesta sintomática.

Insuficiencia renal

No es necesario realizar un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal de leve amoderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min).

4.3. ContraindicacionesHipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).Insuficiencia hepática grave.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ropinirol no debe utilizarse para tratar la acatisia y tasiquinesia por neurolépticos (tendenciacompulsiva a caminar inducida por neurolépticos), ni el Síndrome de Piernas Inquietas secundario(ej.: causado por insuficiencia renal, anemia ferropénica o embarazo).Durante el tratamiento con ropinirol puede observarse un empeoramiento paradójico de lossíntomas del Síndrome de Piernas Inquietas, ocurriendo con la aparición temprana de los síntomas(potenciación) y reaparición de los mismos a primera hora de la mañana (efecto rebote temprano).Si esto ocurriera, se debe revisar el tratamiento y podría contemplarse un ajuste de la dosis o lainterrupción del mismo.En la enfermedad de Parkinson, se ha relacionado ropinirol con casos poco frecuentes desomnolencia y episodios de sueño repentino (ver sección 4.8), sin embargo, en el Síndrome dePiernas Inquietas, este fenómeno es muy raro. Se debe informar a los pacientes de este fenómenoy aconsejarles que, durante el tratamiento con ropinirol, tengan precaución al conducir vehículos outilizar maquinaria. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o un episodio de sueñorepentino con el tratamiento deben abstenerse de conducir o de utilizar maquinaria. Además,puede considerarse una reducción de la dosis o la finalización del tratamiento.Los pacientes con trastornos psicóticos graves no deben recibir tratamiento con agonistasdopaminérgicos a menos que los posibles beneficios excedan los riesgos.Se han notificado casos de alteraciones en el control de impulsos, como adicción patológica aljuego, hipersexualidad e incremento de la libido, en pacientes tratados con agonistasdopaminérgicos, incluyendo ropinirol, principalmente en pacientes tratados para la enfermedad deParkinson. Estas alteraciones se comunicaron especialmente con dosis altas y revirtierongeneralmente con la reducción de la dosis o al interrumpir el tratamiento. En algunos casos,estuvieron presentes factores de riesgo como antecedentes de comportamientos compulsivos (versección 4.8).Ropinirol debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática moderada.Deben monitorizarse adecuadamente los efectos adversos.Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, de insuficiencia delactosa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar estemedicamento.

Debido al riesgo de hipotensión, los pacientes con enfermedad cardiovascular grave (enparticular, insuficiencia coronaria) deben ser tratados con precaución.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónRopinirol se metaboliza principalmente por el enzima CYP1A2 del citocromo P450. Un estudiofarmacocinético (con una dosis de ropinirol de 2 mg tres veces al día) reveló que ciprofloxacinoincrementa la Cmax y el AUC de ropinirol en un 60% y un 84% respectivamente, con un riesgopotencial de acontecimientos adversos. Por tanto, en pacientes que están recibiendo ropinirol,puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se inicia o interrumpe el tratamiento confármacos que inhiben el CYP1A2, tales como ciprofloxacino, enoxacino o fluvoxamina.Un estudio de interacción farmacocinética entre ropinirol (a una dosis de 2 mg tres veces al día) yteofilina, un sustrato de CYP1A2, no reveló cambios en la farmacocinética de ropinirol o deteofilina. Por lo tanto, no cabe esperar que ropinirol compita por el metabolismo de otrosfármacos metabolizados por el CYP1A2.Según datos in vitro, ropinirol tiene un bajo potencial para inhibir el citocromo P450 a dosisterapéuticas. Además, no es probable que ropinirol afecte la farmacocinética de otros fármacos através de la vía del citocromo P450.Se sabe que fumar induce el metabolismo de CYP1A2; por tanto, puede ser necesario un ajuste dedosis si los pacientes dejan o empiezan a fumar durante el tratamiento con ropinirol.Se ha descrito un aumento en la concentración plasmática de ropinirol en pacientes tratadas conterapia hormonal sustitutoria. Si una mujer ya está recibiendo terapia hormonal sustitutoria, sepuede iniciar tratamiento con ropinirol de la forma habitual. Sin embargo, si se suspende o seintroduce la terapia hormonal sustitutoria durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesarioun ajuste de la dosis de ropinirol de acuerdo con la respuesta clínica.No se ha observado ninguna interacción farmacocinética entre ropinirol y domperidona (fármacoutilizado para tratar náuseas y vómitos), que obliguen al ajuste posológico de cualquiera de ellos.Domperidona antagoniza la acción dopaminérgica de ropinirol de forma periférica y no atraviesala barrera hematoencefálica. De ahí su utilidad como antiemético en pacientes tratados conagonistas dopaminérgicos de acción central.Los neurolépticos y otros antagonistas dopaminérgicos activos a nivel central, como sulpirida ometoclopramida, pueden disminuir la eficacia de ropinirol y, por tanto, debe evitarse el usoconcomitante de estos fármacos con ropinirol.

