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ABSORLENT PLUS, 8 parches

LABORATORIOS DR. ESTEVE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ABSORLENT PLUS parches transdérmicos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ABSORLENT PLUS contiene dos tipos de parches:

Parches A: estradiol (DCI) 4,0 mg (con una tasa nominal de liberación de 50 µg/día).Parches B: estradiol (DCI) 10,0 mg, noretisterona acetato (DCI) 30,0 mg (con una tasanominal de liberación de estradiol de 50 µg/día y de noretisterona acetato de 250 µg/día).

Lista de excipientes, en 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parches transdérmicos.

ABSORLENT PLUS contiene 4 parches transdérmicos de estradiol (E2) (identificadoscomo Parches A) y 4 parches transdérmicos de estradiol (E2) y noretisterona acetato(NETA) (identificados como Parches B),

Parche A: Parche adhesivo delgado, multilaminado, redondo y transparente para aplicaciónen un área intacta de la piel. Una membrana de liberación que controla la cesión continuade la sustancia activa, el estradiol, desde el depósito hasta la piel a través de la capaadhesiva; el estradiol atraviesa la piel y pasa directamente a la sangre. (Figura del ParcheA)

Parche B: Parche adhesivo delgado, multilaminado y de forma binocular, transparente paraaplicación en un área intacta de la piel. Una membrana de liberación que controla la cesióncontinua de las sustancias activas, noetisterona acetato (NETA) y estradiol, desde eldepósito hasta la piel a través de la capa adhesiva. Ambas sustancias pasan directamente ala sangre.(Figura del Parche B)

La liberación de las sustancias activas se mantiene durante 4 días.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Tratamiento de los signos y síntomas de déficit estrogénico debido a la menopausia, enlas mujeres con útero intacto, p.ej. sofocos, sudoración nocturna, trastornosurogenitales (vulvovaginitis atrófica)- Prevención de osteoporosis en mujeres postmeopáusicas con riesgo elevado de futurasfracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativasterapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

- La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónAdultos y pacientes de edad avanzadaTanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo detratamiento lo más corto posible.

ABSORLENT PLUS proporciona un tratamiento continuo de estrógeno y secuencial deprogestágeno a mujeres con útero intacto.Un ciclo terapéutico de ABSORLENT PLUS comprende cuatro parches A y cuatro parchesB. El tratamiento se inicia con un parche A. Durante dos semanas se aplica un parche A dosveces por semana, es decir, se cambia el parche cada 3-4 días. Durante las dos semanassiguientes se aplica un parche B dos veces por semana, es decir, el parche se cambiatambién cada 3-4 días. El ciclo terapéutico siguiente se vuelve a empezar con el parche Ainmediatamente después de haber retirado el último parche B.

La administración cíclica del progestágeno NETA provoca una hemorragia cíclica regularen la mayoría de las pacientes. La hemorragia suele aparecer al final de la fase deaplicación del parche B. Es de esperar que la duración y la intensidad de la hemorragia seansimilares a las de un ciclo menstrual normal. Existen variaciones individuales en estosparámetros. El primer parche A del nuevo ciclo se aplicará sin tener en cuenta la duraciónde la hemorragia.

En mujeres que no estén siendo tratadas con terapia hormonal sustitutiva o en mujeres quereciban un tratamiento continuo combinado de estrógeno/progestágeno, el tratamientopuede ser iniciado en cualquier momento. En mujeres que están siendo tratadas de formasecuencial, el tratamiento deberá iniciarse el día siguiente a la finalización del régimenanterior.

MINISTERIONiñosABSORLENT PLUS no debe utilizarse en niños.

4.3 ContraindicacionesABSORLENT PLUS no debe ser utilizado en mujeres que estén en alguna de estassituaciones:- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosisvenosa profunda, embolismo pulmonar);- Alteración trombofílica conocida;- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto demiocardio);- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras laspruebas de función hepática sigan alteradas,- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoPara el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, deberealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y laTHS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarseuna historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamasy pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias deuso de la THS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza yfrecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a lasmujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que debeninformar a su médico o enfermera (ver "cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones,incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías depráctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración detratamiento más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberánrecibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico deendometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante eltratamiento con ABSORLENT PLUS:Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravadodurante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarseestrechamente a la paciente.- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

MINISTERIO- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama enfamiliares de primer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis- Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o sesospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios yriesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo

de la presión arterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3

Contraindicaciones.

