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CITIGES 2 mg/ml solucion para perfusion, 1 bolsa de 200 ml

G.E.S. GENERICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

CITIGES 2 mg/ml Solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada bolsa (50 ml) contiene: fluconazol (D.O.E.), 100 mgCada bolsa (100 ml) contiene: fluconazol (D.O.E.), 200 mgCada bolsa (200 ml) contiene: fluconazol (D.O.E.), 400 mg

Lista completa de excipientes en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.Solución transparente, incolora y sin partículas.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CITIGES, está indicado en el tratamiento de los siguientes procesos:

1. Candidiasis de las mucosas. Se incluyen las candidiasis orofaríngeas, esofágicas,infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutáneas ycandidiasis oral atrófica crónica (asociada al uso de prótesis dentales). Se pueden tratartanto huéspedes normales como pacientes inmunocomprometidos.Prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA.

2. Candidiasis sistémicas, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas deinfecciones invasivas por Candida, entre las que se incluyen infecciones localizadas en elperitoneo, endocardio, aparato respiratorio, urinario y ojos.Pueden tratarse también, pacientes con neoplasias, pacientes en unidades de cuidadosintensivos, pacientes sometidos a tratamiento con citostáticos o con inmunosupresores oen cualquier otra situación predisponente a infecciones por Candida.

3. Criptococosis, incluyendo la meningitis criptococócica e infecciones en otraslocalizaciones (pulmonares, cutáneas, etc.).Pueden ser tratados tanto huéspedes normales, como pacientes con SIDA, trasplantadosde órganos o pacientes con otras causas de inmunodepresión. CITIGES puede utilizarsecomo tratamiento de mantenimiento para prevenir recidivas de la criptococosis enpacientes con SIDA.

4. Prevención de infecciones fúngicas en pacientes con neoplasias que estén predispuestos atales infecciones como consecuencia de la quimioterapia o radioterapia.

5. Micosis endémicas profundas, en pacientes inmunocompetentes, tales comococcidiomicosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

Deben tenerse en cuenta las directrices para el uso apropiado de los antimicóticos.

El uso intravenoso de fluconazol debe quedar restringido a los pacientes que necesiten tratamientoparenteral.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis diaria de CITIGES dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. Eltratamiento de aquellos tipos de infección que requieran múltiples dosis del fármaco se deberácontinuar hasta que los parámetros clínicos o los análisis de laboratorio indiquen que la infecciónfúngica activa ha desaparecido.

Un período de tratamiento inadecuado puede provocar recurrencia de la infección activa. Lospacientes con SIDA y meningitis criptococócica o candidiasis orofaríngea recurrente,habitualmente, requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir la recaída.

Hay presentaciones orales e intravenosas de fluconazol disponibles y se debe cambiar de lapresentación intravenosa a la oral tan pronto como sea posible. Cuando se cambia de lapresentación intravenosa a la oral o viceversa no es necesario modificar la dosis diaria delfármaco.

Adultos

1. En el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, la dosis habitual es de 50 a 100 mg diariosdurante 7 a 14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarse durante períodos másprolongados en pacientes con compromiso grave de la función inmunitaria. En la candidiasisoral atrófica crónica asociada al uso de prótesis dentales, la dosis habitual es de 50 mg deCITIGES una vez al día durante 14 días, junto con medidas antisépticas locales.

Para otras candidiasis mucosas como esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas,candiduria, candidiasis mucocutánea, etc., la dosis habitualmente eficaz es de 50 a 100 mg aldía, administrada durante 14 a 30 días.

Para la prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, una vezque el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puede administrarse una únicadosis semanal de 150 mg de fluconazol.

2. Para el tratamiento de las candidemias, candidiasis diseminadas u otras infecciones invasivaspor Candida, la dosis usual es de 400 mg el primer día seguidos de 200 mg diarios. Según larespuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios. La duración del tratamiento sebasa en la respuesta clínica del paciente.

3a. Para el tratamiento de la meningitis criptococócica y otras localizaciones de la infección porcriptococos, la dosis usual es de 400 mg el primer día, seguida de 200-400 mg una vez al día.La duración del tratamiento de las infecciones criptococócicas dependerá de la respuestaclínica y micológica del paciente, pero habitualmente oscila entre 6-8 semanas como mínimopara la meningitis criptococócica.3b. Para la prevención de las recidivas de la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA, unavez que hayan recibido un ciclo completo de tratamiento primario, CITIGES puedeadministrarse indefinidamente a una dosis diaria de 200 mg.