4.6. Embarazo y lactanciaNo existen datos suficientes sobre la utilización de ropinirol en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Como sedesconoce el riesgo potencial para los seres humanos, se recomienda que no se use ropiniroldurante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor que cualquierposible riesgo para el feto.Ropinirol puede inhibir la lactancia, por lo que no debe utilizarse en madres lactantes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes tratados con ropinirol y que presenten somnolencia y/o episodios de sueñorepentino deben ser informados de la necesidad de abstenerse de conducir o realizar actividadespara las que una alteración del estado de alerta pueda suponer un riesgo de daño grave o muertepara ellos o para otras personas (por ej. manejo de maquinaria) hasta que tales efectos se hayanresuelto (ver también sección 4.4.).

4.8. Reacciones adversasA continuación se presentan las reacciones adversas que han sido comunicadas clasificadas porsistema corporal, órgano y frecuencia. Las frecuencias de los ensayos clínicos se determinaroncomo exceso de incidencia sobre placebo y se definen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes(>1/100, <1/10) o poco frecuentes (>1/1.000, <1/100).Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

Empleo de Ropinirol en el Síndrome de Piernas Inquietas

En los ensayos clínicos en Síndrome de Piernas Inquietas la reacción adversa más frecuente fuenáuseas, que se produjeron en aproximadamente el 30% de los pacientes. Las reacciones adversasfueron normalmente de naturaleza leve a moderada y tuvieron lugar al inicio del tratamiento ocuando se aumentó la dosis; pocos pacientes abandonaron los ensayos clínicos debido a lasreacciones adversas.La tabla 2 enumera los acontecimientos adversos comunicados para ropinirol en los ensayosclínicos de 12 semanas con una frecuencia >1,0 % mayor que la frecuencia con placebo o aquelloscomunicados con poca frecuencia pero que están asociados al uso de ropinirol.

Tabla 2: Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos de 12 semanas en elSíndrome de Piernas Inquietas (ropinirol n=309, placebo n=307)

Trastornos psiquiátricosFrecuentes NerviosismoPoco frecuentes ConfusiónTrastornos del sistema nerviosoFrecuentes Síncope, somnolencia, mareo (incluyendo vértigo)Trastornos vascularesPoco frecuentes Hipotensión postural, hipotensiónTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes Vómitos, náuseasFrecuentes Dolor abdominalTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes Fatiga

De forma poco frecuente se han notificado alucinaciones en los estudios abiertos a largo plazo.Puede observarse un empeoramiento paradójico de los síntomas del Síndrome de PiernasInquietas ocurriendo con la aparición temprana de los síntomas (potenciación) y reaparición de losmismos a primera hora de la mañana (efecto rebote temprano) durante el tratamiento conropinirol.

Manejo de las reacciones adversas

Debe considerarse una reducción de la dosis si los pacientes experimentan reacciones adversasimportantes. Si cesan las reacciones adversas, puede re-establecerse un ajuste gradual de la dosis.Si es necesario, puede utilizarse medicación antiemética con antagonistas dopaminérgicos que noactúen a nivel central, como domperidona.

Otra experiencia con ropinirol

Ropinirol también está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Las reaccionesadversas notificadas en pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento con ropinirol enmonoterapia o en combinación a dosis de hasta 24 mg/día se expresan en forma de incidencia enexceso respecto a placebo.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en enfermedad de Parkinson adosis de hasta 24 mg/día

Trastornos psiquiátricosFrecuentes Alucinaciones, confusiónPoco frecuentes Aumento de la libidoTrastornos del sistema nervioso

MINISTERIOMuy frecuentes Síncope, discinesia, somnolenciaTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes NáuseasFrecuentes Vómitos, dolor abdominal, ardor gástricoTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes Edema en extremidades inferiores

Notificaciones post-comercialización

Se han comunicado reacciones psicóticas (diferentes de alucinaciones) incluyendo ideasdelirantes, paranoia, percepciones erróneas.