Cáncer de endometrioEl riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que recibenestrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante almenos 12 días por ciclo en mujeres histerectomizadas, reduce de manera importante esteriesgo, (ver apartado 4.8.).Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangradosirregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado eltratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse laetiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluirmalignidad endometrial.

Cáncer de mamaEl ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Milion Women Study(MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer demama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados conprogestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos losproductos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros añosde uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lolargo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiolresultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua osecuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron unriesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI , la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de

tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de la imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de

cáncer de mama.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), estoes, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado yestudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientestratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casosde TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas queutilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 añosseria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15(mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es másprobable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio dela THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituyauna contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES).No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen másriesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posiblepredisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales ofamiliares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el usode THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación afondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Lasmujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoracióncuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada,y tras un traumatismo importante o cirugía mayor . Tras una intervención quirúrgica, y aligual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a lasmedidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal deltratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea unainmovilización prolongada como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugíaabdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debereinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben seradvertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen laaparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefaccióndolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascularNo deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

MINISTERIOLos datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficiocardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetatode medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heratand Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgode morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario,un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanasdurante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeresque no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral queaparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenosconjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejorestimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación= 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayoscontrolados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascularo de accidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyenque la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebralespueda ser diferente con ABSORLENT PLUS.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento delriesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso alargo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólocontienen estrógeno.

Otras condicionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente alas pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de losprincipios activos circulantes de ABSORLENT PLUS es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladasdurante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descritoraramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dadolugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con estaalteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran elmetabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante elinicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deteriorocognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayoWHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzanel tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato demedroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos sonaplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados comoTHS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), losniveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuída, lo que refleja elaumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentracionesséricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulinade unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que darálugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente.Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otrasproteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina oceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Sensibilización por contactoLa sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque esextremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización porcontacto a alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción dehipersensibilidad grave con la exposición continuada.

Deberá advertirse a las mujeres que ABSORLENT PLUS no es un anticonceptivo, nirestablecerá la fertilidad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores defármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes(p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona yantiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej.ritonavir y nelfinavir), que se sabe son inhibidores potentes de los enzimas del citocromoP450, y por lo contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de formaconcomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericumperforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puedellevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

En la administración transdérmica se evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto,la aplicación transdérmica de estrógenos y progestágenos puede estar menos afectada porlos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

MINISTERIO4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoABSORLENT PLUS no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazodurante el tratamiento con ABSORLENT PLUS, éste debe de interrumpirseinmediatamente.Los datos clínicos disponibles en un múmero limitado de exposiciones durante elembarazo, no indican la aparición de efectos adversos del acetato de noretisterona en elfeto. A dosis mayores a las utilizadas normalmente en anticonceptivos orales yformulaciones de THS se observó masculinización de los fetos femeninos. Los resultadosde la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se referíauna exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos ofetotóxicos.LactanciaABSORLENT PLUS no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

ABSORLENT PLUS no tiene ninguna influencia, o ésta es insignificante, sobre lacapacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Puede esperarse que aproximadamente un tercio de las mujeres tratadas con ABSORLENTPLUS experimenten reacciones adversas. Todos estos efectos son leves y transitorios. Losacontecimientos adversos más frecuentemente comunicados son tensión y dolor en lospechos (signo del efecto estrogénico o signo de sobredosis), reacciones en el lugar deaplicación, principalmente eritema leve, dismenorrea, alteraciones de la menstruación ycefalea.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas observadas con ABSORLENT PLUS ycon otros parches que contienen estradiol / progesterona:

Clase orgánica Muy Frecuente Poco frecuente RaraTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornosvascularesTrastornosgastrointestinales

MINISTERIOTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticosTrastornos delaparatoreproductor y delas mamasTrastornosgeneralesAnormalidades delaboratorio