4. La dosis recomendada de CITIGES para la prevención de las candidiasis es de 50-400 mg unavez al día, basado en el riesgo del paciente para desarrollar la infección fúngica. Para eltratamiento profiláctico de la candidiasis orofaríngea, la dosis recomendada es de 50-100 mgdiarios. Para el tratamiento profiláctico de infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos, ladosis recomendada es de 50-200 mg diarios. Para pacientes con riesgo elevado de infecciónsistémica, por ejemplo, pacientes en los que se espera que presenten una neutropenia profundao prolongada, la dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. La administración deCITIGES debe iniciarse varios días antes de la aparición de la neutropenia y continuarsedurante los 7 días posteriores a la fecha en la que el recuento de neutrófilos supere el valor de1000 células por mm3.

5. Para las micosis endémicas profundas, pueden requerirse dosis diarias de 200 a 400 mgdurante y hasta 2 años. La duración del tratamiento debe individualizarse, pero varía entre 11 y24 meses para la coccidiomicosis, 2-17 meses para la paracoccidiomicosis, 1-16 meses para laesporotricosis y 3-17 meses para la histoplasmosis.

Niños

CITIGES posee un amplio índice terapéutico y no presenta problemas de seguridad en niños a lasdosis propuestas a continuación; en este tipo de población debe utilizarse únicamente en los casosdebidamente justificados.

Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento se basa en la respuestaclínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de adultos.CITIGES se administrará en una dosis única diaria.

La dosis recomendada de CITIGES para las candidiasis mucosas es de 3 mg/kg/día. Puedeutilizarse una dosis de choque de 6 mg/kg el primer día, para obtener más rápidamente los nivelesplasmáticos de estado estacionario.

Para el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosisrecomendada es de 6-12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección.

Para la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos con riesgo debidoa neutropenia tras quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12 mg/kg/díadependiendo del grado y la duración de la neutropenia inducida (ver dosificación de adultos).

Para niños con función renal comprometida ver dosificación en pacientes con insuficiencia renal.

Los neonatos excretan CITIGES lentamente. En las primeras dos semanas de vida deben utilizarselas mismas dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administradas cada 72 horas. En lassemanas tercera y cuarta de vida, la dosis debe administrarse cada 48 horas.

Ancianos

Cuando no haya signos de insuficiencia renal, se deben administrar las dosis normales.

MINISTERIOEn los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) ladosificación se ajustará como se indica a continuación.

En pacientes con insuficiencia renal

CITIGES se excreta predominantemente por orina, como fármaco inalterado. En caso deadministrar una sola dosis de CITIGES no es necesario ajustarla.

En pacientes (incluyendo niños) con alteración de la función renal a los que se administrarán dosismúltiples de fluconazol, debe administrarse una dosis inicial de 50 a 400 mg. Tras esta dosis, ladosificación diaria (dependiendo de la indicación) debe basarse en la tabla siguiente:

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendado> 50 100 %50 (no diálisis) 50 %Pacientes sometidos a hemodiálisis 100% después de cada sesión de diálisis

Administración

Esta especialidad esta indicada únicamente para su uso como solución para perfusión por víaintravenosa. El fluconazol puede administrarse por infusión intravenosa a una velocidad que noexceda los 10 ml/min. En niños esta velocidad no debería exceder los 5 ml/min. En niñosprematuros el tiempo de infusión debería ser como mínimo de 15 minutos.

El fluconazol puede administrarse a través de una vía pre-existente con una de las soluciones parainfusión mencionadas en la sección 6.6 "Instrucciones de uso y manipulación". Aunque no se hanobservado incompatibilidades especiales, no se recomienda mezclar esta especialidad con otrosmedicamentos antes de su administración.

4.3 Contraindicaciones

CITIGES está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a otroscompuestos azólicos relacionados.

Está contraindicada la coadministración de fluconazol con fármacos que se sabe que prolongan elintervalo QT y que se metabolizan por el CYP3A4, como cisaprida, astemizol, terfenadina,pimozida y quinidina (ver sección 4.5. "Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fluconazol está disponible en una solución de cloruro sódico al 0.9%, de manera que cada 400 mg(bolsa de 200 ml) contienen 30 mmol de Na+ y Cl-. Por lo tanto, en aquellos pacientes querequieran restricción sódica o líquida, se deberá considerar la cantidad de líquido a perfundir.

En raras ocasiones, fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendo muerte,principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes. En los casos en que lahepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relación con la dosis diaria total,duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. La hepatotoxicidad de fluconazol ha sidonormalmente reversible tras la interrupción del tratamiento. Los pacientes que presentenalteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con fluconazol, deben sercontrolados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave. La administración de

MINISTERIOfluconazol deberá interrumpirse si aparecen signos o síntomas consistentes con enfermedadhepática, valorando la relación beneficio/riesgo.