Asimismo, se han notificados casos de alteraciones en el control de impulsos incluyendo adicciónpatológica al juego, hipersexualidad e aumento de la libido (ver sección 4.4).

En la enfermedad de Parkinson, ropinirol se asocia con somnolencia y con poca frecuencia(>1/1.000, <1/100) ha sido relacionado con somnolencia diurna excesiva y episodios de sueñorepentinos, sin enbargo, en el Síndrome de Piernas Inquietas, este fenómeno es muy raro(<1/10.000).Después del tratamiento con ropinirol se han comunicado casos poco frecuentes (>1/1.000,<1/100) de hipotensión postural o hipotensión, raramente graves.Se han notificado casos muy raros (<1/10.000) de alteraciones hepáticas, principalmente aumentode las enzimas hepáticas.

4.9. SobredosisEn principio, los síntomas de la sobredosis de ropinirol deben estar relacionados con su actividaddopaminérgica. Estos síntomas pueden aliviarse aplicando tratamiento con antagonistasdopaminérgicos, como los neurolépticos o la metoclopramida.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Agonistas dopaminérgicos; código ATC: N04BC04.

Mecanismo de acción

Ropinirol es un agonista dopaminérgico D2/D3 no ergolínico que estimula los receptoresdopaminérgicos del estriado.

Eficacia clínica

ADARTREL debe ser prescrito sólo a pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas idiopático demoderado a grave. El Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a grave se presentapor lo general en pacientes que padecen insomnio o malestar intenso en las piernas.

En los cuatros estudios de eficacia de 12 semanas, los pacientes con Síndrome de PiernasInquietas fueron aleatorizados para recibir ropinirol o placebo; en la semana 12 se compararon losefectos mediante la puntuación de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas conrespecto a los niveles basales. La dosis media de ropinirol en los pacientes moderados o gravesfue de 2,0 mg/ día. En un análisis combinado de los cuatro estudios de 12 semanas en pacientescon Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, la diferencia ajustada entre lostratamientos del cambio respecto al nivel basal en la puntuación total de la Escala Internacionaldel Síndrome de Piernas Inquietas en la semana 12 en la población con "intención de tratar" conarrastre de la última observación realizada fue de ­ 4,0 puntos (95% IC -5,6; -2,4; p<0,0001; entrebasal y semana 12: ropinirol 28,4 y 13,5; placebo 28,2 y 17,4).Un estudio de polisomnografía de 12 semanas controlado con placebo en pacientes con Síndromede Piernas Inquietas examinó el efecto del tratamiento con ropinirol sobre los movimientosperiódicos de las piernas durante del sueño. Se observó una diferencia estadísticamentesignificativa en el índice de movimientos periódicos de las piernas durante el sueño entre ropiniroly placebo, con respecto al nivel basal, en la semana 12.Aunque no se dispone de suficientes datos para demostrar adecuadamente la eficacia a largo plazode ropinirol en el Síndrome de Piernas Inquietas (ver sección 4.2), en un estudio de 36 semanaslos pacientes que continuaron el tratamiento con ropinirol mostraron una tasa de recaídassignificativamente menor que los pacientes que tomaban placebo (33% vs 58%, p=0,0156).Un análisis combinado de los cuatro estudios de 12 semanas controlados con placebo en pacientescon Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, indicó que los pacientes tratados conropinirol mostraron mejorías significativas sobre los pacientes tratados con placebo en losparámetros de la escala MOSS (Medical Outcome Study Sleep) (valores en el rango de 0-100,excepto en cantidad de sueño). Las diferencias ajustadas entre los tratamientos entre ropinirol yplacebo fueron: alteración del sueño (-15,2; 95% IC -19,37; -10,94; p<0,0001), cantidad de sueño(0,7 horas, 95% IC 0,49; 0,94; p<0,0001), "adecuación" al sueño (18,6; 95% IC 13,77; 23,45;p<0,0001) y somnolencia diurna (-7,5; 95% IC -10,86; -4,23; p<0,0001).No puede descartarse la aparición de un fenómeno de rebote tras la discontinuación deltratamiento con ropinirol (efecto rebote al final del tratamiento). En los ensayos clínicos, aunquelos valores medios de la escala IRLS a los 7-10 días tras la discontinuación del tratamiento fueronmás elevados en los pacientes tratados con ropinirol que en los pacientes tratados con placebo, lagravedad de los síntomas tras la discontinuación generalmente no excedió el valor de la situaciónbasal en los pacientes tratados con ropinirol.En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes fueron de origen caucásico.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad del ropinirol es de aproximadamente el 50% (36 a 57%), alcanzándose laCmax alrededor de 1,5 h tras su administración. En presencia de alimentos, la Cmáx se retrasaalrededor de 2,6 horas y el nivel plasmático máximo se reduce en un 25%, sin que tenga efectosobre la cantidad biodisponible. La biodisponibilidad de ropinirol varía ampliamente entreindividuos.