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y unensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI),el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuariasactuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35(IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico MillionWomen Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer demama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca hanutilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayorde cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia(RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con elgrupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan acontinuación:El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en paísesdesarrollados lo siguiente:Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionalesdurante este periodo serían los siguientes:· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos encombinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edadcomprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales decáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datosdel ensayo se ha estimado lo siguiente:Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 añosse diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número decasos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar paratodas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad decomienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de endometrioaumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultadosde estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THSes que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamientoy la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias deestrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuandose añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importanteeste incremento del riesgo

MINISTERIOOtras reacciones adversas muy raras son:· Trastornos tromboembólicos, exacerbación de venas varicosas, aumento de la tensiónarterial· alteraciones de la piel y subcutáneas: dermatitis alérgica de contacto, pigmentaciónpostinflamatoria reversible, prurito y exantema generalizados.· alteración de la function hepática asintomática, ictericia colestásica

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno:· neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio· accidente vascular cerebral· infarto de miocardio· demencia

4.9 Sobredosis

Debido a la vía de administración, no es probable que aparezca sobredosificación deestradiol y noretisterona, pero si ésto ocurriese puede revertirse quitando el parche.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Terapia Hormonal sustitutiva. código ATC: G03C FA01

EstradiolEl principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiolendógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durantela menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdidade masa ósea consecuencia de la menopausia o la ovariectomía.Como todas la hormonas esteroideas, los estrógenos ejercen sus efectos metabólicosintracelularmente. En las células de los órganos efectores los estrógenos interactúan con unreceptor específico formando un complejo que modula la transcripción genética y laposterior síntesis de proteínas. Estos receptores se han identificado en varios órganos comohipotálamo, hipófisis, vagina, uretra, útero, mamas e hígado y en osteoblastos.Desde la menarquia hasta la menopausia, el estradiol se produce en los folículos ováricosprincipalmente y es el estrógeno más activo. Después de la menopausia, cuando los ovarioshan dejado de funcionar, sólo se produce una pequeña cantidad de estradiol proveniente dela aromatización de la androstendiona y en menor medida de la testosterona por la enzimaaromatasa, dando lugar a estrona y estradiol, respectivamente. La estrona es entoncestransformada en estradiol por la enzima 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Ambasenzimas prevalecen en grasa, hígado y tejido muscular.En muchas mujeres el cese de la producción ovárica de estradiol provoca síntomasvasomotores (sofocos), trastornos del sueño y atrofia progresiva del aparato urogenital, quepueden ser eliminados en gran parte mediante la THS.Está bien establecido que el tratamiento sustitutivo con estrógenos previene la pérdida óseapostmenopáusica.La terapia transdérmica con ABSORLENT PLUS (parches A y B) aporta el estrógenofisiológico, estradiol, de forma inalterada directamente a la sangre. Las concentraciones deestradiol aumentan hasta niveles similares a los de la primera mitad de la fase folicular y semantienen durante el período de aplicación de 3-4 días. En el plasma se produce unaumento correspondiente del cociente de concentraciones estradiol (E2)/estrona (E1) desde1:5 - 1:2 a aproximadamente 1:1, es decir a valores semejantes a los que se registran antesde la menopausia en mujeres con función ovárica normal. Así pues, el parche Bproporciona una sustitución fisiológica de estrógeno del mismo modo que el parche A.Después de aplicar estradiol por vía transdérmica durante 28 días, no se observó ningúnefecto sobre las concentraciones o la actividad de los factores de coagulación sanguínea:fibrinopéptido A, fibrinógeno de elevado peso molecular y antitrombina III ni sobre lasconcentraciones de sustrato de renina circulante, de las globulinas fijadoras de hormonassexuales, de tiroxina o de cortisol. Sin embargo se vio, tan sólo después de tres semanas deaplicación, una reducción dosis-dependiente de la excreción urinaria de calcio ehidroxiprolina. Dicha reducción también se produce durante la fase de tratamiento con losparches B.Durante la fase de tratamiento con el parche B, la concentración de globulina fijadora dehormonas sexuales es ligeramente más baja que en la fase de tratamiento con el parche A.