Algunos derivados azólicos se han asociado a una prolongación del intervalo QT. Raramente sehan descrito algunos casos de Torsade de Pointes durante el tratamiento con fluconazol. Aunqueno se ha establecido formalmente una asociación entre fluconazol y prolongación del intervaloQT, el fluconazol debería utilizarse con precaución en pacientes con patologías potencialmenteproarrítmogénicas como:

Prolongación congénita o adquirida del intervalo QTCardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardiacaBraquicardia sinusalArritmias sintomáticas previasAdministración concomitante de fármacos que no se metabolizan por el CYP3A4pero que se sabe que prolongan el intervalo QT (Ver sección 4.5. "Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción").

Las alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia y hipocalcemia debennormalizarse antes de iniciar el tratamiento con fluconazol.

El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y uninhibidor moderado de CYP3A4. Los pacientes que reciban fluconazol junto a un fármaco conrango terapéutico estrecho (p.ej. warfarina o fenitoína) y que se metabolicen por el CYP2C9 o elCYP3A4 deben vigilarse cuidadosamente (Ver secciones 4.3 "Contraindicaciones" y 4.5."Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina. Se ha demostrado que lahalofantrina prolonga el QTc a la dosis terapéutica recomendada y es un sustrato del CYP3A4.

Con escasa frecuencia, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, comoSíndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento confluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reacciones cutáneasgraves frente a muchos fármacos.

Si un paciente tratado con CITIGES por infección fúngica superficial presenta exantema, que seconsidera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si lospacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan exantemas, deberán sercontrolados y el tratamiento con CITIGES deberá ser interrumpido si se desarrollan lesionesbullosas o eritema multiforme.

La administración concomitante de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día y terfenadinadebería ser controlada cuidadosamente. (Ver apartado 4.5. Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

En casos raros, y al igual que con otros azoles, se ha descrito anafilaxia (Ver sección 4.8"Reacciones adversas").

Se debe reducir la dosis de fluconazol cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 50ml/min (Ver sección 4.2. "Posología y forma de administración).

Las mujeres que puedan quedarse embrazadas y en las que esté indicado tratamiento a largo plazocon fluconazol, deben adoptar las medidas contraceptivas apropiadas (ver sección 4.6."Embarazoy lactancia").

Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores de 16 años sonlimitados. Por tanto debe evaluarse el beneficio esperado frente al potencial riesgo del uso defluconazol en este grupo de pacientes.

Este medicamento contiene 354 mg de sodio por cada 100 ml, lo que debe ser tenido en cuenta enpacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fluconazol inhibe los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. El uso concomitantecon fármacos que se metabolicen por esta vía puede producir incrementos en los niveles séricosde estos fármacos.

Alfentanilo (sustrato del CYP3A4): En un estudio de interacción en voluntarios sanos controladocon placebo y cruzado, la administración de una dosis de 400 mg de fluconazol, previo a laadministración intravenosa de alfentanilo 20g/kg produjo un descenso del aclaramiento dealfentanilo del 55% al inhibir su metabolismo, por lo tanto sus efectos pueden prolongarse. Si esnecesario el tratamiento concomitante con alfentanilo en pacientes que estén siendo tratados confluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis de alfentanilo, y los pacientes deberían sermonitorizados adecuadamente.

Amitriptilina: Se han descrito algunos casos de aumento de concentraciones de amitriptilina ysíntomas de toxicidad triciclica cuando la amitriptilina se administra de forma concomitante conel fluconazol. Se ha descrito el aumento de las concentraciones de nortriptilina, metabolito activode la amitriptilina, cuando se coadministra con fluconazol con nortriptilina. Debido al riesgo detoxicidad de la amitriptilina, se deberían monitorizar los niveles de amitriptilina y puede sernecesario realizar un ajuste de dosis.

Antagonistas de los canales de calcio (sustrato de CYP3A4): Algunos antagonistas de los canalesde calcio de tipo dihidropiridina, incluyendo nifedipino, isradipino, nicardipino, amlodipino yfelodipino, se metabolizan a través del CYP3A4. Los estudios presentados en la literatura handocumentado un aumento sustancial del edema periférico y/o unas concentraciones séricaselevadas del antagonista del calcio durante el uso concurrente de itraconazol y felodipino,isradipino, nifedipino. Podría producirse también una interacción con fluconazol.