Distribución

MINISTERIOLa unión de ropinirol a proteínas plasmáticas no es alta (<40%), y no tiene efecto sobre ladistribución que es muy amplia (volumen de distribución de alrededor de 7 l/kg).

Metabolismo

Ropinirol es metabolizado principalmente a través de la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450.Ninguno de los metabolitos está implicado en la actividad resultante del producto y el principalmetabolito es 100 veces menos potente que ropinirol en los modelos animales de evaluación de lafunción dopaminérgica.

Eliminación

El ropinirol inalterado y sus metabolitos se excretan fundamentalmente por vía renal. La vidamedia de eliminación de ropinirol es de 6 horas en promedio.

Linearidad

La farmacocinética de ropinirol (Cmax y AUC) es lineal en todo el rango terapéutico entre 0,25mg y 4 mg tras la administración de una dosis única y dosis repetidas.

Características relacionadas con la población

En pacientes de más de 65 años de edad, es posible que exista una reducción del aclaramientosistémico de ropinirol de alrededor del 30%. No se observan cambios en la farmacocinética deropinirol en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre30 y 50 ml/min). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadToxicología: El perfil toxicológico está determinado principalmente por la actividadfarmacológica del fármaco: cambios de comportamiento, hipoprolactinemia, disminución de lapresión arterial y del pulso, ptosis y salivación. En la rata albina se observó degeneración en laretina solamente en un estudio a largo plazo a dosis elevadas (50 mg/kg), probablemente asociadoa una mayor exposición a la luz.

Genotoxicidad: no se han observado efectos genotóxicos en los tests in vitro e in vivo realizados.

Carcinogenicidad: No se han observado efectos carcinogénicos en el ratón tras la realización deestudios de dos años en ratones y ratas con dosis de hasta 50 mg/kg. En la rata, la única lesiónrelacionada con el fármaco fue la hiperplasia de células de Leydig y adenoma testicular, debido alefecto hipoprolactinémico de ropinirol. Estas lesiones son consideradas específicas de especie yno constituyen un riesgo para el uso clínico de ropinirol.

Toxicidad reproductora: La administración de ropinirol a ratas preñadas a dosis tóxicas para lamadre dio lugar a un descenso del peso del feto a dosis de 60 mg/kg (aproximadamente 15 vecesel AUC de la dosis máxima en el hombre), un aumento de muerte fetal a dosis de 90 mg/kg(aproximadamente 25 veces el AUC de la dosis máxima en el hombre) y malformaciones digitalesa dosis de 150 mg/kg (aproximadamente 40 veces el AUC de la dosis máxima en el hombre). Nose han observado efectos teratogénicos en la rata a dosis de 120 mg/kg (aproximadamente 30veces el AUC de la dosis máxima en el hombre) y no hay signos de un efecto sobre el desarrolloen el conejo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaCroscarmelosa de sodioEstearato de magnesio.

Cubierta pelicular:

HipromelosaMacrogol 400Dióxido de titanio (E171)Óxido de hierro amarillo (E172)Óxido de hierro rojo (E172).

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Período de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el embalaje original.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/ Policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/Aluminio.Envases conteniendo 28 ó 84 comprimidos.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

GlaxoSmithkline, S.A.P.T.M. C/ Severo Ochoa, 228760 ­ Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN67.922

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Julio 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2007

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