Noretisterona acetatoLos estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan laincidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma de endometrio. De losestudios se desprende que la adición de un progestágeno disminuye aunque no elimina elriesgo de hiperplasia de endometrio, y por tanto, del sangrado irregular y del carcinoma deendometrio, comparado con el tratamiento con estrógeno sólo en mujeres nohisterectomizadas.Noretisterona acetato (NETA) es un progestágeno potente que esencialmente minimiza losefectos biológicos de la hormona progesterona producida de forma endógena. Elprogestágeno NETA se hidroliza en la piel a noretisterona (NET) que es la hormona activacirculante.Los efectos de la progesterona sobre los tejidos son dependientes de la estimulación previade estrógenos y se han identificado receptores de la progesterona en todos los tejidos quecontienen receptores de estrógenos (útero, miometrio y endometrio, oviducto, vagina,vulva, mamas, hígado, etc.). La progesterona induce la síntesis proteica y reduce también elnúmero de receptores de estrógenos y progestágenos, limitando así la estimulación excesivade crecimiento de los tejidos diana por parte de los estrógenos.La progesterona reduce el número de receptores de estradiol en órganos diana e induce laenzima 17ß-hidroxiesteroidedeshidrogenasa, que oxida localmente el estradiol a sumetabolito estrogénico más débil, estrona.Uno de los principales órganos diana de los progestágenos es el útero, donde actúaninduciendo la transformación secretora del endometrio sensibilizado por estrógenos. Laeliminación del progestágeno provoca un desprendimiento del endometrio sensibilizado porestrógenos. Sin embargo, también se ha descrito amenorrea durante el tratamiento conABSORLENT PLUS.

Combinación estradiol y acetato de noretisteronaLos estrógenos sin oposición aumentan la incidencia de hiperplasia endometrial y el riesgode carcinoma de endometrio. Los estudios realizados indican que la adición de unprogestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos disminuyeconsiderablemente la incidencia de hiperplasia endometrial y por lo tanto el sangradoirregular y el carcinoma de endometrio comparado con el tratamiento con estrógeno solo.Como se demuestra en biopsias endometriales, la administración de los parches A durante 2semanas en secuencia con los parches B provoca una transformación del endometrioestimulado por el estrógeno a un estado secretor lo cual es efectivo en la minimización delriesgo de hiperplasia de endometrio.

El acetato de noretisterona administrado por vía transdérmica no sufre metabolismo deprimer paso, por lo que es eficaz a dosis más bajas que las usadas oralmente.

Información sobre los resultados de ensayos clínicosAlivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenos: Se observó un sangrado regularpor deprivación en el 85% de las mujeres con una duración media de 6 días.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Parche A ( estradiol)Los niveles plasmáticos de estradiol tras aplicación repetida del parche A, dos veces porsemana, son en promedio de 40-50 pg/ml; alcanzan, por tanto, el margen de concentraciónfisiológica y están aproximadamente 30-40 pg/ml por encima del valor basalpostmenopáusico (10 pg/ml). El estradiol plasmático desciende a dicho valor 24 horasdespués de finalizado un período de aplicación de cuatro días. El estradiol no se acumulatras la aplicación repetida. El cociente E2/E1 medio en plasma se acerca a 1/1,independientemente de la duración del tratamiento. La cantidad de conjugados de estradiolexcretados en orina se mantiene elevada, 2.0-2.5 µg/g de creatinina, durante todo el períodode aplicación. A los dos o tres días de haber retirado el parche vuelve al nivel basal de 0.5µg/g de creatinina.La semivida de eliminación plasmática de estradiol es de una hora aproximadamente. Elaclaramiento metabólico plasmático oscila entre 650 a 900 l/(día x m2). El estradiol semetaboliza principalmente en el hígado. Sus metabolitos más importantes son el estriol y laestrona y sus conjugados (glucurónidos, sulfatos), mucho menos activos que el estradiol. Lamayoría de conjugados se excretan en orina. Los metabolitos del estrógeno están sometidostambién a circulación enterohepática.