Anticoagulantes (sustrato del CYP2C9): En un estudio de interacción, fluconazol prolongó eltiempo de protrombina (12%), después de la administración de warfarina, en sujetos sanos. Trassu comercialización, como con otros antifúngicos azólicos, se han comunicado acontecimientoscon sangrado (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena), asociadoscon incrementos en el tiempo de protrombina en pacientes recibiendo fluconazol de formaconcomitante con warfarina. El tiempo de protrombina en pacientes que reciban anticoagulantestipo cumarínico debería ser cuidadosamente monitorizado.

Anticonceptivos orales: Se han desarrollado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivosorales y fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron 50 mg de fluconazol, nohubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sin embargo, utilizando 200 mg diarios defluconazol, las áreas bajo la curva (AUCs) del etinil-estradiol y de levonorgestrel, seincrementaron un 40% y un 24% respectivamente. Por ello, la utilización de múltiples dosis defluconazol a las dosis anteriormente citadas, es poco probable que afecte la eficacia de loscontraceptivos orales combinados.

Astemizol (sustrato del CYP3A4): Fluconazol inhibe la isoenzima 3A4 del citocromo P450, loque puede incrementar los niveles séricos de astemizol y, por lo tanto, el riesgo de arrtitmiaspotencialmente mortales, por lo que está contraindicado su uso concomitante (ver apartado 4.3.Contraindicaciones).

Benzodiacepinas (sustrato del CYP3A4) (midazolam, lorazepam, oxacepam, temazepam,lormetazepam ,etc): Después de la administración oral de midazolam, fluconazol produjoaumentos sustanciales de las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores. Este efectosobre midazolam parece ser mayor tras la administración oral de fluconazol que con laadministración endovenosa. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiacepinas enpacientes en tratamiento con fluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis debenzodiacepinas, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente.

Celecoxib (sustrato de CYP2C9): En un estudio el tratamiento concomitante de celecoxib 200 mgdiarios y fluconazol 200 mg diarios produjo un aumento de un 68 % y 134 % del Cmax y de AUCdel celecoxib, respectivamente. Esta interacción se cree que es debida a la inhibición delmetabolismo celecoxib por el citocromo P450 2C9. Se recomienda reducir la dosis de celecoxib ala mitad en los pacientes tratados concomitantemente con fluconazol.

Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): En un estudio farmacocinético realizado en pacientestrasplantados renales, se comprobó que una dosis de 200 mg diarios de fluconazol incrementóligeramente las concentraciones de ciclosporina. Sin embargo, en otro estudio de dosis múltiples,utilizando 100 mg diarios de fluconazol, no se afectaron los niveles de ciclosporina en pacientestrasplantados de médula ósea. Por ello, se recomienda la monitorización de la concentraciónplasmática de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

Cisaprida (sustrato del CYP3A4): En pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazoly cisaprida han sido descritas alteraciones cardiológicas entre las que se incluye la torsade depointes. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendofluconazol (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

Didanosina: La coadministración de didanosina y fluconazol parece segura y parece quefluconazol tiene un efecto reducido en la farmacocinética o eficacia de la didanosina. Sinembargo, es importante monitorizar la respuesta al fluconazol. Puede ser útil escalonar la dosis defluconazol antes de administrar didanosina.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9): La administración concomitante de fluconazol y fenitoína puedeincrementar los niveles de fenitoína hasta un grado clínicamente significativo. Si es necesarioadministrar concomitantemente ambos fármacos, los niveles de fenitoína deberán sermonitorizados y ajustar la dosis de fenitoína para mantener los niveles terapéuticos.

Halofantrina (sustrato de CYP3A4): Los fármacos que inhiben la via CYP3A4 inhiben elmetabolismo de la halofantrina.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la co-administración demúltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que estaban recibiendo fluconazol,incrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol hasta un 40%. Un efecto de este tipo no

MINISTERIOnecesitará un cambio en el régimen de dosificación de fluconazol, en pacientes que esténrecibiendo simultáneamente diuréticos, aunque el prescriptor deberá tenerlo en cuenta.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (sustrato de CYP2C9 o CYP3A4): El riesgo de miopatíase incrementa cuando fluconazol se administra de forma concomitante con inhibidores de HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el CYP3A4, como la atorvastatina y la simvastatina o porel CYP2C9, como la fluvastatina. Pueden producirse incrementos individuales de hasta un 200%en el área bajo la curva (AUC) de fluvastatina como consecuencia de la interacción entrefluvastatina y fluconazol. Se recomienda precaución si se considera necesaria la administraciónconcomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y puede ser necesarioreducir la dosis de estos últimos. Se debe vigilar si los pacientes presentan síntomas de miopatía orabdomiolisis y las concentraciones séricas de creatina quinasa (CK). Se debe suspender eltratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa si se observa una elevación marcada de losniveles de CK o si se diagnostica o se sospecha una posible miopatia o rabdomiolisis.

Inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir): Se metabolizan através del citocromo P 450. Se han descrito cambios en la farmacocinética de estos fármacoscuando se utilizan concomitantemente con el fluconazol. Sin embargo, no es necesario un ajustede la dosis. Los pacientes deben controlarse estrictamente.

Losartan (sustrato CYP2C9): El fluconazol inhibe la conversión del losartan a su metabolitoactivo (E-3174), que es responsable de una buena parte de la actividad antagonista del receptor deangiotensina II que se observa durante el tratamiento con losartan. El tratamiento concomitantecon fluconazol puede producir un aumento de las concentraciones de losartan y un descenso de lasconcentraciones de su metabolito activo. Se recomienda controlar la tensión arterial de lospacientes que reciban la combinación de estos dos fármacos.

Nevirapina: El uso concomitante de fluconazol y nevirapina produce un incremento del 100% enlos niveles plasmáticos en comparación con los niveles plasmáticos observados con laadministración de nevirapina exclusivamente. Por tanto, los pacientes tratados concomitantementecon fluconazol y nevirapina deben vigilarse de forma estricta.

Prednisona (sustrato de CYP3A4): Se ha comunicado que un receptor de un trasplante hepáticoque estaba siendo tratado con prednisona sufrió una crisis adisoniana cuando se suspendió eltratamiento con fluconazol que había estado recibiendo durante 3 meses. La retirada delprobablemente produjo un aumento en la actividad de CYP3A4, lo que provocó un aumento de ladegradación de prednisona. Por tanto, cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol apacientes que están recibiendo concomitantemente prednisona por un tiempo prolongado, debevigilarse cuidadosamente a los pacientes en busca de síntomas de insuficiencia adrenal.

Rifabutina (sustrato del CYP3A4): Se ha descrito que existe una interacción cuando fluconazol seadministra de forma concomitante con rifabutina, produciéndose una elevación de los nivelesséricos de rifabutina. Se han comunicado episodios de uveítis en pacientes a quienes se lesadministró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciban rifabutina yfluconazol de forma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Rifampicina (inductor del CYP450): La administración simultánea de fluconazol y rifampicinaprovocó una disminución en un 25% del área bajo la curva (AUC) y un 20% de acortamiento dela semivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de maneraconcomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de fluconazol.

Sulfonilureas (sustrato del CYP2C9): Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semividasérica de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida), administradas deforma concomitante, en voluntarios sanos. Fluconazol y las sulfonilureas pueden seradministrados conjuntamente a pacientes diabéticos, pero debe considerarse la posibilidad de quepueda producirse un episodio hipoglucémico.

Tacrolimus (sustrato del CYP3A4): Se han descrito casos de interacción cuando fluconazol seadministra de forma concomitante con tacrolimus, produciéndose una elevación de los nivelesséricos de tacrolimus. Se han descrito casos de nefrotoxicidad en pacientes a quienes se lesadministró conjuntamente fluconazol y tacrolimus. Los pacientes que reciban tacrolimus yfluconazol de forma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mgdiarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso de un 18% de la cifra media deaclaramiento plasmático de teofilina. Por ello, los pacientes que estén recibiendo altas dosis deteofilina, o sean pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad por teofilina, deberán serobservados mientras estén recibiendo fluconazol, por si aparecen signos de toxicidad por teofilina,en cuyo caso, se deberá modificar apropiadamente el tratamiento.

Terfenadina (con dosis de 400 mg de fluconazol o superiores; sustrato del CYP3A4): Dada laaparición de disrritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc enpacientes que estaban recibiendo antifúngicos azólicos al mismo tiempo que terfenadina, se hanrealizado estudios de interacción. Un estudio realizado con dosis diarias de 200 mg de fluconazolno demostró prolongación del intervalo QTc. Otro estudio en el que se utilizaron dosis diarias de400 y 800 mg de fluconazol demostró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayoresincrementa significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se recibe deforma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superior conjuntamentecon terfenadina está contraindicado. (Ver apartado 4.3. Contraindicaciones). La administraciónconcomitante de terfenadina y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día debería controlarsecuidadosamente (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trimetrexato: El fluconazol puede inhibir el metabolismo del trimetrexato e incrementar lasconcentraciones plasmáticas de trimetrexato. Si no es posible evitar la administraciónconcomitante de ambos fármacos se debe controlar cuidadosamente la toxicidad y los nivelesséricos de trimetrexato.