Parche B ( estradiol + noretisterona acetato)La noretisterona acetato (NETA) liberada por el parche B es hidrolizada ampliamente poresterasas durante su difusión a través de la piel. También se hidroliza en la sangre yprácticamente en todos los demás órganos. El producto resultante, la noretisterona (NET),es la hormona activa que circula por el organismo.La piel es la barrera que limita la tasa de captación de NETA y NET, ya que el flujo deNETA desde el parche es, in vitro, varias veces mayor que el de NETA/NET a través de laepidermis. Sin embargo, la variabilidad interindividual de la captación de NETA/NET esbaja. En contraste, la tasa de liberación del estradiol está controlada principalmente por elparche.Después de la primera aplicación de un parche, los niveles plasmáticos de NET aumentanhasta alcanzar, en 2 días, niveles estacionarios entre 0.5 y 1.0 ng/ml (medias de 0.7-0.8ng/ml) los cuales se mantienen bastante constantes con las sucesivas aplicaciones, lo cualdemuestra la ausencia de un depósito en la piel.Dos días después de retirar el parche B, las concentraciones de NET vuelven a acercarse alnivel basal inespecífico 0,15 ng/ml. El estradiol liberado por el parche B alcanza un perfilde concentración similar al obtenido con el parche A. No se produce acumulación deningún esteroide en plasma durante todo el período de aplicación del parche B. Laexcreción media en orina de conjugados de NET y estradiol corresponde al perfil deconcentración respectivo en plasma.Las AUC plasmáticas individuales y medias tanto de NET como de estradiol son de aprox.el doble cuando se aplican al mismo tiempo dos parches B.

Con la administración repetida del parche B, los niveles plasmáticos de NET están en elmismo rango que los hallados tras la administración única, lo que demuestra la ausencia deun depósito en la piel.La semivida plasmática de eliminación de NET es de 6-8 horas y el aclaramientoplasmático total promedio de 340 l/día/m2 tras administración oral de NETA. Lafarmacocinética de NET no se altera durante la administración prolongada. La NET semetaboliza sobre todo en el hígado por reducción de la estructura cetónica ,-insaturadaen el anillo A de la molécula. Entre los cuatro estereoisómeros tetrahidrosteroides posibles,el derivado 5,3-hidroxi es el metabolito principal en plasma. Estos compuestos seexcretan predominantemente en orina o heces en forma gluco- y sulfo-conjugados.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

A dosis fisiológicas bajas de estradiol (similares a las liberadas por ABSORLENT PLUS)el potencial neoplásico es despreciable en animales de experimentación. La mayoría deefectos documentados del estradiol administrado de forma exógena en estudios en animaleshan sido consecuencia de la administración de dosis muy altas y concuerdan con unarespuesta farmacológica exagerada (siendo más notable la aparición de tumores en tejidosque responden a los estrógenos). Sin embargo, el tratamiento a largo plazo sin oposicióncon dosis fisiológicas de estradiol puede conducir potencialmente a cambios hiperplásicosen órganos reproductivos dependientes de estrógenos como el útero.En estudios a largo plazo en animales de experimentación con NET y NETA solos o encombinación con estrógenos se produce un espectro similar de formación de tumores conalgunas diferencias entre especies. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos y laevidencia epidemiológica del riesgo carcinogénico en humanos se incluyen en la sección"Advertencias y precauciones especiales de empleo".


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Etanol, hidroxipropilcelulosa, polietilentereftalato, copolímero de etileno-acetato de vinilo,parafina líquida ligera, poliisobutileno, capa de silicona en la cara interna de la hojadesprendible (la cual se desecha antes de la aplicación).

6.2 Incompatibilidades

Luz ultravioleta (luz solar). La exposición de los parches a la luz ultravioleta provoca ladegradación del estradiol y del NETA. Los parches no deberán, por lo tanto, exponerse a laluz solar. Se aplicarán inmediatamente después de extraerlos del sobre, sobre zonascutáneas cubiertas por ropa.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºCConservar en el envase original

MINISTERIO6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envase con 8 parches transdérmicos: 4 parches A y 4 parches B, envasadosindividualmente en sobres termosellados herméticos de lámina de papel/ polietileno/aluminio/ material termoplástico.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Inmediatamente después de haber quitado la hoja desprendible (ver figs.), se aplicará elparche sobre una zona cutánea limpia, seca e intacta, libre de aceite y de signos deirritación.Elegir una zona en la que se formen pocas arrugas durante el movimiento, p.ej. nalgas,caderas o abdomen, y que no esté expuesta a la luz solar, es decir, normalmente cubiertapor ropa.La mejor zona para aplicar el parche son las nalgas ya que la experiencia indica que es lazona de menor irritación cutánea.Los parches no se aplicarán en los senos ni dos veces seguidas en el mismo lugar.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 22108041 Barcelona


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.087

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNMayo 2001

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTONoviembre de 2004

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