Zidovudina: Dos estudios farmacocinéticos han mostrado unos incrementos de los niveles dezidovudina, causados muy probablemente por la disminución de la conversión de zidovudina ensu principal metabolito. Un estudio determinó los niveles de zidovudina en pacientes con SIDA ocon CRS antes y después de la administración de 200 mg de fluconazol al día durante 15 días. Seobservó un incremento significativo del área bajo la curva de zidovudina (20%). Un segundoestudio randomizado, de dos períodos, cruzado, con dos tratamientos, estudió los niveles dezidovudina en pacientes infectados con el VIH. En dos ocasiones, con un intervalo de 21 días, lospacientes recibieron 200 mg de zidovudina cada 8 horas con o sin 400 mg de fluconazol diariosdurante 7 días. El AUC de zidovudina aumentó significativamente (74%) durante laadministración conjunta con fluconazol. Aquellos pacientes que estén recibiendo esta asociación,deben ser controlados en cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas conzidovudina.

Interacciones farmacodinámicas:

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Se han comunicado algunos casos que indican queel fluconazol puede tener un potencial para inducir una prolongación del intervalo QT dando lugararritmias cardiacas graves. Los pacientes tratados de forma concomitante con fluconazol y otrosfármacos que prolongan el intervalo QT deben vigilarse cuidadosamente, dado que no se puedeexcluir un efecto aditivo.

Anfotericina B: Estudios animales in vitro e in vivo han indicado que puede existir un ciertoantagonismo entre la anfotericina B y los derivados azólicos. El mecanismo de acción de losimidazoles consiste en inhibir la síntesis de ergosteroles en las membranas celulares fúngicas. Laanfotericina B actúa uniéndose a los esteroles en la membrana celular y alterando lapermeabilidad de la misma. Los efectos clínicos de este antagonismo son desconocidosactualmente y podría ocurrir un efecto similar con la anfotericina B y el complejo colesteril-sulfato.

Estudios de interacción han demostrado que cuando se administra fluconazol oral junto conalimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos a radioterapia por trasplante de médulaósea, no se produce una alteración clínicamente significativa en la absorción de fluconazol.

Aunque no se han realizado estudios de interacción con otros fármacos, no se descarta la posibleaparición de otras interacciones farmacológicas similares.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres gestantes.Se han descrito casos de múltiples anomalías congénitas en niños cuyas madres fueron tratadasdurante 3 meses o más con altas dosis de fluconazol (400-800 mg/día) por coccidiomicosis. Larelación entre el uso de fluconazol y estos acontecimientos no es clara. Se han visto efectosadversos fetales en animales pero sólo con grandes dosis, asociadas con toxicidad materna. Nohubo efectos fetales con 5 ó 10 mg/kg; se observaron incrementos en variantes anatómicas fetales(costillas supernumerarias, dilatación de la pelvis renal) y retrasos en la osificación con 25 y 50mg/kg o dosis superiores. Con dosis entre 80 mg/kg (aproximadamente 20-60 veces la dosisrecomendada en humanos) y 320 mg/kg aumentó la embrioletalidad en ratas y anormalidadesfetales incluyendo alteraciones costales, paladar hendido y osificación craneofacial anormal. Estosefectos son consistentes con la inhibición de la síntesis de estrógenos en ratas y puede serresultado de los efectos conocidos del descenso de estrógenos en el embarazo, organogénesis yparto. Deberá evitarse la administración durante el embarazo, excepto en pacientes coninfecciones fúngicas graves o potencialmente fatales, si el efecto beneficioso previsto por el usode CITIGES puede superar los posibles riesgos para el feto.

Uso durante la lactancia: Las concentraciones de CITIGES en leche materna son similares a lasconcentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda el empleo de CITIGES durante elperíodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El fluconazol no tiene efecto o tiene un efecto insignificante en la capacidad del paciente paraconducir o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuanta cuando se conduzca o semaneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareos o convulsiones.

4.8 Reacciones adversas

MINISTERIOLos siguientes reacciones adversas fueron observados en ensayos clínicos en 4048 pacientes querecibieron fluconazol durante 7 o más días:

Órgano/ Sistema Frecuente Infrecuente Raro Muy raroGeneral fatiga, malestar,Sistema nervioso Cefalea convulsiones, mareos,central y periférico parestesia, temblores,Piel y anejos rash cutáneo Prurito AlteracionesGastrointestinal Nausea y vómitos anorexia,

Músculo-esquelético mialgia

Sistema nervioso Sequedad de la boca,autónomo sudoración.

Psiquiátricos insomnio,Sistema hepato-biliar Aumento clínicamente Colestasis daño Necrosis

Orgános sensoriales Alteración del gustoHematológico y anemialinfáticoInmunológico Anafilaxia

Las reacciones adversas se presentaron de forma más frecuente en los pacientes infectados conSIDA (21%) que en los pacientes no infectados (13%). Sin embargo el perfil de reaccionesadversas de los pacientes infectados por SIDA fue similar al de los pacientes no infectados.

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas bajo circunstancias donde no se haconfirmado una clara relación con el tratamiento (p.ej. en estudios abiertos después de recibir laautorización de comercialización):

Angioedema, edema facial, alopecia, necrolisis tóxica epidérmica, leucopenia incluyendoneutropenia y agranalucitosis, trombocitopenia, fallo hepático, hepatitis, hipercolesterolemia,hipertrigliceridemia, hipokaliemia

MINISTERIO4.9 Sobredosis

Se han comunicado casos de sobredosis con fluconazol y un caso de un paciente de 42 añosinfectado con el virus de la inmunodeficiencia humana que presentó alucinaciones y uncomportamiento paranoide tras comunicar que había ingerido 8.200 mg de fluconazol. El pacientefue ingresado en el hospital y el cuadro se resolvió en 48 horas.

En caso de sobredosis puede ser adecuado un tratamiento sintomático, con mantenimiento de lasconstantes vitales, si es necesario.

CITIGES se elimina predominantemente por la orina; por ello, la diuresis forzada incrementará,muy probablemente, la velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de tres horasdisminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicótico de uso sistémico, derivado triazólico.Código ATC: J02AC01

Propiedades generalesFluconazol es un fármaco antifúngico bis-triazólico, perteneciente a la nueva clase de antifúngicostriazólicos.

CITIGES es un inhibidor potente y específico de la síntesis fúngica de esteroles. Fluconazol esaltamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromo P-450. Una dosisdiaria de 50 mg de fluconazol, administrada durante un período máximo de hasta 28 días, hademostrado que no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones ni lasconcentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil.

Una dosis diaria de 200-400 mg de CITIGES no tiene efecto clínicamente significativo sobre losniveles de esteroides endógenos ni sobre su respuesta a la estimulación con ACTH en voluntariossanos. Estudios de interacción con antipirina indican que fluconazol, a dosis únicas o múltiples de50 mg, no afecta su metabolismo.

La mayoría de los hongos muestran in vivo una sensibilidad a fluconazol superior a la quemuestran in vitro. Esta es una situación común a todos los fármacos antifúngicos azólicos.

CITIGES ha demostrado ser activo en una amplia variedad de modelos animales de infecciónfúngica. Dicha actividad ha quedado demostrada en micosis oportunistas, tales como infeccionespor Candida spp., entre las que se incluyen candidiasis sistémicas en animalesinmunocomprometidos; infecciones por Cryptococcus neoformans, entre las que se incluyeninfecciones intracraneales; infecciones por Microsporum spp., e infecciones por Trichophytonspp.

CITIGES también ha demostrado ser activo en modelos animales de micosis endémicas, entre lasque se incluyen infecciones por Blastomyces dermatitidis; infecciones por Coccidioides immitis,

MINISTERIOincluyendo infección intracraneal; e infecciones por Histoplasma capsulatum en animalesnormales e inmunocomprometidos.

Se han comunicado casos aislados ocasionales de Candida albicans resistentes a fluconazol enpacientes con SIDA recibiendo tratamientos prolongados. Como con anfotericina B y cualquierotro fármaco antiinfeccioso, pueden aparecer casos aislados resistentes a un tratamiento específicoespecialmente en pacientes inmunocomprometidos que reciben tratamiento con ese fármaco.

Lasa infecciones causadas por Aspergillus no deben tratarse con fluconazol.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLas propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oral ointravenosa. Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (ybiodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados trasadministración intravenosa. La absorción por vía oral no se ve afectada por la administraciónconjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunas se obtienen entre 0,5y 1,5 horas postdosis con una semivida de eliminación de aproximadamente 30 horas.

Los niveles séricos máximos alcanzados después de dosis repetidas de 50 mg, 100 mg, 200 mg,300 mg y 400 mg son 2.2 mg/ml, 4.8 mg/ml, 10.1 mg/ml, 16.0 mg/ml y 18.9 mg/ml,respectivamente.

DistribuciónLas concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Un 90% de los niveles en estadode equilibrio se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. La administración deuna dosis más alta el primer día, doble de la dosis diaria habitual, eleva los niveles plasmáticos al90% de los niveles en estado de equilibrio, ya al segundo día. El volumen aparente de distribuciónse aproxima al total del agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12%).

La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales estudiados es alta. Los niveles defluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitisfúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 80%de la plasmática.

Se alcanzan elevadas concentraciones de fluconazol, por encima de las concentraciones séricas, enel estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol se acumula en elestrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras doce díasfue 73 g/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento, aún era de 5,8 g/g. A la dosis de 150mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo en el día siete era23,4 g/g y siete días tras la segunda dosis aún era de 7,1 g/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras cuatro meses de administración de 150 mguna vez a la semana, fue de 4,05 g/g en uñas sanas y de 1,8 g/g en uñas enfermas; fluconazolera aún medible en muestras de uñas tomadas seis meses tras la finalización del tratamiento.

MetabolismoSu eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sin modificar.El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No hay evidencia demetabolitos circulantes.

EliminaciónSu eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sin modificar.El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina.Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en el tratamientode la candidiasis genital y de una dosis diaria o una dosis semanal en el tratamiento del resto delas micosis donde esté indicado.

Farmacocinética en niñosLa semivida de eliminación plasmática en niños es de aproximadamente 20 horas (después delperiodo neonatal) y el volumen de distribución es aproximadamente 1l/kg.Al inicio de la pubertad, estos valores son comparables con los observados en adultosSin embargo, los niños prematuros, presentan una semivida de eliminación plasmática delfluconazol mayor (aproximadamente 70 horas) y un mayor volumen de distribución (1.2-2.3 l/kg) comparado con niños que han nacido dentro de los periodos normales degestación.Durante las primeras semanas de vida y en el periodo neonatal, el aclaramientoplasmático de fluconazol aumento (y por tanto, la semivida de eliminación plasmáticadisminuye).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

MINISTERIOCarcinogénesisFluconazol no mostró evidencias de potencial carcinogénico en ratas y ratones tratados por víaoral durante 24 meses con dosis de 2.5, 5 ó 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 veces la dosisrecomendada en humanos). Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día presentaron unaincidencia elevada de adenomas hepatocelulares.

MutagénesisFluconazol, con o sin activación metabólica, fue negativo en pruebas de mutagenicidad realizadasen 4 cepas de S. typhimurium, y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón. Estudios citogenéticosin vivo (en células de médula ósea murinas, tras administración oral de fluconazol), e in vitro(linfocitos humanos expuestos a 1000 g/ml de fluconazol), no mostraron evidencias demutaciones cromosómicas.

Alteración de la fertilidadFluconazol no alteró la fertilidad de ratas machos o hembras tratadas por vía oral con dosis diariasde 5, 10 ó 20 mg/kg o tratadas por vía parenteral con dosis de 5, 25 ó 75 mg/kg, aunque el parto seretrasó ligeramente con dosis de 20 mg/kg, p.o. En un estudio perinatal por vía intravenosa enratas, con dosis de 5, 20 y 40 mg/kg, se observó distocia y prolongación del parto en algunashembras tratadas con dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada enhumanos) y de 40 mg/kg, pero no con dosis de 5 mg/kg. Las alteraciones del parto se reflejaron enun ligero incremento en el número de abortos fetales y en una disminución en la supervivencianeonatal con esos niveles de dosificación. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes conla propiedad específica de la especie de disminución de estrógenos con altas dosis de fluconazol.Dicho cambio hormonal no ha sido observado en mujeres tratadas con fluconazol (ver apartado5.1. Propiedades Farmacodinámicas).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodioAgua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Aunque no se han observado incompatibilidades específicas, no se recomienda mezclar CITIGEScon otros fármacos antes de su perfusión.

6.3 Período de validez

Bolsas de 50 ml: 18 mesesBolsas de 100 ml y 200 ml: 24 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a temperatura no superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Bolsas de PVC poli(cloruro de vinilo) de 50, 100 ó 200 ml6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Exclusivamente para uso intravenoso.

Especialidad de único uso.

La solución no utilizada debe ser desechada.

Solo deben ser utilizadas soluciones transparentes libres de partículas.

CITIGES es compatible con las siguientes soluciones:

a) Glucosa al 20%b) Solución de Ringerc) Solución de Hartmand) Cloruro de potasio en glucosae) Hidrogenocarbonato de sodio 4,2%f) Aminofusing) Cloruro de sodio 0,9%


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

G.E.S. GENÉRICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.c/ Cólquide, 6 Portal 2, 1ª Planta. Oficina F, Edificio Prisma28230 Las RozasMadrid


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

59.056

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

24-05-1991

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2008

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